Лютеинизирующий гормон (ЛГ) является гликопротеином, который состоит из двух нековалентно связанных субъединиц альфа и бета. Альфа-субъединица состоит из 92 аминокислот, и она общая для таких гормонов, как ФСГ, чХГ, ТТГ и ЛГ. Бета-субъединица является уникальной. Особую роль в биологической активности бета-субъединицы играет гликозилирование, что значительно изменяет биологическую активность этого гормона [1]. Ген альфа-субъединицы находится на длинном плече 6-й хромосомы, 6q12.21. Ген бета-субъединицы находится на длинном плече 19-й хромосомы, 19q13.32. Бета-субъединица ЛГ состоит из 121 аминокислоты. В последние годы возрос интерес к вариантам генов, которые могут влиять на результативность программы ВРТ [2].

Обнаружен вариант гена ЛГ Trp8 Arg, продукт которого получил название v-бета-ЛГ и который по своим иммунологическим свойствам отличается от человеческого ЛГ «дикого типа». Частота встречаемости этого варианта в популяции людей разной национальности различается существенно. Так, среди лапландцев Финляндии этот вариант гена встречается с частотой 41,9%, у шведов — с частотой 18,9%, у жителей Великобритании — 15,1%, у жителей Италии — 13,9%, у жителей США испанского происхождения — 7,1%. При анализе овариальной стимуляции у пациенток с «диким типом» ЛГ, а также у гетерозигот и гомозигот по гену v-бета-ЛГ было выяснено, что ответ на стимуляцию яичников может в сильной степени различаться. Так, у пациенток при овариальной стимуляции в программе ЭКО/ИКСИ с «диким типом» потребовалось в среднем 1960±736 мЕД ФСГ, у гетерозигот — 2268±824 мЕД ФСГ, у гомозигот — 3558±971 мЕД ФСГ. Таким образом, полиморфизм по гену ЛГ может приводить к значительному увеличению суммарной дозы ФСГ, необходимой для адекватного ответа яичников на стимуляцию. Назначение рекомбинантного (р)ЛГ у этих пациенток может улучшить функцию яичников [3]. Недавно был описан вариант гена рецептора к ЛГ/чХГ (rs4073366), который ассоциирован с развитием синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [4].

Роль ЛГ в регуляции репродуктивной функции женщины многообразна. Во-первых, этот гормон играет ведущую роль в регуляции стероидогенеза в яичнике и роста фолликулов. На начало менструального цикла женщины растущие антральные фолликулы достигают размера 2—7 мм. В это время стероидогенез происходит следующим образом. Согласно классическим представлениям двухклеточной теории, в клетках теки из холестерола путем нескольких биохимических реакций происходит синтез двух основных мужских половых гормонов — тестостерона и андростендиона. В этом процессе принимает участие ряд ферментов, таких как фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина (цитохром P450scc, CYP11A1), 17α-гидроксилаза (P450c17) и 3β-гидроксистероиддегидрогеназа.

Этот процесс в клетках теки контролируется ЛГ, который поступает в перифолликулярное пространство через разветвленную капиллярную сеть. Рецепторы к ЛГ находятся на поверхности клеток теки. В свою очередь андростендион и тестостерон проникают через базальную мембрану фолликула в клетки гранулезы, где также посредством нескольких биохимических реакций происходит синтез эстрадиола. Фактором, лимитирующим синтез эстрадиола в клетках гранулезы, является фермент ароматаза (CYP19). Синтез эстрадиола происходит под стимулирующим воздействием ФСГ на клетки гранулезы. В первой половине фолликулярной фазы цикла происходит медленный рост фолликулов (примерно 1 мм в день), и уровень эстрадиола остается низким. В клетках гранулезы первого фолликула, который достигает размера 10—14 мм в диаметре, что происходит примерно на 7-й день менструального цикла, вместе с рецепторами ФСГ начинается экспрессия рецепторов к ЛГ. В результате воздействия ЛГ на клетки гранулезы лидирующего фолликула происходит мощная стимуляция ароматазы, вследствие чего резко увеличивается синтез эстрадиола этим фолликулом. В результате рост доминирующего фолликула ускоряется до 2 мм в день, и повышающийся уровень эстрадиола через механизм отрицательной обратной связи резко снижает выработку ФСГ гипофизом. Таким образом, все фолликулы, которые к середине фолликулярной фазы цикла не достигли 10—14 мм в диаметре и рост которых полностью зависит от уровня ФСГ, подвергаются обратному развитию. В этом состоит механизм селекции доминантного фолликула у человека. При овариальной стимуляции в результате воздействия экзогенного или эндогенного ФСГ (при применении клостильбегита или летрозола) повышенный уровень ФСГ в середине цикла спасает субдоминантные фолликулы от атрезии, и таким образом они достигают стадии овуляции.

