До эпохи аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) повышение уровня сывороточного прогестерона признавалось частым событием в течение поздней фолликулярной и преовуляторной фаз стимуляции протокола экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Фактически указывая на преждевременную лютеинизацию, растущая концентрация прогестерона являлась логичным следствием неконтролируемого пика лютеинизирующего гормона (ЛГ). Важной особенностью ведения стимулированного цикла сегодня является включение в протокол аналогов ГнРГ, способных если не блокировать, то эффективно ингибировать «паразитарный» всплеск ЛГ, следовательно, преждевременную лютеинизацию фолликулов и опосредованный рост концентрации прогестерона. Тем не менее, несмотря на широкое использование аналогов ГнРГ, неожиданное явление в виде патологической фолликулярной гиперпрогестеронемии в условиях низкого уровня ЛГ продолжает усложнять значимую часть циклов ЭКО [1—4]. И даже если делать скидку на ненадежность запретительного действия аналогов ГнРГ в редких лечебных циклах, очевидным остается факт повышения уровня прогестерона без пика ЛГ в абсолютном большинстве случаев. Поэтому возникает вполне логичный принципиальный вопрос: Почему повышается уровень прогестерона? Ответ на него может быть только один: повышение уровня прогестерона происходит как реакция на проводимую индукцию и, вероятно, связано с индивидуальными особенностями пациентки и лечебного цикла [5]. Сейчас очевидно, что в данном контексте термин «преждевременная лютеинизация» не объективно отражает суть явления. Например, предлагается его переформулировать в «повышение прогестерона нелютеинового происхождения» [6]. По мнению авторов, словосочетание «фолликулярная гиперпрогестеронемия» в привычном понимании и должной степени отражает источник, механизм и целевой временной интервал интересующего явления.

По своей сути прогестерон и промежуточное, и окончательное соединение стероидного пути трансформации гормонов в яичниках и надпочечниках. Значимым источником синтеза прогестерона являются надпочечники. Продолжая трансформацию прегненолона под контролем 3β-оксистероидов дегидрогеназы (3β-HSD) надпочечников, прогестерон может быть преобразован либо в дексокортикостерол, а далее минералокортикоиды, либо в 17-ОН-прогестерон и соответственно глюкокортикоиды и андрогены [7]. Подтверждением вклада надпочечников в общий синтез прогестерона является регистрация его положительных концентраций в венозной крови женщин с удаленными яичниками, снижение его концентрации после удаления надпочечников [8]. Концентрация прогестерона в адреналовых венах выше, чем в периферических. Количество прогестерона в крови женщин с врожденной гиперплазией коры надпочечников может быть до 50 раз выше, чем у здоровых, а введение адренокортикотропного гормона (АКТГ) на высоте десенситизации яичников трипторелина ацетатом сопровождается повышением уровня прогестерона [8].

В качестве важного отступления необходимо отметить, что надпочечники все же дополнительный источник прогестерона, обеспечивающий основной секреторный вклад в начале фолликулярной фазы естественного менструального цикла здоровых женщин, но в конце фолликулярной и лютеиновой фаз, характеризующийся скромной долей в итоговой цифре, когда основное вложение в общее количество циркулирующего прогестерона осуществляют яичники [7]. Вероятно, поэтому производство прогестерона, хотя и незначительно снижается при добавлении дексаметазона, практически никак не изменяется в циклах стимуляции яичников [9].

В яичниках под действием гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) прогестерон способен вырабатываться как клетками теки, так и зернистыми клетками. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) активирует зернистые клетки, стимулируя их деление и усиливая конверсию стероидов от холестерина до прогестерона. Пограничный этап внутрифолликулярного синтеза стероидов заключается в отщеплении боковой цепи, после чего холестерин (27 атомов углерода) трансформируется в прегненолон (21 атом углерода) и прогестерон.

Согласно сформулированной Y. Moon и соавт. (1978) двухклеточной двухгонадотропной теории синтеза эстрогенов, прогестерон, произведенный клетками гранулезы, перемещается через фолликулярную мембрану к васкуляризированным текаклеткам, где под действием ЛГ происходит дальнейший уникальный катаболизм прогестерона в андрогены, в частности, 17-ОН-прогестерон (19 атомов углерода), с участием С17-гидроксилазы. Вероятнее всего, на этом этапе часть синтезированного прогестерона «теряется» в системный кровоток, не достигая текаклеток. Дальнейший сценарий нормальной физиологии подразумевает, что андрогены, вновь пересекая фолликулярную мембрану, возвращаются в зону зернистых клеток, где путем ароматизации андрогены превращаются в эстрогены (18 атомов углерода).

