Разработка и использование средств гормональной контрацепции являются на сегодняшний день одной из наиболее интенсивно развивающихся областей гинекологии. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин.

С созданием гормональных противозачаточных препаратов гинекологи получили в свое распоряжение контрацептивное средство, обеспечивающее практически 100% предупреждение беременности [2, 3]. Однако значение препаратов гормональной контрацепции давно вышло за рамки основного показания, в XXI веке это еще и широкие лечебные возможности при самой различной гинекологической патологии.

История гормональной контрацепции. Еще в первые годы XX столетия Л. Хабербладт рекомендовал в качестве метода гормональной стерилизации применение экстракта яичников. Он установил, что имплантация ткани яичника и плацентарной ткани от беременных животных приводит к стерильности. Шмидт в 1929 г. при помощи экстракта желтого тела сумел предупредить овуляцию у крыс, тем самым подтвердив, что при наличии желтого тела овуляция не развивается [4].

Открытие половых гормонов, сначала в 1929 г. эстрогена, а затем прогестерона, изолированного в 1934 г. Гутенахтом, было новым этапом в развитии контрацепции. Гутенахт доказал блокирующее действие прогестерона на разрыв фолликулов. Вслед за этим появилось большое количество сообщений о физиологических действиях этих гормонов. Первым получил полусинтетическое производное прогестерона — норэтистерон — К. Джерарасси. Одновременно с Джерарасси, но независимо от него, Колтон синтетизировал норэтинодрел.

Эти два препарата, оказывающих прогестеронноподобное действие, получили название гестаген (прогестин). В середине 50-х годов XX века был проведен ряд экспериментов на животных, результаты которых позволили установить биологические свойства прогестинов.

В 1956 г. в Пуэрто-Рико начались первые клинические исследования норстероидов. Они подтвердили антиовуляторное действие прогестинов. Результаты были сообщены Рок и сотрудниками. Г. Пинкус и его сотрудники однозначно доказали наличие у норэтинодрела и местранола 100% эффекта в отношении предупреждения беременности.

Первым препаратом, предложенным для повседневной врачебной практики в виде таблеток, стал в I960 г. эновид. Он содержал 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола. С этого времени началась история развития комбинированных контрацептивных средств, которая может быть разделена на четыре этапа. На первом этапе были созданы так называемые препараты I поколения с высоким содержанием гормонов.

В 1996 г. в Германии на европейской конференции, посвященной гестагенам, была принята их классификация и номенклатура, утверждены основные показания к клиническому использованию, а также дано их определение [17]. На основании химической структуры все гестагены разделяют на следующие группы.

Производные прегнана:

(A) Прогестерон и его производные:

(1) Медрогестон.

(В) Ретропрогестины:

(2) Дидрогестерон.

© Производные 17α-гидроксипрогестерона:

(3) Гидроксипрогестерона капроат;

(4) Медроксипрогестерона 17-ацетат;

(5) Ингестрола ацетат;

(6) Хлормадинона ацетат;

(7) Ципротерона ацетат.

(D) Производные норпрогестерона:

(8) Демегестон;

(9) Промегестон;

(10) Тримегестон;

(Е) Производные 17α-гидроксинорпрогестерона:

(11) Гестонорона капроат;

(12) Номегестрола ацетат.

Производные андростана и эстрана:

(F) Производные тестостерона:

(13) Этистерон.

(G) Производные 19-нортестостерона:

(14) Норэтистерон (или норэтиндрон);

(15) Основное пролекарство норэтистерона —

норэтистерона ацетат;

(16) Линестренол;

(17) Этинодиола диацетат;

(18) Норэтинодрел;

(19) Тиболон;

(20) Квингестранола ацетат;

(21) Левоноргестрел (ЛНГ);

(22) Гестоден;

(23) Дезогестрел;

(24) Норгестимат;

(25) Диеногест;

(26) Норгестринон;

(27) Гестринон.

(H) Производные спиролактона:

(28) Дроспиренон.

В клинико-историческом аспекте комбинированные эстроген-прогестагеновые препараты принято разделять по поколениям [5].