В конце фолликулярной фазы цикла высокий уровень эстрадиола, вырабатываемый доминантным фолликулом, по принципу положительной обратной связи вызывает выброс ЛГ из гипофиза, который запускает механизм овуляции. Ряд ведущих моментов в механизме овуляции до последнего времени оставался непонятным. На клетках кумулюса (гранулезы, окружающих ооцит) и на самом ооците нет рецепторов к ЛГ, и таким образом отсутствует прямой механизм запуска овуляции после овуляторного пика Л.Г. Однако на клетках пристеночной (муральная) гранулезы преовуляторного фолликула присутствуют рецепторы к ЛГ, и после воздействия на них происходит резкий выброс ряда биологически активных веществ. Из них ведущую роль играют факторы, схожие по своей структуре и функции с эпидермальным фактором роста (ЭФР), амфирегулин, бета-целюлин и эпирегулин. Эти факторы после выделения в фолликулярную жидкость воздействуют на клетки кумулюса и приводят к выделению гуалорановой кислоты и других биологически активных веществ, которые расширяют межклеточное пространство между клетками кумулюса и между клетками кумулюса и ооцитом. Расширение этого межклеточного пространства приводит к разрыву межклеточных контактов между ооцитом и кумулюсом и снижению уровня цАМФ в преовуляторном ооците, что в свою очередь приводит к возобновлению мейоза, остановленного на стадии диплотены первого деления в пренатальный период.

Также овуляторный пик ЛГ в клетках пристеночной гранулезы вызывает процесс лютеинизации, т. е. переход от синтеза эстрадиола к синтезу прогестерона. Кроме того, лютеинизация усиливается после собственно овуляции — выхода комплекса ооцит—кумулюс за пределы фолликула. В формирующемся желтом теле наряду с синтезом прогестерона наблюдается и синтез эстрадиола. Продолжительность жизни желтого тела в циклах, в которых не наступает беременность, около 14 дней, и секреция ЛГ гипофизом обеспечивает функционирование этого временного гормонального органа.

Исходя из физиологических функций ЛГ, были предложены варианты клинического применения рЛГ. В первую очередь это использование в схемах овариальной стимуляции. Первый препарат, содержащий ФСГ и ЛГ в соотношении 75 мЕД: 75 мЕД, Пергонал, компании «Мерк-Сероно», был выпущен на рынок в начале 60-х годов прошлого века и сделал настоящую революцию как в индукции овуляции, так и в контролируемой овариальной стимуляции. Именно этому препарату мы обязаны первоначальным успехом в применении процедуры ЭКО и тем революционным изменениям в лечении бесплодия, произошедшим в начале 80-х годов прошлого века. Содержащиеся в Пергонале ФСГ и ЛГ обеспечивали адекватный рост фолликулов и соответственно ооцитов в программах ЭКО. Первоначальные успехи простимулировали дальнейшие клинические исследования в области определения значимости ФСГ и ЛГ в овариальной стимуляции. Проведенные в начале 90-х годов XX века исследования показали, что у пациенток с изолированной формой гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ) применение рФСГ приводит к росту фолликулов, однако уровень эстрадиола и соответственно толщина эндометрия оставались крайне низкими, что делало затруднительным наступление беременности. Таким образом, была доказана необходимость присутствия ЛГ для адекватного роста фолликулов. В то же время при попытке использовать рФСГ в схемах индукции овуляции и в программах контролируемой овариальной стимуляции часто удавалось получить адекватный рост фолликулов. Это можно объяснить тем, что у пациенток с нормогонадотропной ановуляцией (синдром поликистозных яичников) и пациенток с другими формами бесплодия (трубный фактор, мужской фактор, эндометриоз и т. д.) наблюдается нормальный и иногда повышенный уровень Л.Г. Современные представления о росте антральных фолликулов 1—7 мм предполагают наличие двух или трех волн роста в течение менструального цикла [5]. Таким образом, постоянное воздействие высокого уровня ФСГ на растущие фолликулы может приводить к росту фолликулов разного диаметра, и при пункции фолликулов можно получить яйцеклетки разного качества, что может в свою очередь уменьшить процент эмбрионов хорошего качества. Использование Л.Г. в конце стимуляции может препятствовать росту мелких фолликулов и увеличить процент качественных эмбрионов.