Исследования, проведенные еще J. Coutts и соавт. (1981) с целью измерения сывороточной концентрации стероидов в периферических венах и венах активного и противоположного яичников, описали характер секреции стероидов в течение естественного менструального цикла. В середине первой фазы значения концентрации эстрадиола в периферической вене и вене, дренирующей неактивный яичник, колебались от 500 до 1000 пмоль/л — обычных границах для этого периода менструального цикла. В то время как концентрация эстрадиола в вене на стороне доминирующего фолликула на пике превышала 6000 пмоль/л. Что, в общем, вполне логично. Занятно то, что у прогестерона была схожая картина гормональных профилей, когда регистрируемые концентрации гормона в периферических венах и вене неактивного яичника совпадали в ожидаемом диапазоне цифр (<6 нмоль/л). Тогда как на стороне яичника с доминирующим фолликулом превосходили в 2—3 раза (>15 нмоль/л). Регистрация соответствующей активному яичнику сывороточной концентрации прогестерона в периферических венах и венах контралатерального яичника указывала на овуляцию, демонстрируя, что прогестерон, как основной гормон желтого тела, в большом количестве поступил в системный кровоток.

Функциональный лютеолиз естественного менструального цикла характеризуется потерей способности желтым телом производить прогестерон и, как правило, его сывороточный уровень достигает своей низшей точки к началу очередной фолликулярной фазы. Повышенные значения уровня прогестерона на 4—5-й дни менструального цикла могут быть выявлены у каждой десятой (11,3%) бесплодной пациентки, что расценивается как результат неэффективного лютеолиза и предположительно отрицательно влияет на фертильность [10].

В вопросе роли прогестерона в течение, в особенности конце фолликулярной фазы, далеко не все однозначно и очевидно. Необходимо отметить, что этот вопрос требует детального рассмотрения. Отмечено, что прогестерон в числе других яичниковых гормонов (в частности, эстрадиол и ингибины) способен самостоятельно моделировать гипоталамо-гипофизарные оси регуляции в течение лютеиновой фазы менструального цикла. Например, непосредственно изменяя аффинность рецепторов к ГнРГ и характер импульсов ГнРГ, уменьшая частоту импульсов ГнРГ, соответственно напрямую моделируя секрецию ЛГ и ФСГ [11]. Вместе с тем, как уже показано, прогестерон производится зрелыми клетками гранулезы лидирующего фолликула еще до пика преовуляторного уровня Л.Г. Некоторые авторы [11] в свою очередь доказывают, что, вопреки ранним представлениям, прогестерон может принимать непосредственное участие в регуляции овуляции. Доказательством данного утверждения служит тот факт, что введение прогестерона на высоте доминирующего фолликула сопровождается повышением концентрации ЛГ [8]. Высвобождающий Л.Г. эффект дают также физиологические для конца фолликулярной фазы концентрации прогестерона после подготовки эстрогенами [12]. Иными словами, в основу механизма положительной обратной связи, в конечном счете запускающего выброс ЛГ, положен принцип последовательного повышения концентрации эстрадиола и прогестерона в течение фолликулярной фазы естественного менструального цикла [12]. Назначение антагониста прогестероновых рецепторов RU-486 в середине или конце фолликулярной фазы вызывает остановку развития доминантного фолликула и снижение сывороточной концентрации эстрадиола, при отсутствии значимых изменений сывороточной концентрации ЛГ и прогестерона [8].

Описание стероидных каскадов, происходящих в яичниковой ткани, наглядно демонстрирует, что прогестерон в фолликулярной фазе, в особенности ее конце, отнюдь не является только промежуточным, а тем более побочным продуктом синтеза эстрогенов, иногда производящимся в избытке, поэтому попадающим в системный кровоток. Похоже, что он представляется самостоятельным важным агентом с конкретно обозначенной целью.

