Лимфома Ходжкина (ЛХ) — злокачественное заболевание лимфатической системы, характеризующееся агрессивным течением, но хорошо поддающееся противоопухолевой терапии. Доля Л.Х. в структуре онкологической заболеваемости детей в возрасте до 14 лет составляет около 6% [1]. Однако у подростков этот показатель выходит на 1-е место, приближаясь к 35% [2, 3]. Наблюдаются два пика заболеваемости ЛХ: 1-й (наибольший) в возрасте 15—24 лет, 2-й — в возрасте около 59 лет [4]. Следует отметить, что 5-летняя выживаемость пациентов с ЛХ без лечения составляет менее 5%. Вместе с тем ЛХ является высококурабельным заболеванием: общая 5-летняя выживаемость у получавших лечение детей — более 90% [2, 3], что позволяет оценить отдаленные последствия лечения, основными методами которого являются химиотерапия и лучевая терапия. Учитывая высокие показатели выживаемости данной группы пациентов, в процессе лечения необходимо предусмотреть сохранение будущей фертильности, а во взрослом возрасте целесообразно оценивать репродуктивную функцию еще на этапе планирования беременности.

Для лечения ЛХ с 70-х до 90-х годов прошлого века применяли режим MOPP (препараты Mustargen — мустарген, Oncovin — онковин, Procarbazine — прокарбазин, Prednisolone — преднизолон), разработанный В.Т. де Вита в 1967 г. [5]. Однако в связи с выраженной токсичностью (высокий риск отдаленного возникновения лейкозов, а также стерильности пациентов) режим MOPP постепенно вытеснен режимом ABVD (препараты Adriamycin — адриамицин, Bleomycin — блеомицин, Vinblastine — винбластин, Dacarbazine — дакарбазин).

Выбор режима химиотерапии зависит от стадии заболевания, группы риска и прогноза у конкретного пациента. Чем выше стадия и риск, чем хуже прогноз, тем интенсивнее режим химиотерапии, а следовательно, тем выше его токсичность, в том числе гонадная.

R. Anderson и соавт. [6] опубликовали данные своего исследования, посвященного обсуждению с детьми—пациентами и их родителями вопроса фертильности по достижении репродуктивного возраста. Оказалось, что половина (48%) врачей не обсуждают данный вопрос со своими пациентами, так как считают, что «риск слишком низкий», пациент «слишком мал», «нет денег на специальные технологии» и «мало данных об эффективности».

В литературе [7—9] чаще рассматриваются вопросы сохранения фертильности женской, чем мужской. Это связано, во-первых, с механизмом повреждающего действия цитостатиков на мужскую и женскую репродуктивную систему: у мужчин, как правило, нарушается сперматогенез при сохранении нормального уровня тестостерона, а у женщин химиотерапия приводит к преждевременной недостаточности яичников и эндокринной дисфункции. Во-вторых, со способом сохранения фертильной функции: у мужчин осуществляется криоконсервация спермы — манипуляция технически несложная, относительно недорогая и достаточно быстрая, в то время как у женщин криоконсервация ткани яичника — процедура инвазивная, требующая временных и финансовых затрат.

Самым крупным исследованием, посвященным пациентам, излеченным в детском возрасте от злокачественных опухолей, является многоцентровое исследование Childhood Cancer Survivor Study (CCSS, исследование выживших от детского рака) [10]. В него включены более 20 000 участников: пациенты, излеченные от различных детских злокачественных опухолей, в том числе от ЛХ, а также их здоровые братья и сестры (сиблинги). По результатам данного исследования, для мужчин, излеченных в детском возрасте от ЛХ, по сравнению с сиблингами, вероятность наступления беременности у партнерши статистически значимо ниже (относительный риск — ОР 0,34; 95% доверительный интервал — ДИ 0,28—0,41; p<0,001). При этом авторы исследования не предоставляют отдельно данных о пациентках, болевших ЛХ, однако отмечают, что у женщин, получавших в детском возрасте цитотоксическую и лучевую терапию по поводу злокачественных опухолей, беременность наступала реже, чем у здоровых сиблингов (ОР 0,81; 95% ДИ 0,73—0,90; p<001) [11].

С рождения в яичниках девочки находится около 2 млн примордиальных (первичных) фолликулов — это невозобновляемое количество. На момент наступления первой менструации их уже около 500 тыс. — остальные подвергаются атрезии. Скорость потери примордиальных фолликулов увеличивается с возрастом, а также при внешнем воздействии — в результате химио- и лучевой терапии [9].