Перед тем как препарат рЛГ Люверис (компания «Мерк-Сероно») был выдвинут на рынок, его фармакодинамика была тщательно изучена. Выяснилось, что по своим свойствам он не отличается от ЛГ мочевого происхождения, и этот препарат эффективен при внутримышечном и подкожном введении. Окончательный период полураспада рЛГ составляет 10—12 ч, и имеется строгая связь между введенным уровнем рЛГ и его концентрацией в сыворотке крови [6].

Первым и наиболее закономерным показанием для применения препаратов рЛГ является Г.Г. При изолированной форме ГГ [7] отмечается низкий уровень ФСГ и Л.Г. Это врожденное состояние, которое встречается с частотой 1:4000 рожденных детей. У мальчиков оно часто сочетается с аносмией (невосприятием запахов), и такое состояние называется синдром Кальмана. У девочек чаще встречается ГГ с нормальным восприятием запахов, и такая форма называется нормосмический Г.Г. Такие девочки страдают первичной аменореей, однако функция яичников у них не поражена, что можно определить по нормальному или несколько сниженному уровню антимюллерова гормона в сыворотке крови. Генетические исследования последних лет выявили у таких женщин мутации в генах, определяющих регуляцию ЛГ-РГ в гипоталамусе и гипофизе. К таким генам относятся гены, кодирующие сам ЛГ-РГ (GNRH1) и его рецептор (GNRH1-R), гипоталамический регулятор репродукции кисспептин (KISS1) и его рецептор (KISS1-R), нейрокинин В (TAC3) и его рецептор (TAC3-R).

В 1998 г. было проведено исследование, в котором была поставлена цель определить наиболее эффективную дозу рЛГ у пациенток с ГГ. У этих пациенток наблюдается стойкая ановуляция и аменорея. По классификации ВОЗ, ановуляцию с низким уровнем гипофизарных гонадотропинов относят к типу I. Пациентки (n=38) с изолированной формой ГГ получали ежедневную дозу рФСГ Гонал-Ф 150 мЕД. С целью дальнейшего исследования пациентки были разделены на четыре группы. Пациентки 1-й группы не получали рЛГ. Во 2-й группе пациентки получали ежедневно 25 мЕД рЛГ, в 3-й группе — 75 мЕД рЛГ, в 4-й группе — 225 мЕД рЛГ. Стимуляция препаратами рФСГ и рЛГ продолжалась, пока один или несколько фолликулов достигали размера 17 мм и более, когда назначалась овуляторная доза чХГ 10 000 мЕД. Средний уровень эстрадиола в 1-й группе в день назначения чХГ составил 65±4 пмоль/л, во 2-й группе — 195±94 пмоль/л, в 3-й группе — 1392±585 пмоль/л, в 4-й группе — 2441±904 пмоль/л. Соответственно и рост фолликулов был крайне подавлен у пациенток, не получавших рЛГ, а также этот рост был незначителен у пациенток, получавших 25 мЕД рЛГ ежедневно. В то же время рост фолликулов был адекватен при применении 75 и 225 мЕД рЛГ. Однако при применении рЛГ в дозе 225 мЕД в большинстве случаев наблюдался СГЯ. Авторы [8] делают вывод, что для большинства случаев ГГ соотношение 150 мЕД рФСТ и 75 мЕД рЛГ является идеальным, и лишь небольшой части пациенток могут потребоваться большие дозы рЛГ.