Препараты I поколения. Комбинированные противозачаточные таблетки I поколения характеризовались низким индексом Перля, высоким содержанием гормонов, а также нередко возникающими опасными для жизни осложнениями, такими как тромбоэмболии. Развитие тромбозов и тромбоэмболии связывалось с высоким содержанием эстрогенов. Эстрогены, особенно в больших дозах, увеличивают концентрацию и активность I, II, VII, Х и ХII- факторов свертывания крови и понижают уровень антитромбина III. Эстрогены также стимулируют синтез ангиотензиногена, с этим может быть связано повышение артериального давления. Среди других серьезных побочных явлений следует отметить и задержку жидкости, отеки, тошноту, возникновение чувства напряжения молочных желез и хлоазмы. Целью совершенствования комбинированных оральных контрацептивных препаратов на первом этапе было максимальное снижение развития этих наиболее серьезных осложнений.

К первой генерации оральных контрацептивов относились созданный в 1960 г. в США эновид и выпущенный в Венгрии инфекундин.

Эти препараты имеют теперь лишь историческое значение и давно не производятся.

Препараты II поколения. Препараты II поколения содержали гестаген в том же количестве, но содержание эстрогенов в них, начиная с 1960 г. до настоящего времени, уменьшилось в 5 раз и составляет 30—35 мкг/сут. В результате этого в 4 раза снизился риск возникновения тромбозов.

Важнейшими побочными действиями гестагенов являются: уменьшение толерантности глюкозы (что имеет особое значение при использовании данных препаратов у больных сахарным диабетом), повышение артериального давления, повышение массы тела, нежелательные изменения в составе липидов, усиление роста волос и депрессия. Возникновение некоторых из этих побочных явлений объясняется также андрогенным и минералокортикоидным действием прогестинов.

Хотя побочные явления, вызываемые эстрогенами, у препаратов II поколения стали менее частыми, менее выраженными и, как правило, обратимыми, было признано целесообразным дальнейшее совершенствование оральных гормональных контрацептивов в целях еще большего снижения свойственных им побочных действий. Усовершенствование происходило в направлении создания препаратов III поколения, содержащих эстрогены и гестагены в еще меньшем количестве.

Препараты III поколения. Среди препаратов III поколения к 1-й группе относятся контрацептивы, содержащие ЛНГ. ЛНГ в минимальной эффективной дозе был включен в состав фазовых контрацептивных препаратов, разработанных впервые в США в начале 80-х годов ХХ века с целью в наибольшей степени приблизить состав этих препаратов к уровню гормонов во время физиологического менструального цикла.

Эта линия развития препаратов достигла наибольшего подъема с созданием двухфазных и трехфазных оральных контрацептивов. Эти препараты, содержащие наименьшую дозу ЛНГ, не оказывают действия на артериальное давление и толерантность к глюкозе, не вызывают изменений в спектре липидов. Возможно их применение в лечебных целях при обыкновенных угрях. По данным ряда исследований, эти препараты оказывают благоприятное действие на эпителий шейки матки и влагалища.

ЛНГ был первым прогестином, созданным полностью синтетическим путем. Он в отличие от так называемых прогормонов не требует для проявления своего действия дополнительных метаболических превращений. Биологическая доступность ЛНГ составляет 100%. По сравнению с другими гестагенами III поколения, ЛНГ оказывает более сильное андрогенное, минералокортикоидное и глюкокортикоидное действие [1]. Но эти эффекты в случае использования низких доз ЛНГ в составе фазовых контрацептивных препаратов клинического значения не имеют. Препараты, содержащие ЛНГ, дают отличный лечебный эффект при маточных кровотечениях.

Норгестимат является другим гестагенным препаратом III поколения. В кишечнике и печени он быстро и полностью превращается в ЛНГ и в его производные. По сравнению с левоноргестрелом норгестимат оказывает менее выраженное гестагенное действие, в связи с чем менее значительно и его влияние на липидный спектр. Вызывает сомнение то, что создание норгестимата является значительным достижением в усовершенствовании прогестинов, так как биологическое действие оказывают его метаболиты, тот же ЛНГ и, главным образом, 13-бетаоксим. В связи с менее выраженным гестагенным действием препараты норгестимата содержат гораздо более высокие дозы прогестина. Индекс Перля при использовании указанных оральных гормональных контрацептивов достигает средних величин по сравнению с фазовыми препаратами, его контролирующее менструальный цикл действие несколько менее выражено. Андрогенный эффект у этих препаратов слабее, поэтому они весьма эффективны в лечении обыкновенных угрей и не оказывают заметного влияния на массу тела.