Относительно вольное трактование представленных данных позволяет сделать вывод, что в сложном сценарии гипоталамо-гипофизарно-гонадных взаимодействий в преовуляторный период прогестерону отведена роль синтетайзера, усиливающего триггерное действие эстрогенов на продукцию ЛГ [12]. Очевидно, что вклад центральных регуляторных структур в концентрацию прогестерона в крови в течение поздней фолликулярной фазы осуществляется путем регуляции функции яичников обоими гонадотропинами. При этом хорошо известна роль ФСГ в отношении функции клеток гранулезы на протяжении всей фолликулярной фазы. Роль же ЛГ значительно более сложная. Текаклетки, конституционально наделенные рецепторами, являются постоянной мишенью ЛГ, основной эффект которого в них реализуется в поддержании активности С17-гидроксилазы, трансформирующей прогестерон в 17-ОН-прогестерон. Похоже также, что ЛГ в текаклетках способен активировать и производство прогестерона. И этот сбалансированный эффект ЛГ в отношении секреции прогестерона в текаклетках наблюдается в течение всей фолликулярной фазы [13]. Клетки гранулезы, напротив, приобретают положительный рецепторный статус к ЛГ только на стадии антрального фолликула, с последующим постоянным увеличением плотности рецепторов до момента овуляции. Исследование на культурах «зрелых» зернистых клеток продемонстрировали, что высвобождающий эффект ЛГ в отношении прогестерона в 3 раза сильней, чем ФСГ [14].

Применение короткого протокола с агонистом ГнРГ характеризуется повышением базальной концентрации прогестерона на 4-й день стимуляции у 32% пациенток [15]. Тогда как пациентки, получавшие антагонисты ГнРГ для профилактики «паразитарного» пика ЛГ и рекомбинантный ФСГ (рФСГ) с целью реализации ЭКО, в 4,9% случаев имели высокую концентрацию прогестерона на 2-й день цикла. При этом было показано, что продолжение протокола ЭКО на фоне повышенного уровня прогестерона сопряжено со снижением вероятности наступления беременности [16]. Тем не менее в конце этапа фолликулярной индукции на фоне аналогов ГнРГ частота регистрации повышенного уровня прогестерона принципиально не различалась [17].

Детальный анализ причин повышения уровня прогестерона необходимо начинать с разграничения двух принципиальных моментов:

— причины повышения сывороточной концентрации прогестерона в первые дни стимуляции;

— причины повышения сывороточной концентрации прогестерона в последние дни стимуляции.

У пациентов с ожиданием плохого ответа на стимуляцию яичников в рамках короткого протокола ЭКО с агонистом ГнРГ эффект вспышки может привести к значительному повышению концентрации эндогенных гонадотропинов, в особенности ЛГ, за счет модуляции характера секреции ГнРГ по аналогии с преовуляторным периодом естественного менструального цикла. Отмечено, что коррекция импульсного поведения ГнРГ опосредованно приводит к значительному росту сывороточной концентрации прогестерона в начале фолликулярной фазы протокола ЭКО [15]. Ранее предполагалось, что неполная десенситизация гипофиза в процессе реализации ЭКО по длинному протоколу характеризуется повышенным уровнем прогестерона на старте этапа индукции. Однако более поздние наблюдения не подтверждают эти выводы, так как в рамках проспективных контролируемых исследований с использованием агонистов ГнРГ в длинных протоколах не удавалось зарегистрировать повышенный уровень ЛГ [18]. Факт использования антагонистов ГнРГ, в свою очередь, вообще никак не объясняет явление повышения уровня прогестерона на старте протокола ЭКО. Причину повышения уровня прогестерона на 2-й день цикла у пациенток, получающих антагонист ГнРГ и рФСГ, можно объяснить только участием желтого тела, полностью не утратившего функциональную лютеиновую активность и сохраняющего частичную способность производить прогестерон в ответ на стимуляцию эндогенными и экзогенными гонадотропинами [16]. Вновь акцентируя внимание на роли надпочечников, необходимо отметить, что повышенная концентрация прогестерона в начале фолликулярной фазы у некоторых бесплодных женщин, подвергающихся стимуляции яичников с целью ЭКО, может сочетаться с неявными формами врожденной гиперплазии коры надпочечников [8].