Итальянскими специалистами было проведено рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивались результаты применения перговериса (150 мЕД рФСТ и 75 мЕД рЛГ) и высокоочищенного человеческого менопаузального гонадотропина чМГ-ВО (150 мЕД мочевого ФСГ и 150 мЕД активности ЛГ мочевого происхождения) у 35 пациенток с изолированной формой Г.Г. Стимуляция проводилась до 16 дней, и в качестве овуляторной дозы применялся рчХГ. Выяснилось, что показатели овариальной стимуляции, такие как достижение одного или нескольких фолликулов размера 17 мм и более, уровень эстрадиола в сыворотке крови 400 пмоль/л и более и уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы 25 нмоль/л и более, были примерно одинаковы в обеих группах. Однако частота клинической беременности в группе с применением перговериса составила 55,6% на цикл, в то время как в группе чМГ-ВО — только 23,3%. Авторы [9] делают выводы о более высокой эффективности сочетания рФСГ 150 мЕД и рЛГ 75 мЕД для пациенток с ГГ, чем чМГ-ВО.

История применения рЛГ в программах контролируемой стимуляции овуляции уже насчитывает полтора десятилетия. В 2002 г. израильский исследователь Z. Shoham сформулировал так называемую теорию «окна ЛГ». Согласно этой теории, низкий уровень ЛГ не может обеспечить адекватного роста фолликула и соответственно адекватной толщины эндометрия и функции желтого тела, необходимых для успешного наступления беременности. С другой стороны, более высокий уровень ЛГ может также отрицательно влиять на рост фолликулов. Проведенные исследования [10] показали, что «окно ЛГ» находится между 1,1 и 5,1 мЕД/л в сыворотке крови женщины.

В опубликованном в 2002 г. в рандомизированном исследовании итальянских ученых были сравнены 122 цикла, в которых пациентки получали 150 мЕД рФСГ и 75 мЕД рЛГ начиная с 7-го дня стимуляции, и 331 цикл, в котором пациентки получали только 150 мЕД рФСГ. Все схемы контролируемой овариальной стимуляции были проведены с применением агонистов (а) ЛГ-РГ по длинному протоколу. Выяснилось, что частота имплантации составила 14,2% в группе с применением рЛГ и 9,8% в группе без назначения ЛГ (различия, близкие к статистически достоверным; p=0,055). Однако у пациенток с глубокой десенситизацией гипофиза и уровнем ЛГ ниже 1,0 мЕД/л применение рЛГ сопровождалось значительной частотой имплантации — 15,4% (4 из 26 пересаженных эмбрионов), тогда как у пациенток без применения рЛГ ни один из 38 пересаженных эмбрионов не прижился (различия между группами статистически достоверные; p<0,05). Также у пациенток, у которых для адекватного роста фолликулов была использована высокая доза рФСГ (более 2500 мЕД), применение рЛГ увеличивало частоту имплантации. В группе с использованием рЛГ она составила 71,4% (5 из 7 эмбрионов), тогда как в группе без применения рЛГ — лишь 7,1% (1 из 14 эмбрионов). Авторы [11] делают вывод, что в неселективной группе пациенток подключение рЛГ с 7-го дня стимуляции приводит к небольшому увеличению частоты имплантации. Однако у пациенток с глубокой десенситизацией гипофиза и у пациенток с высокой суммарной дозой рФСГ дополнительное назначение рЛГ значительно улучшает клинические результаты.

В опубликованном в 2004 г. исследовании датских ученых были изучены данные 231 цикла у женщин, проходивших лечение методами ЭКО/ИКСИ в длинном протоколе. Женщины моложе 35 лет получали фиксированную дозу рФСГ 150 мЕД, женщины от 35 до 40 лет — 225 мЕД рФСГ. 116 пациенток получали 75 мЕД рЛГ начиная с 8-го дня овариальной стимуляции, у 115 пациенток проводилась стимуляция только рФСГ. Не было выявлено различий в частоте имплантации в обеих группах. Однако у пациенток 35 лет и старше дополнительное использование рЛГ приводило к значительному увеличению частоты имплантации. Так, у пациенток старшей возрастной группы, получавших рЛГ, она составила 36,4% (12 из 33 эмбрионов), тогда как у пациенток, не применявших рЛГ, частота имплантации была 13,3% (4 из 30 эмбрионов), различия статистически достоверные (p<0,05). В то же время, вопреки данным предыдущего исследования, было выяснено, что в датской группе пациенток, у которых на 8-й день стимуляции наблюдался высокий уровень экзогенного ЛГ — более 1,99 мЕД/л, дополнительное назначение рЛГ приводило к значительному увеличению частоты имплантации: с 20% (12 из 60 эмбрионов) до 37% (19 из 52 эмбрионов) [12].