Из всех цитостатиков, используемых при лечении ЛХ, наибольшее повреждающее действие оказывают алкилирующие препараты — циклофосфамид, бусульфан, ломустин, прокарбазин.

Цитотоксическое действие алкилирующих препаратов обусловлено нарушением межмолекулярных и внутримолекулярных сшивок ДНК, что ведет к нарушению процессов считывания информации (транкскрипции, трансляции и репликации генетического материала) и нарушению функционирования клетки. [8] Токсическое действие данных цитостатиков является дозозависимым [1] и усиливается по мере взросления девочки, поскольку оно направлено на быстро делящиеся клеточные популяции; соответственно с наступлением первой менструации цитостатики влияют на фертильность девочек сильнее, чем до этого физиологического процесса [12].

C. Thomas-Teinturier и соавт. [13], проведя крупное исследование, доказали, что у девочек именно прокарбазин, а не циклофосфамид, снижает овариальный резерв и приводит к преждевременному истощению яичников. В популяционных исследованиях число беременностей у пациентов выделенной группы по сравнению со здоровыми сиблингами рассматривается как маркер фертильности. Результаты исследований, проведенных E. Chow и соавт. [14], показали, что у девочек использование бусульфана и ломустина в дозах более 411 мг/м² являлось в дальнейшем причиной снижения числа беременностей. Применение циклофосфамида приводило к аналогичным результатам только при использовании сверхвысоких доз. В то же время у мальчиков основное повреждающее действие на гонады оказывал именно циклофосфамид.

Важным фактором для реализации репродуктивной функции после перенесенного в детстве лечения ЛХ является возраст наступления беременности. В настоящее время отмечена общая тенденция к повышению возраста первородящих, в том числе и у женщин, получавших в детстве лечение от ЛХ. C. Sklar и соавт. [15], проведя исследование, показали, что если у пациентов, получавших в детстве лечение от злокачественных опухолей, беременность не наступила до 30 лет, шансы на ее наступление к 45 годам значительно ниже, чем у здоровых сиблингов. Признано, что таких пациенток целесообразно консультировать заранее, обсуждать с ними вопросы реализации детородной функции до наступления преждевременного истощения яичников [16, 17].

Помимо химиотерапии, при лечении ЛХ используют лучевую терапию — облучают группы лимфатических узлов, зоны опухолевого поражения. В случае расположения очагов ниже диафрагмы в зону облучения могут попадать половые органы — матка, трубы, яичники. Доза облучения 2 Гр (одномоментно) может привести к потере 50% ооцитов [18]. W. Wallace и соавт. [19] провели сравнительный анализ и оценили суммарные дозы лучевой терапии, приводящие в дальнейшем к стерильности в зависимости от возраста пациенток. Так, при рождении это 20,3 Гр, в 10 лет — 18,4 Гр, в 20 — 16,5 Гр, в 30 — 14,3 Гр.

При проведении химиотерапии алкилирующими препаратами с последующим облучением органов малого таза риск появления преждевременной менопаузы увеличивается на 30% по сравнению с использованием только одного метода лечения [15]. Однако даже в случае восстановления менструального цикла после завершения химиотерапии могут быть осложнения, связанные с наступлением беременности. Частота нарушения менструального цикла после терапии ЛХ ассоциирована с режимом терапии: чем интенсивнее режим, тем больше вероятность нарушения менструального цикла после завершения лечения [9].

Повреждающее действие лучевой терапии на репродуктивные органы подчас агрессивнее химиотерапии, так как затрагивает не только яичники, вызывая преждевременную потерю примордиальных фолликулов, но и матку с придатками. Облучение органов малого таза в детском возрасте в дальнейшем может привести к нарушению имплантации плодного яйца, снижению проходимости маточных труб [20], а в случае наступления беременности — к самопроизвольному патологическому прерыванию беременности, мертворождению, задержке роста плода, преэклампсии и преждевременным родам [21].

С целью оценки репродуктивной функции у женщин используется ультразвуковое исследование (оценивается количество фолликулов) и определение уровня следующих гормонов: антимюллерова (АМГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ), ингибина В.

АМГ секретируется клетками преантральных и антральных фолликулов и таким образом является маркером растущих фолликулов, его уровень существенно не меняется в течение менструального цикла [18]. АМГ можно определить у плода, начиная с 36-й недели гестации, его количество увеличивается по мере роста и развития девочки, достигая максимума к пубертатному возрасту, и не определяется после наступления менопаузы [18].