Сразу несколько хорошо спланированных наблюдений продемонстрировали, что вероятность роста концентрации прогестерона в основном зависит от отклика яичников на ФСГ, а абсолютное количество сывороточного прогестерона в день триггера прямо коррелирует с плазменной концентрацией эстрадиола и числом извлеченных ооцитов [2, 3, 5, 19, 20]. Логика дальнейших выводов также довольно прямолинейна, доказывая, что высокий уровень прогестерона часто сочетается с суммарной дозой ФСГ, затраченной на протокол стимуляции [2, 3], еще раз проводя параллель между увеличением условной «гранулезной массы» и условной «массы прогестерона», как его источника, в процессе, управляемом ФСГ, через призму индивидуальной готовности яичника [19]. D. Kyrou и соавт. [20] очертили «группу риска». По их мнению, в протоколах с антагонистами ГнРГ высокий риск патологического роста уровня прогестерона (>1,5 нг/мл) в конце индукции появляется при превышении эстрадиолом сывороточной концентрации более 1790,5 пг/мл и/или при регистрации 10 и более лидирующих фолликулов (>11 мм в диаметре) на день триггирования. Кроме того, увеличение продолжительности фолликулярной фазы является важным фактором патологического роста уровня прогестерона, поскольку отсрочка введения хорионического гонадотропина человека (чХГ) на 2 дня после регистрации 3 фолликулов и более средним диаметром более 17 мм в протоколах с антагонистом ГнРГ и рФСГ приводила к повышению концентрации прогестерона [21]. Не исключено также, что различные изоформы ФСГ (мочевой/рекомбинантный), разнящиеся в некоторых биологических эффектах, могут иметь различия и в моделировании уровня преовуляторного прогестерона. В частности, некоторые авторы [8] предполагают, что пульсационное высвобождение менее кислых изоформ рФСГ вызывает больший рост концентрации прогестерона, чем изоформы мочевого происхождения.

Таким образом, основной механизм, ответственный за рост сывороточной концентрации прогестерона до использования триггера при стимуляции суперовуляции в условиях десенситизации гипофиза аналогами ГнРГ, не овуляторная активность ЛГ, а избыточная доза ФСГ, применяемая с целью стимуляции [22, 23]. Интересно, но в этой связи с совершенно другой стороны раскрываются выводы проведенных исследований, эмпирически рассчитавшие оптимальное количество фолликулов, ответивших на проводимую индукцию с позиции максимизации результата цикла ЭКО [24]. Между тем роль ЛГ в срезе основного обсуждаемого вопроса остается не такой однозначной, поэтому спорной. Во многом это объясняется неоднородностью опубликованных исследований. R. Fleming [22] предположил, что избыточная индукция высокими дозами ФСГ, находящая отклик большого количества растущих фолликулов и накопление активной гранулезной массы, ведет к избыточному усилению гранулезоклеточного стероидогенеза. Но в условиях абсолютного дефицита ЛГ вследствие применения аналогов ГнРГ произведенный прогестерон не будет дальше метаболизироваться в андрогены и вынужденно попадет в системный кровоток. Развивая свою концепцию, автор опирается на то, что в фолликуле есть два источника прогестерона, но только один путь его дальнейшего метаболизма (катаболизм в андрогены), который управляется активностью Л.Г. Следовательно, логично предположить, что компенсирование дефицита ЛГ путем добавления ЛГ активности в виде рекомбинантного ЛГ (рЛГ) или человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) в условиях фонового использования аналогов ГнРГ способно не только не увеличивать, а напротив, понижать уровень прогестерона в процессе стимуляции, за счет опосредованного ЛГ ускорения утилизации прогестерона в андрогены [22]. Вместе с тем систематический обзор нескольких исследований, оценивающий монопротоколы с ФСГ или в комбинации ФСГ с компонентами, обладающими ЛГ-активностью (чМГ или чХГ, рЛГ), не выявил какого-либо значимого влияния ЛГ на продукцию прогестерона [25].

Напротив, в одном оригинальном исследовании [26] оценивали последствия увеличения дозы чХГ (от 0 до 150 МЕ), начиная с 1-го дня стимуляции ФСГ в протоколе с антагонистами ГнРГ. Авторы отметили постепенное увеличение сывороточной концентрации прогестерона во всех группах чХГ по восходящей — от 50 до 150 МЕ. В исследовании MERIT [23] сравнили частоту наступления клинической беременности у 731 молодой нормогонадотропной женщины, подвергшейся ЭКО после стимуляции яичников высокоочищенным чМГ (n=363) или рФСГ (n=368) в стартовой дозе ФСГ 225 МЕ по длинному протоколу с агонистами ГнРГ. Пороговым уровнем в качестве критерия повышенной концентрации прогестерона в этом исследовании была принята величина 4 нмоль/л, эквивалентная 1,26 нг/мл, в последний день стимуляции. У пациенток, получавших рФСГ, сывороточная концентрация прогестерона была выше, чем у получавших чМГ (23% против 11%; p<0,001). В обеих группах повышенный уровень прогестерона был связан с высоким овариальным ответом и числом полученных яйцеклеток. Отмечено, что у пациенток с повышенным уровнем прогестерона была ниже частота имплантаций эмбрионов.