Американские исследователи [13] изучили влияние дополнительного введения 150 мЕД рЛГ к рФСГ начиная с 6-го дня овариальной стимуляции в длинном протоколе у пациенток, получавших лечение бесплодия методом ИКСИ по причине наличия выраженного мужского фактора. Выявлено, что у пациенток моложе 35 лет, получавших только рФСГ, частота имплантации была выше, чем у получавших комбинацию рФСГ и рЛГ: 30,7 и 25,5%. В то же время у пациенток 35 лет и старше подключение рЛГ приводило к увеличению частоты имплантации с 15,7 до 21,7%. Все различия статистически недостоверны. Авторы делают вывод о большей эффективности дополнительного использования рЛГ в старшей возрастной группе.

Эти данные, полученные более 10 лет назад, создали ложное впечатление, что сочетание рФСГ и рЛГ эффективно только у пациенток с ГГ и старше 35 лет. Так, показания для применения рФСГ в комплексе с рЛГ в соотношении 2:1 были изучены немецким исследователем K. Bühler. При исследовании 2200 циклов ЭКО/ИКСИ, проведенных в Германии в период с января 2008 г. по декабрь 2010 г., выяснилось, что основным показанием для применения комбинации рФСГ и рЛГ был плохой ответ на овариальную стимуляцию (39,4%), низкий базальный уровень ЛГ (17,8%) и старший возраст пациенток (13,8%). Однако наблюдался высокий процент циклов, которые сопровождались пункцией фолликулов (95%), высокая частота наступления беременности на начатый цикл (25,9%) и на перенос эмбрионов (31,3%). Также наблюдалась крайне низкая (0,36%) частота СГЯ, что требовало госпитализации. Авторы [14] делают следующий вывод: несмотря на то что врачи часто назначают комбинацию рФСГ и рЛГ малоперспективным пациенткам, результаты лечения остаются высокими.

Немецкие исследователи K. Bühler и R. Fisher [15] изучили данные национального регистра Германии в период с октября 2007 г. по июнь 2009 г. и выделили три группы пациенток по 1573 в каждой. Во всех случаях применялся длинный протокол. В 1-ю группу вошли пациентки, у которых в качестве препарата для овариальной стимуляции применялся рФСГ и рЛГ в соотношении 2:1. Во 2-й группе применялся чМГ, в 3-й группе — комбинация рФСГ и чМГ. Пациентки не различались по возрасту, причинам бесплодия и частоте использования ЭКО или ИКСИ в качестве метода оплодотворения. Выяснилось, что 1-я группа достоверно отличалась от 2-й и 3-й групп по среднему числу использованных ампул, содержащих 75 мЕД ФСГ, необходимых для адекватного ответа яичников (34,3, 36,4 и 46,3 ампулы соответственно). Также в 1-й группе была достоверно выше частота наступления клинической беременности в расчете на начатый цикл и частота имплантации, чем в двух остальных группах (25,5 и 19,0, 21,5 и 13,9, 21,7 и 13,8% соответственно). Эти данные были характерны для пациенток как моложе, так и старше 35 лет. Авторы делают вывод, что сочетание рФСГ и рЛГ в соотношении 2:1 является наиболее эффективной схемой овариальной стимуляции в программе ЭКО/ИКСИ.

Данные о преимуществе комбинации рФСГ и рЛГ легли в основу опубликованного в 2014 г. метаанализа, который включал 40 рандомизированных контролируемых исследований. Этот метаанализ объединил данные 6443 пациенток в возрасте 18—45 лет, проходивших лечение методами ЭКО/ИКСИ. В данном исследовании сравнивались результаты овариальной стимуляции с применением рФСГ и комбинации рФСГ и рЛГ. Стартовая доза рФСГ колебалась от 150 до 600 мЕД, доза рЛГ — от 75 до 150 мЕД. Выяснилось, что у пациенток с плохим ответом на овариальную стимуляцию количество яйцеклеток было достоверно больше при применении комбинации рФСГ/рЛГ по сравнению с рФСГ (+0,75 яйцеклетки) (95% ДИ, +0,14 —1,36). Также частота клинической беременности была выше при использовании комбинации рФСГ/рЛГ по сравнению с применением одного рФСГ у пациенток в общей группе: относительный риск (ОР) = 1,09 (95% ДИ, 1,01—1,18), и эти различия были более выраженными при отдельном анализе у пациенток с плохим ответом на овариальную стимуляцию: ОР=1,3 (95% ДИ, 1,01—1,67) [16].