R. van Beek [16—18] отметил, что у пациенток, получавших в детстве терапию с использованием алкилирующих препаратов, при сохраненном менструальном цикле уровень АМГ снижался, в то время как уровни ФСГ, ингибина В и ЛГ оставались нормальными. Уменьшение уровня АМГ является маркером сниженного овариального резерва. По данным некоторых исследований [22], уровень АМГ снижается уже за 5 лет до наступления менопаузы, таким образом, его можно использовать с целью прогнозирования ранней менопаузы; при этом он является более точным предиктивным маркером, чем уровень ФСГ и ингибина В.

Сохранение репродуктивной функции у женщин, лечившихся по поводу ЛХ в детстве, остается актуальной проблемой. Не все из существующих методов сохранения будущей фертильности применимы к детям в первую очередь по причине незрелости половой системы. Тем не менее целесообразно обсуждать вопросы вероятности нарушения репродуктивной функции с пациентками и их родителями до начала противоопухолевого лечения.

Известны следующие общепринятые методы сохранения фертильности у женщин, эффективность которых доказана: криоконсервация эмбриона после экстракорпорального оплодотворения и транспозиция яичников перед облучением малого таза. Но криоконсервация эмбриона предполагает наличие партнера, что неприменимо у детей, а транспозиция яичников при лечении ЛХ не защищает от токсического воздействия цитостатиков [23]. Криоконсервация ткани яичника с ее реимплантацией в дальнейшем — эффективный метод, особенно у молодых женщин, но не имеет достаточной доказательной базы, а потому может быть использован в рамках клинических исследований. Кроме того, этот метод имеет ряд ограничений: он инвазивный, требует временных и финансовых затрат. Следовательно, он не всегда выполним перед началом терапии распространенных форм ЛХ, когда лечение необходимо начинать незамедлительно [14, 18, 20].

Данные литературы об эффективности гормональной контрацепции при терапии ЛХ неоднозначны. В основном в исследованиях, посвященных гормональной контрацепии, участвуют подростки и молодые взрослые от 14 до 30 лет. Данных об использовании методов фармакологической защиты яичников (агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона, пероральные контрацептивы) у более юных пациентов недостаточно.

M. Bedaiwy и соавт. [24] провели метаанализ, в котором показали, что применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона на протяжении терапии ЛХ способствует самопроизвольному восстановлению менструаций и овуляции, но не увеличивает частоту самостоятельных беременностей. Z. Blumenfeld и соавт. [25] опубликовали результаты исследования о том, что применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона значительно снижает риск преждевременного истощения яичников.

Что касается использования препаратов, отдаляющих наступление менструации (пероральные контрацептивы), они не защищают яичники от воздействия химио- и лучевой терапии, но могут быть использованы с целью уменьшения риска маточного кровотечения при выраженных тромбоцитопениях во время применения агрессивных схем лечения [24, 25].

Лечение ЛХ в детском возрасте может в дальнейшем привести к бесплодию, причинами которого могут быть лучевое поражение яичек, нарушения сперматогенеза, механические повреждения органов мочеполовой системы, сексуальные дисфункции [26, 27].

Половое созревание наступает у мальчиков в возрасте от 9 до 13 лет. До этого момента в яичках находятся в основном незрелые клетки Сертоли, сперматогонии и клетки-предшественники клеток Лейдига с низким пролиферативным потенциалом [28]. Чувствительность клеток Лейдига к химиотерапии и лучевой терапии ниже, чем клеток Сертоли, поэтому у мальчиков, получавших лечение в связи с ЛХ, в будущем нарушения сперматогенеза чаще возникают на фоне нормального уровня тестостерона. Вторичные половые признаки у таких мальчиков развиты нормально [29—31].

На способность иметь детей в будущем влияет режим химиотерапии. Выбор схемы лечения в свою очередь обусловлен стадией заболевания. К примеру, при использовании режима ABVD, не содержащего таких алкилирующих препаратов, как циклофосфамид и прокарбазин, временная азооспермия наблюдается лишь у 30% больных, при этом через 18 нед после завершения терапии нормальный сперматогенез самопроизвольно восстанавливается [32]. При применении режимов, содержащих алкилирующие агенты, риск нарушения сперматогенеза выше [33]. Суммарная доза циклофосфамида 6 г/м² вызывает азооспермию, а стойкие нарушения сперматогенеза возникают при суммарной дозе от 7,5 до 9,5 г/м² [10].