Напротив, в исследовании MEGASET [27] (протокол с антагонистами ГнРГ и начальной дозой ФСГ в 150 МЕ) значимой разницы между группами зафиксировать не удалось, несмотря на то что, как и в исследовании MERIT, пациентки группы рФСГ характеризовались заметно более интенсивным ответом на проводимую индукцию.

Таким образом, утверждение о том, что включение ЛГ в протоколы гонадотропной стимуляции способно профилактировать избыточное накопление прогестерона в плазме крови посредством увеличения динамики процессов его утилизации в эстрогены, на сегодняшний день пока не выдерживает критики. Более того, недавно опубликованные исследования демонстрируют, что относительно более низкие величины уровня сывороточного прогестерона в день триггера регистрируются в протоколах с антагонистами ГнРГ при сравнении с агонистами ГнРГ. Это предположительно объясняется сниженной прогестеронсинтезирующей активностью клеток гранулезы вследствие более низкого фонового уровня эндогенного ЛГ в группе антагонистов ГнРГ. Демонстрируя, что ЛГ не играет ключевую роль в росте концентрации прогестерона, но, вероятно, может способствовать его накоплению в сыворотке крови [28]. Таким образом, суммировав все вышесказанное, можно очертить три основных фактора, от которых зависит секреция прогестерона в яичниках:

1) интенсивность и длительность трофических стимулов ФСГ (действие ФСГ на гранулезные клетки);

2) число рекрутировавшихся фолликулов (точнее объем гранулезной массы);

3) неоднозначный, но, возможно, имеющий значение фактор — действие ЛГ на зернистые и текаклетки.

Интересно, но можно уверенно заявлять, что в этом вопросе сегодня удалось сформировать общее мнение, так как сразу авторы ряда крупных исследований [3, 28] сошлись в аналогичном выводе: концентрация прогестерона в сыворотке крови на момент триггирования фолликулов зависит от выбора протокола индукции и достоверно выше у пациенток, проходящих лечение с использованием агонистов ГнРГ, по сравнение с теми, кто получал антагонисты ГнРГ. Почему именно так, однозначного заключения нет, но, вероятно, подобный эффект может быть связан с тремя возможными следствиями практики применения агонистов ГнРГ:

1. Большая интенсивность ответа яичников на стандартизованную дозу индуктора. Двухнедельная десенситизация гипофиза в длинном протоколе ЭКО характеризуется тенденцией к увеличению уровня атимюллерова гормона, что не только однозначно указывает на отсутствие снижения числа доступных для стимуляции фолликулов [29], но очевидно характеризуется их накоплением.

2. Более высокая фоновая эндогенная концентрация ЛГ в сыворотке крови по сравнению с антагонистами ГнРГ [28]. В свою очередь повышенный уровень ЛГ в конце фолликулярной фазы, возможно, способствует усилению секреции прогестерона [28].

3. Увеличение продолжительности фазы фолликулярной стимуляции в длинном протоколе, что, кроме прочего, возможно, продлевает экспозицию повышенной сывороточной концентрации прогестерона на эндометрий.

Учитывая, что риск патологического роста сывороточной концентрации прогестерона доказано коррелирует с интенсивностью ответа на проводимую индукцию, совершенно очевидно, что в разряд «высокого ожидания» повышения уровня прогестерона попадают не только те протоколы, когда индукция выполняется с избыточной гонадотропной «агрессией», но и все конституциональные высокие ответчики, когда на стандартную дозировку индуктора удается запустить избыточный отклик яичников. Граница между двумя этими группами очень размытая, но с точки зрения прогнозирования роста уровня прогестерона ее едва ли вообще стоит пытаться очерчивать. С позиции рассуждений о теориях происхождения фолликулярной гиперпрогестеронемии гораздо более интересна противоположная категория женщин, исходно характеризующихся сниженным фолликулярным резервом. Объяснить причину избытка прогестерона в конце фолликулярной фазы в этой группе пациенток нельзя ни избыточной стимуляцией гонадотропинами, ни избытком суммарной гранулезной массы, так как и то, и другое нелогично просто по определению.