В последние годы в научной литературе появилось понятие «субоптимальный ответ на овариальную стимуляцию». С методической точки зрения, основанной на анализе данных национальных регистров, ответ на стимуляцию яичников можно разделить на три большие группы. К 1-й группе следует отнести плохой ответ, который состоит в получении трех яйцеклеток и менее. Соответственно частота наступления беременности в этой группе снижена. Ко 2-й группе (оптимальный ответ) следует отнести тот, при котором получают от 4 до 15 яйцеклеток. При этом удается получить стабильно высокую частоту наступления беременности и родов, и частота такого осложнения, как СГЯ, умеренная или незначительная. При ответе на стимуляцию яичников с числом полученных яйцеклеток более 15 дальнейшего роста частоты наступления беременности не наблюдается, и частота СГЯ крайне высока. Такой избыточный ответ следует избегать [17].

Что касается так называемого «оптимального ответа» на овариальную стимуляцию, то эта группа пациенток представляется достаточно гетерогенной. Все дело в том, что пациентки с числом полученных яйцеклеток от 4 до 9, несмотря на удовлетворительную частоту наступления беременности в протоколе стимуляции, имеют значительно меньшее среднее число замороженных эмбрионов, в этих случаях суммарная частота наступления беременности в расчете на перенос в протоколе стимуляции и в циклах с переносом размороженных эмбрионов будет ниже, чем у пациенток с числом полученных яйцеклеток от 10 до 15. Таким образом, «субоптимальный ответ» на овариальную стимуляцию может являться отдельной нозологической единицей. Современные исследования показали, что у пациенток с «субоптимальным ответом» могут часто наблюдаться полиморфные варианты гена рецептора ФСГ [18] и гена, кодирующего бета-цепь ЛГ [19]. Существует мнение, что пациентки с «субоптимальным ответом» нуждаются в индивидуальном подборе овариальной стимуляции iCOS (individualized controlled ovarian stimulation), который должен включать комплексное использование рЛГ и ФСГ, что должно оптимизировать стимуляцию у таких пациенток [20].

Основная и уникальная роль пика ЛГ в регуляции репродуктивной функции женщины состоит в вызове овуляции в середине менструального цикла женщины. Характеристики этого пика — продолжительность более суток и высокий уровень секреции ЛГ гипофизом, обеспечивают наиболее благоприятные условия для успешного процесса овуляции и созревания зрелой яйцеклетки. С появлением рекомбинантного препарата ЛГ были сделаны попытки клинического применения этого препарата с целью триггера овуляции.

В 2001 г. было опубликовано исследование, в котором была сделана попытка определить дозу рЛГ, необходимую для адекватного триггера овуляции в длинном протоколе с применением препаратов рФСГ. Были изучены дозы рЛГ — 5000, 15 000, 30 000 мЕД и комбинация 15 000 рЛГ плюс 10 000 рЛГ через 3 дня после первой инъекции. В качестве контроля использовалась доза 5000 мЕД мочевого чХГ. Выяснилось, что эффективная доза рЛГ находится между 15 000 и 30 000 мЕД. При использовании одиночной инъекции рЛГ не было отмечено случаев клинического СГЯ, тогда как при использовании 5000 мЕД чХГ или двойной инъекции рЛГ развитие СГЯ наблюдалось с частотой около 12%. Таким образом, авторами исследования [21] был сделан вывод, что рЛГ является эффективным, но более безопасным, чем чХГ, препаратом для индукции овуляции в программах ВРТ.