Что касается лучевой терапии, негативным влиянием на фертильность является облучение непосредственно ткани яичек в однократной дозе более 4 Гр, а также попадание в зону облучения гипофиза (в случае облучения кольца Пирогова—Вальдейера) [30]. При суммарной дозе облучения на область яичек менее 20 Гр функция клеток Лейдига не будет нарушена, а при дозе более 24 Гр высок шанс возникновения стерильности и нарушения продукции андрогенов [10]. Радиочувствительность клеток Лейдига, вырабатывающих тестостерон, ниже до наступления возраста половой зрелости, чем после, следовательно, максимально возможная суммарная доза облучения, которая не приведет к нарушению сперматогенеза у мальчиков до наступления возраста половой зрелости, будет выше, чем после его наступления [27]. При Л.Х. у подростков целесообразно исследовать сперму до начала химиотерапии, так как тестикулярная дисфункция может быть следствием заболевания [30, 34].

В настоящее время стандартов сохранения будущей репродуктивной функции у мальчиков, не достигших половой зрелости, нет [31]; ведутся исследования с целью решения этой задачи.

A. Fayomi и соавт. [35] опубликовали обнадеживающие данные об успешном восстановлении сперматогенеза у макак-резусов, не достигших половой зрелости, подвергшихся криоконсервации ткани яичка с последующей ее разморозкой и приживлением обратно в организм хозяина. Наиболее эффективным способом сохранить репродуктивную функцию подростка, которому планируется агрессивное лечение ЛХ, является криоконсервация спермы [26, 32, 36]. Но далеко не во всех случаях это выполняется. Если мужчина получал химио- и/или лучевую терапию в детстве, целесообразно оценить его репродуктивную функцию на этапе планирования беременности. Диагностика причины мужского бесплодия включает репродуктивный анамнез, анализ спермы, внешний осмотр половых органов, ультразвуковое исследование мужских половых органов, оценку уровня гормонов (ФСГ, общий тестостерон, сывороточный тестостерон, ЛГ, пролактин, ингибин В, тиреотропный гормон) [36]. Причем ингибин В в сочетании с ФСГ является наилучшим маркером для оценки сперматогенеза. Ингибин В — белковый гормон, вырабатывается клетками Сертоли в канальцах яичек и влияет на выработку сперматозоидов. Он связан с выработкой ФСГ гипофизом по механизму обратной связи [37]. У мужчин, бесплодие которых обусловлено нарушением выработки спермы, уровень ингибина В в крови снижен либо вообще не определяется [29], при этом уровень ФСГ значительно повышен [30].

В момент обращения пациента с лимфомой Ходжкина к врачу основной задачей является вылечить ребенка. Современные возможности химиотерапии и лучевой терапии позволяют добиться излечения более чем у 90% детей. К сожалению, одним их отдаленных побочных эффектов лечения лимфомы Ходжкина в детстве является снижение фертильности у взрослых людей. Поэтому с учетом ожидаемой длительной продолжительности жизни после успешного лечения целесообразно еще до его начала обсуждать вопросы сохранения репродуктивной функции. Наименее подверженной токсическому действию химио- и лучевой терапии когортой являются дети, не вступившие в пубертатный возраст. С наступлением его риски повреждения репродуктивной системы возрастают, как у мальчиков, так и у девочек. В то же время в вопросах сохранения будущей фертильности самой незащищенной группой лиц являются дети до наступления периода полового созревания. Все современные эффективные меры по защите и сохранению репродуктивной функции применимы к пациентам постпубертатного возраста. У взрослых людей, и мужчин и женщин, лечившихся в детстве от лимфомы Ходжкина, целесообразно оценивать фертильную функцию на этапе планирования беременности, чтобы при необходимости своевременно применять вспомогательные репродуктивные технологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Курочкина Дарья Николаевна — https://orcid.org/0000-0001-9689-5547, ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», Санкт-Петербург, Россия, 197758 (Kurochkina D.N., https://orcid.org/ 0000-0001-9689-5547, Saint Petersburg Clinical Scientific and Practice Center of specializing types medical care (oncology), St-Petersburg, Russia, 197758

Кулева Светлана Александровна —д.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, 197758 (Kuleva S.A., PhD, N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, St-Petersburg, Russia, 197758