К препаратам III поколения относится также дезогестрел, который, как и норгестимат, является прогормоном. В печени и желудочно-кишечном тракте дезогестрел быстро и полностью превращается в активное производное — 3-кето-дезогестрел. Биологическая доступность дезогестрела составляет 76%. Достоинствами оральных гормональных контрацептивов, содержащих дезогестрел, является слабовыраженная андрогенность и отсутствие негативного влияния на толерантность к глюкозе. К недостаткам этих препаратов относится значительная частота субъективных побочных явлений и слабый контроль менструального цикла. В соответствии с рекомендациями Международной федерации помощи семьям, эти контрацептивы считаются препаратами выбора для молодых женщин.

Еще одним гестагенным препаратом III поколения является гестоден, содержащий активный гестаген. Его биодоступность составляет почти 100%. Он является наиболее эффективным среди имеющихся в настоящее время производных прогестинов. Количество гормонов в контрацептивных препаратах, содержащих гестаген, самое низкое.

Гестоден, благодаря торможению ферментативной системы цитохром Р450, увеличивает период распада эстрогенов (клиническое значение этого неизвестно). Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие гестоден, почти не влияют на липидный спектр. Андрогенный и гликокортикоидный эффекты у данных препаратов выражены также незначительно. Влияние препаратов гестодена на маточные кровотечения наиболее выражено среди всех оральных контрацептивов.

Препараты IV поколения. В последние годы выделяют особую группу синтетических гестагенов — так называемые гибридные гестагены. Первым представителем этой группы является диеногест. Он отличается от других производных 19-нортестостероидов тем, что содержит 17α-цианметиловую группу вместо 17α-этиниловой и дополнительную двойную связь в «В»-кольце. В результате этого изменяется размер молекулы, ее гидрофобность и полярность, что влияет на абсорбцию, распределение и метаболизм соединения и придает диеногесту его специфические свойства.

Несмотря на низкую аффинность к рецептору прогестерона, диеногест имеет сильный прогестагенный эффект in vivo. Диеногест не обладает значительной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo. Он эффективен при эндометриозе, уменьшая эндогенную продукцию эстрадиола и таким образом подавляя его трофическое влияние на эндометрий. При непрерывном применении диеногест приводит к созданию гипоэстрогенной, гипергестагенной эндокринной среды, которая вызывает начальную децидуализацию тканей эндометрия с дальнейшей атрофией эндометрионных очагов.

Отдельный интерес представляет прогестин дроспиренон, являющийся производным спиролактона. Антиминералокортикоидный эффект дроспиренона подтвержден как in vivo, так и in vitro. Дроспиренон входит в состав нескольких наиболее популярных на сегодняшний день КОК. Особенность дроспиренона заключается в способности выводить из организма избыток жидкости в результате чрезмерного влияния эстрогенов, не изменяя обмен электролитов. Это свойство позволяет назначать эти препараты женщинам с предменструальным синдромом. Дроспиренон способен влиять на основной патогенетический механизм предменструального синдрома активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Усилить лечебный эффект дроспиренона можно за счет повышения суммарной дозы этого гестагена на цикл приема, используя пролонгированные режимы назначения.

Особое место в развитии гормональной контрацепции занимают средства и методы экстренной контрацепции [5].

Современная история экстренной контрацепции берет начало с 60-х годов ХХ века. Большинство женщин, у которых возникает нежелательная беременность, постоянно используют определенный метод контрацепции, но при нарушениях его применения необходимы дополнительные методы для предотвращения нежелательной беременности. Именно для таких случаев существуют методы экстренной контрацепции [6, 8, 9].

В современном обществе их широко применяют: около 1 млн нежелательных беременностей ежегодно предотвращаются благодаря этим препаратам [11].

Первыми средствами экстренной контрацепции были эстрогены. В литературе имеются сведения об использовании диэтилбэстрола, коньюгированных эстрогенов, этинилэстрадиола на протяжении 5 дней после полового акта. Этот метод давал эффект, однако при его использовании отмечена высокая частота побочных реакций в виде тошноты и рвоты, осложнений, связанных с гиперкоагуляцией. При неэффективности метода возникшая беременность должна быть сразу прервана ввиду того, что эстрогены могут оказывать тератогенное влияние на плод.