В другом рандомизированном контролируемом исследовании сравнивали показатели лютеиновой фазы цикла в протоколах контролируемой овариальной стимуляции с применением антагонистов ЛГ—Р.Г. Были обследованы три группы пациенток. В 1-й группе в качестве триггера овуляции была использована доза рчХГ 250 мкг (6500 мЕД), во 2-й группе — рЛГ 1 мг (20 000 мЕД) и в 3-й группе — 0,2 мг агониста (а) ЛГ—РГ трипторелина. У пациенток была проведена стандартная процедура ЭКО с переносом эмбрионов в полость матки. Во всех группах пациенток препараты для поддержки лютеиновой фазы не применялись. Выяснилось, что продолжительность лютеиновой фазы составляла 13, 10 и 9 дней в изученных группах соответственно. Снижение уровня прогестерона в группе, в которой применялся рчХГ, происходило на 8-й день после пункции, тогда как при применении рЛГ и аЛГ—РГ — на 4-й день. Соответственно и частота наступления беременности составляла 18% в группе рчХГ, 8% в группе рЛГ и 13% в группе аЛГ—Р.Г. Авторы [22] делают вывод, что во всех трех группах наблюдалась выраженная недостаточность лютеиновой фазы цикла, что привело к низкой частоте наступления беременности. Таким образом, несмотря на то что рЛГ обеспечивает процесс овуляции в программе овариальной стимуляции, требуется крайне высокая доза препарата (порядка 200—270 ампул Лювериса по 75 мЕД каждая), что дорого. С другой стороны, однократная доза рЛГ не обеспечивает показателей естественного цикла ЛГ, который длится около 24 ч, и таким образом при однократной инъекции высокой дозы рЛГ наблюдается резкая недостаточность лютеиновой фазы, схожая с той, которая имеет место при триггере овуляции с назначением аЛГ—Р.Г. Однако, несмотря на эти недостатки, назначение рЛГ является эффективным методом предотвращения СГЯ в протоколах овариальной стимуляции. Существенным преимуществом этого метода по сравнению с применением агониста люлиберина является то, что он может быть применен как в протоколах с антагонистами, так и в длинном и коротком протоколах.

При любом виде овариальной стимуляции наблюдаются значительные дефекты лютеиновой фазы цикла. Это связано с тем, что высокий уровень эстрадиола, во много раз превышающий физиологический, значительно подавляет секрецию ЛГ гипофизом и, как результат, снижается продолжительность лютеиновой фазы цикла. Более того, этот процесс может отягощать применение аналогов ЛГ—РГ как агонистов, так и антагонистов. Применение в качестве триггера овуляции высоких доз чХГ или препаратов аЛГ—РГ также резко уменьшает продолжительность лютеиновой фазы [23—25]. Основным механизмом снижения продолжительности лютеиновой фазы и раннего лютеолиза является уменьшение секреции ЛГ гипофизом во второй фазе менструального цикла. С целью поддержки лютеиновой фазы в циклах овариальной стимуляции у пациенток с высоким риском развития СГЯ был использован протокол с антагонистами ЛГ—РГ и в качестве триггера использовалась однократная инъекция аЛГ—РГ трипторелина. В качестве поддержки лютеиновой фазы был использован вагинальный прогестерон в дозе 600 мг ежедневно и инъекции 300 мЕД рЛГ через день. При сравнении с обычным протоколом, где в качестве триггера использовались препараты рчХГ, были получены сравнимые частоты наступления беременности и имплантации. Таким образом, рЛГ в дозе 300 мЕД через день может применяться как препарат для поддержки лютеиновой фазы цикла [26].

Внедрение в клиническую практику рЛГ является важным достижением в современной репродуктологии. Этот препарат может быть успешно использован как компонент овариальной стимуляции в программах индукции овуляции и контролируемой овариальной стимуляции для триггера овуляции в середине менструального цикла, а также для поддержки лютеиновой фазы цикла.

Первоначальные данные о возможности использования препаратов рЛГ только у пациенток с отягощенным анамнезом (ГГ, плохой ответ и старший возраст пациенток) с целью достижения лучших результатов стимуляции были опровергнуты недавними исследованиями, показавшими преимущество комбинации рФСГ и рЛГ (в соотношении 2:1) перед другими препаратами для овариальной стимуляции и для более широкого применения в программах ЭКО/ИКСИ.

Конфликт интересов отсутствует .