Сочетанные доброкачественные гиперплазии матки. Рациональный лечебный подход

Согласно современным представлениям, аденомиоз (внутренний эндометриоз), лейомиома матки и диффузные гиперплазии эндометрия — это мультифакторные дисгормональные иммунозависимые и генетически детерминированные заболевания матки, характеризующиеся присутствием признаков клеточной активности и тканевого разрастания [1].

Так, в отношении эндометриоза: несмотря на существование множества теорий патогенеза, ни одна из них не имеет полноценных научных доказательств. Наличие у всех женщин ретроградной менструации и способность брюшины поддерживать рост трансплантированной ткани эндометрия уже предполагают возможность развития эндометриоза у каждой женщины. Хотя эндометриоз иногда выявляется у подростков, только начавших менструировать, сравнительные исследования различных вариантов менструальных циклов и их влияния на риск развития эндометриоза показали, что у женщин с коротким менструальным циклом и длительным периодом менструальных кровотечений риск развития эндометриоза в 2 раза выше по сравнению с женщинами, имеющими длинный цикл и короткие менструации. Повышенный риск развития эндометриоза наблюдается при раннем менархе и позднем рождении первого ребенка. Эти факты основаны на известной корреляции между количеством перенесенных менструальных циклов и риском развития эндометриоза [2]. В большинстве наблюдений эндометриоз впервые диагностируется после 27 лет. Большая часть женщин, у которых впервые диагностируется эндометриоз, отмечают симптомы заболевания на протяжении 2—5 лет до момента постановки диагноза. Нередко они уже перенесли аборты.

В отношении миомы матки в настоящий момент можно выделить две основные теории образования клетки-предшественника. Одна, разработанная в 1992 г. Fujii, — онтогенетическая, во многом объясняющая формирование ювенильных миом матки; другая, разработанная нами, — основывается на том, что вторичная соматическая мутация в нормальной клетке миометрия развивается под воздействием внешних факторов и обосновывает несоизмеримо большую частоту миом матки в зрелом возрасте после перенесения 140 менструаций и, возможно, абортов.

В отношении диффузных гиперплазий эндометрия известно, что 60—70% из них могут быть обусловлены длительной монотонной эстрогенной стимуляцией при отсутствии антипролиферативного действия прогестерона и низком ПССГ (свободные эстрогены), что в репродуктивном и перименопаузальном возрасте может быть связано с ановуляторными циклами, а также нарушением жирового и углеводного обмена. Но у 30—40% женщин перименопаузального возраста диффузные гиперплазии эндометрия могут возникать в условиях нормального для них гормонального фона. Важно отметить, что в значении риска развития диффузных гиперплазий эндометрия в настоящее время выделяют такой показатель, как отсутствие родов в анамнезе в совокупности с отсутствием указаний на использование гормональной контрацепции в течение 12 мес и более. Возможным общим в увеличении распространенности эндометриоза, миомы матки, диффузных гиперплазий эндометрия в последние десятилетия является «нерациональное использование органа (матки)» в условиях урбанизации.

Согласно мировым исследованиям, миома матки встречается у 20% женщин старше 30 лет и более  чем у 40% женщин старше 40 лет, генитальный эндометриоз диагностируется у 7—50% женщин детородного возраста (D. Chatman, 2001). Гистологически эндометриоз обнаруживается в 25—70% удаленных по разным причинам маток (R. Devlieger и соавт., 2003). По данным официальной статистики (Росстат, 2010), показатель заболеваемости эндометриозом неуклонно растет, и в России за период 1999—2009 гг. его прирост составил 72,9%.

У 55—85% больных внутренний эндометриоз сочетается с миомой матки. Распространенность гиперпластических процессов эндометрия увеличивается с возрастом, составляя 6% среди женщин репродуктивного возраста и до 15—20% среди женщин в перименопаузе.  Гиперпластические процессы в эндометрии сочетаются с миомой и эндометриозом матки в 25,4—85% случаев, с пролиферативными изменениями в молочной железе — в 60—80%, с морфофункциональными изменениями в яичниках — в 30—37%.

Помимо того, что миома матки и эндометриоз делят второе—третье место в структуре гинекологической заболеваемости, нередко будучи причиной бесплодия или приводя к полной потере репродуктивных возможностей, эти заболевания могут иметь общность патогенеза, возможно являясь стадиями одного процесса.

Доброкачественные заболевания матки: гиперплазия эндометрия, миома матки, аденомиоз, представляют актуальную проблему современной гинекологии, а их сочетание затрудняет выбор органсохраняющего лечения у женщин разных возрастных групп. Так, многими исследователями (L. Sui и соавт., 2006; А. Siebers и соавт., 2006; А. Steiner и соавт., 2007) проявлен значительный интерес к дальнейшей разработке вопросов сочетания гиперплазии эндометрия, миомы матки, аденомиоза, поиску оптимизации лечебной консервативной тактики ведения комбинированной доброкачественной патологии матки.