На сегодня существует несколько подходов к экстренной контрацепции. Применение медьсодержащих спиралей, широко предлагаемое 30—40 лет назад, сейчас лимитировано из-за большого количества нежелательных последствий, связанных с использованием этого метода и появлением более современных и легких в использовании методов контрацепции.

В конце 70-х годов ХХ века успешно применяли метод канадского врача А. Юзпе, который заключался в приеме таблеток КОК, содержащих суммарно дозу 0,1 мг этинилэстрадиола и 0,5 мг ЛНГ в течение первых 72 ч после незащищенного полового акта и повторном приеме аналогичной дозы гормонального контрацептива через 12 ч.

ЛНГ признан стандартом для экстренной контрацепции (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 2012). Применение препаратов, содержащих ЛНГ (в дозе 0,75 мг с повторным приемом аналогичной дозы через 12 ч или однократный прием ЛНГ в дозе 1,5 мг) имеет более высокую эффективность и значительно меньшее количество нежелательных побочных эффектов по сравнению с методом Юзпе [11, 16, 23, 24].

Были проведены исследования, в которых сравнивали эффективность ЛНГ и мифепристона (RU-486). При применении мифепристона в разовой дозе 10 мг и ЛНГ 1,5 мг частота наступления беременности была сравнимой. Однако при применении мифепристона необходимо учитывать большое количество противопоказаний: нарушение гемостаза (варикозное расширение вен), воспалительные заболевания органов малого таза, анемию, миому матки, наличие рубца на матке, длительную терапию глюкокортикоидами, курение у женщин в возрасте старше 35 лет и т. д.

Применение мифепристона как средства экстренной контрацепции в странах Европы ограничено и по этическим соображениям, за счет включения его вместе с аналогами простагландинов в схему медикаментозного прерывания беременности.

Таким образом, ЛНГ в дозе 1,5 мг — наиболее эффективное средство экстренной контрацепции [10, 18, 20]. Так, частота наступления беременности в первые 24 ч посткоитального периода составляет 1,5—2%, по разным данным, в зависимости от сроков приема [11, 22].

Учитывая потребности современного общества, продолжается постоянный поиск более эффективных, безопасных и простых в применении средств для экстренной контрацепции.

Последние годы повышенного внимания заслуживает применение для экстренной контрацепции нового препарата на основе улипристала в течение 120 ч после незащищенного полового акта [15, 21].

По данным Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США, (Food and Drug Administration — FDA) с августа 2010 г. улипристал утвержден как препарат экстренной контрацепции [10]. С мая 2009 г. препарат применяют в странах Европы.

По данным FDA, эффективность и безопасность улипристала доказаны результатами проспективного мультицентрового клинического исследования, выполненного в США, и рандомизированного мультицентрового слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного одновременно в США, Великобритании и Ирландии. Побочные эффекты, которые имели место в вышеупомянутых клинических исследованиях, включали: головную боль, тошноту, боль в животе, дисменорею, повышенную утомляемость и головокружение. Профиль и частота побочных эффектов были аналогичными с зарегистрированными в FDA побочными действиями препаратов на основе ЛНГ [19].

Внедрение препаратов для экстренной контрацепции во многих странах мира привело к большому количеству дискуссий. Одно из наибольших препятствий, которое мешает их широкому внедрению, — сомнения в потенциальных механизмах действия препаратов, включая блокировку имплантации эмбриона или прекращение развития уже имплантированного эмбриона. Недостаточное знание приводит к незначительному количеству назначений средств неотложной контрацепции и, как следствие, к увеличению числа абортов [7].

На сегодня «золотым стандартом» экстренной контрацепции является применение ЛНГ однократно в дозе 1,5 мг, или 2 раза по 0,75 мг с интервалом в 12 ч [19]. При применении ЛНГ как минимум за 2 дня до волны повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), он вызывает уменьшение темпа нарастания или снижение концентрации последнего, что, в свою очередь, откладывает или блокирует овуляцию. Но если ЛНГ применяют в момент нарастания уровня ЛГ, он не препятствует овуляции. ЛНГ в дозах, применяемых для экстренной контрацепции, не изменяет уровня прогестерона в крови [12, 14].