Необходимо отметить, что эта область обсуждаемого вопроса освещена пока не достаточно, особенно относительно практического интереса. Ведь общеизвестно, что протоколы стимуляции у пациенток со сниженным фолликулярным резервом, в особенности старше 40 лет, гораздо чаще сопровождаются преждевременной овуляцией до момента забора ооцитов, несмотря на отсутствие погрешности в приеме аналогов ГнРГ. Цепочка простых умозаключений наводит на мысль, что, возможно, в группе пациенток с низким фолликулярным резервом повышение уровня прогестерона гораздо чаще происходит в ответ на пропуск «паразитарного» пика ЛГ, в отличие от нормальных и высоких ответчиц, где в основном реализуются иные ФСГ-индуцируемые механизмы накопления прогестерона. Так или нет, но пока все с той же практической точки зрения можно уверенно заключить, что в измерении уровня прогестерона в конце фазы фолликулярной индукции нуждаются все пациентки вне зависимости от возраста, ожидаемого ответа, протокола, типа и суммарной дозы гонадотропинов.

Прогестерон — и промежуточное, и окончательное соединение пути трансформации гормонов в яичниках и надпочечниках. Расшифровка стероидных каскадов, происходящих в яичниковой ткани, наглядно демонстрирует, что прогестерон в фолликулярной фазе, в особенности ее конце, отнюдь не является только промежуточным, а тем более побочным продуктом синтеза эстрогенов. Похоже, что он представляется самостоятельным важным агентом с конкретно назначенной целью. Не исключено, что в сложном сценарии гипоталамо-гипофизарно-гонадных взаимодействий в преовуляторный период прогестерону отведена роль синтетайзера, усиливающего триггерное действие эстрогенов на продукцию ЛГ. В свою очередь повышение сывороточной концентрации прогестерона в конце фазы индукции протокола ЭКО признается частым явлением. Постепенно пришло осознание того, что механизм повышения уровня прогестерона включается стимуляцией суперовуяции, как известно, обязательным этапом классического ЭКО. Последующие научные изыскания, направленные на его расшифровку, продемонстрировали, что риск реализации негативного сценария в виде патологического повышения роста прогестерона напрямую коррелирует с интенсивностью проводимой индукции. Неарифметическая суммация затраченной дозы гонадотропинов, в особенности ФСГ, индуцированного отклика яичников и длительности стимуляции в большей степени определяет вероятность регистрации высокого уровня прогестерона в конце первой фазы цикла ЭКО.

Роль ЛГ в происхождении фолликулярной гиперпрогестеронемии далеко не так однозначна. Однако звучавшее ранее утверждение о том, что добавление ЛГ в протоколах гонадотропной стимуляции способно профилактировать избыточное накопление прогестерона в плазме крови посредством увеличения динамики процессов его утилизации в эстрогены, на сегодняшний день не выдерживает критики. Вполне возможно, избыточный ЛГ даже способствует накоплению прогестерона в сыворотке крови или вовсе не играет заметной роли в формировании сывороточной концентрации прогестерона в конце фазы фолликулярной индукции. В силу многих причин количество прогестерона в сыворотке крови на момент триггирования фолликулов зависит от выбора протокола стимуляции и достоверно выше у пациенток, проходящих лечение с использованием агонистов ГнРГ, по сравнению с теми, кто получал антагонисты ГнРГ. В условиях продолжающихся дискуссий и нерешенности ряда принципиальных вопросов необходимо отметить, что сывороточные профили прогестерона в течение овариальной стимуляции можно и нужно прогнозировать. Но пока все с той же практической точки зрения можно уверенно заключить, что в измерении концентрации прогестерона в конце фазы фолликулярной индукции нуждаются все пациентки вне зависимости от ожидаемого ответа, протокола, типа и суммарной дозы гонадотропинов.

Дата подачи рукописи: 04.01.2017

Источники финансирования: отсутствуют.

Финансовый конфликт интересов: отсутствует.

Иные формы конфликта интересов: отсутствуют.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — Д.О., Ю.Д.

Сбор и обработка материала — Д.О., Ю.Д.

Написание текста — Д.О., Ю.Д.

Редактирование — Д.О., Ю.Д.