Учитывая наибольшую выявляемость миомы матки в сочетании с эндометриозом у пациенток в возрасте от 40 до 50 лет, необходимо отметить, что в этот период в связи с возрастной ановуляцией к этим заболеваниям могут присоединяться и гиперпластические процессы эндометрия, которые в 70% наблюдений представлены простой гиперплазией эндометрия без атипии. Около 20—25% женщин с сочетанной гиперпластической патологией матки в этом возрасте характеризуются наличием у них небольших миом, аденомиоза и, по сути, возрастным гиперпластическим процессом в эндометрии. Как лечить их? Сочетанная патология — провести гистерэктомию? Соблазнительно, особенно лапароскопическим доступом. Казалось бы, что это — самый подходящий контингент для такого лечения. Однако после 2000 г. актуально встал вопрос о чрезмерной распространенности гистерэктомий при доброкачественных гиперплазиях матки (примерно по 650 000 в год в России, США и Европе). При этом известно, что в России 90% гистерэктомий у женщин даже репродуктивного возраста проводится при абсолютно доброкачественной патологии матки. Средний возраст пациенток, подвергающихся самой распространенной полостной гинекологической операции — гистерэктомии, в России составляет 40 лет, и эти операции неизбежно приводят к развитию постгистерэктомического синдрома, характеризующегося выраженным (в 2—3 раза) снижением выработки эстрогенов уже на 2-й день после гистерэктомии, даже без придатков, в условиях тканевой гипоксии после пересечения яичниковой ветви маточной артерии. В результате развиваются преждевременные менопаузальные нарушения, не только снижающие качество жизни достаточно молодых женщин, но и способствующие более быстрому старению или ставящие вопрос о преждевременном использовании менопаузальной гормональной терапии со всеми ее не до конца решенными вопросами.

Терапевтические возможности в отношении небольших стабильных в размерах миом матки, аденомиоза, гиперплазии эндометрия без атипии изучены и хорошо известны. Если в стабилизации размеров небольших миом и аденомиоза положительную роль может играть современная гормональная контрацепция, диеногест, улипристала ацетат; в лечении гиперплазий эндометрия без атипии и эндометриоза — прогестины, то что делать при сочетании этих процессов в одной матке? Да еще, если с этими гиперпластическими процессами в матке ассоциируются гормонально-зависимые доброкачественные заболевания молочной железы, которые, как установлено в последнее время, могут быть как эстроген-, так и прогестеронзависимыми. Наиболее патогенетически обоснованным будет использование агонистов (а) ГнРГ, самым доступным из которых является отечественный Бусерелин-Депо (рис. 1, 2, 3, 4, 5).

Помимо гормональной абляции, аГнРГ уменьшают пролиферацию в миоме матки, эндометриоидных очагах и эутопическом эндометрии за счет того, что Бусерелин-Депо непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной патологических клеток, взаимодействуя со своими специфичными рецепторами; угнетает продукты генов, ассоциированных с G1-фазой клеточного цикла, таких как циклин E и p33cdk2; угнетает пролиферацию за счет повышения внутриклеточной концентрации аннексина V-эндогенного ингибитора протеинкиназы С; снижает высвобождение промитогенных цитокинов ИЛ-1β и VEGF → ингибирование пролиферации и неоангиогенеза; вызывает апоптоз за счет повышения активизации Fas/FasL- и Bax — обусловленного механизма апоптоза, ослабляет действие антиапоптического белка Bcl-2; угнетает локальную продукцию эстрогенов; приводит к увеличению экспрессии матриксных металлопротеиназ с сопутствующим уменьшением экспрессии их тканевых ингибиторов, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации экстрацеллюлярного матрикса; приводит к снижению экспрессии трансформирующего фактора роста и его рецепторов, что сопровождается уменьшением в объеме миоматозных узлов. Кроме этого, на фоне терапии Бусерелином-Депо происходит существенное уменьшение активности так называемых экстрацеллюлярных сигналрегулирующих киназ и киназ фокальной адгезии, которые являются неотъемлемыми звеньями внутриклеточных сигнальных путей, активируемых половыми гормонами и факторами роста [1—9].

Лечение Бусерелином-Депо начинают в первые 5 дней менструального цикла в дозе 3,75 мг внутримышечно с последующим введением аналогичной дозы через каждые 28 дней в течение 6 мес под ультразвуковым контролем 1 раз в 3 мес. Отсутствие эффекта в течение 3 мес требует изменения лечебной тактики и проведения хирургического лечения. При использовании Бусерелина-Депо в перименопаузе проводимая терапия может совпасть по времени с наступлением естественной менопаузы, и тогда медикаментозная менопауза плавно перейдет в физиологическую, обеспечив тем самым безрецидивность проведенного лечения. У 15—20% пациенток репродуктивного возраста через 4—12 мес после окончания терапии аГнРГ могут возникать рецидивы симптоматики аденомиоза и возобновиться рост миоматозных узлов, поэтому в этой возрастной группе по окончании результативного лечения миомы матки и аденомиоза целесообразно проведение стабилизирующего этапа с использованием гормональной контрацепции — прогестагенов третьего поколения до планируемой беременности или вплоть до менопаузы.

Бусерелин-Депо является наиболее доступным, эффективным и патогенетически обоснованным препаратом, который воздействует на два столь часто встречающихся сочетанных заболевания — миому матки и эндометриоз. Дополнительным преимуществом Бусерелина является его способность вызывать атрофические процессы в эндометрии, что позволяет использовать его при сочетании эндометриоза и миомы матки с простой гиперплазией эндометрия и уменьшить количество травматических хирургических вмешательств.

Конфликт интересов отсутствует.