Важно отметить, что, согласно ряду исследований [22], применение ЛНГ однократно в дозе 1,5 мг предпочтительнее, чем дважды по 0,75 мг с интервалом в 12 ч. Это подтверждено данными более низкого риска наступления беременности (хотя разница статистически не значима) и более простой схемой приема с отсутствием риска ее нарушения.

Индекс Перля не может быть применен для оценки эффективности препаратов экстренной контрацепции. В клинических исследованиях пациентки, которые применяли средства экстренной контрацепции после незащищенного полового акта, оставались в дальнейшем под наблюдением для определения беременности. Для оценки эффективности препаратов экстренной контрацепции применяют следующие параметры:

Частота наступления беременности. Определяется как число пациенток с наступившей беременностью при применении средств экстренной контрацепции, деленная на число пациенток в исследовании [25].

Контрацептивная эффективность. Определяется по формуле:

1—Р₁/Р₂,

где Р₁ — количество выявленных беременностей при применении экстренной контрацепции, деленное на Р₂ — количество беременостей, наступивших без применения средств экстренной контрацепции. Этот показатель определяет пропорцию беременностей без применения экстренной контрацепции. Количество ожидаемых беременностей определяется известной вероятностью забеременеть для каждой пациентки при незащищенных половых отношениях в периовуляторный период [26].

Экстренная контрацепция имеет особенности применения у пациенток определенных категорий. Так, стандартными препаратами для экстренной контрацепции у женщин в период кормления грудью, молодых пациенток (в возрасте от 16 лет, согласно отечественным рекомендациям, и от 17 лет, согласно рекомендациям США), безусловно, являются препараты ЛНГ в однократной дозе 1,5 мг. Улипристал, согласно новым данным, следует рекомендовать для экстренной контрацепции пациенткам, которые имели негативные последствия при применении препаратов ЛНГ. Также улипристал является единственным препаратом экстренной контрацепции для применения в период, когда после незащищенного полового акта прошло более 72 ч.

Побочные эффекты при применении препаратов для экстренной контрацепции, как правило, легкой или средней степени выраженности, краткосрочные, одинаковые для обеих групп препаратов и частота их составляет, по результатам исследований, не более 2—3% среди общего числа пациенток, получающих средства экстренной контрацепции. Частым нежелательным эффектом является головная боль, которая наблюдается в 19,3% случаев при применении улипристала и в 18,9% — при применении ЛНГ [13]. Также обочными действиями этих препаратов могут быть боль внизу живота и тошнота (см. таблицу).

В подавляющем большинстве случаев при применении как улипристала, так и ЛНГ менструальный цикл сохранялся и был идентичным по продолжительности и интенсивности кровяных выделений. Иногда у пациенток, получавших ЛНГ, наблюдали некоторое уменьшение продолжительности менструального цикла при приеме препарата в пролиферативную (фолликулярная) фазу, менее выраженное при применении ЛНГ во время овуляции и в раннюю секреторную фазу, и увеличение длительности цикла, если прием препарата приходился на середину или окончание секреторной (лютеиновая) фазы.

История развития контрацепции показывает, что появление оральных противозачаточных гормональных препаратов, созданных в течение последних 3—4 десятилетий, позволило отказаться от большинства других средств и методов предупреждения беременности.

Если же говорить о выборе среди этих препаратов, то в первую очередь следует назначить тот из них, который содержит минимальную эффективную дозу как эстрогена, так и прогестерона.

Экстренная контрацепция является последним шансом женщины предотвратить нежелательную беременность, она рекомендована к применению лишь периодически, исходя из неотложных потребностей пациентки, и не может быть предложена как средство постоянной длительной контрацепции.

ВОЗ рекомендует применение ЛНГ в дозе 1,5 мг для экстренной контрацепции, акцентируя внимание на его доказанной безопасности, многолетнем опыте применения, возможности использования у пациенток молодого возраста (старше 16 лет) и отсутствии негативного влияния на имеющуюся беременность.

Современные инновации в области гормональной контрацепции позволили достичь высокой селективности препаратов, повысить безопасность и эффективность этого класса лекарственных средств и создать все условия для индивидуального выбора и приверженности пациенток.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.