В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой — инверсией «возрастной пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни. Если возраст 75 лет принять за 100%, то продолжительность препубертатного периода составляет 16%, репродуктивного — 44%, пременопаузального — 7%, а постменопаузального — 33% [1]. Более 1/3 своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в большинстве стран мира продолжительность жизни женщин после 50 лет колеблется от 27 до 32 лет. В ближайшие годы эта цифра возрастет и к 2050 г. достигнет 2 млрд [1].

Климактерий — естественный период в жизни женщины, однако высокая частота и тяжесть симптомов дефицита половых гормонов значительно снижают качество жизни и превращают этот период в своеобразную болезнь [2]. Почти у половины женщин климактерический синдром (КС) имеет тяжелое, а у каждой третьей — среднетяжелое течение. Психоэмоциональные и вегетососудистые нарушения приводят к истощению организма. В связи с исчезновением защитного влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему возрастает частота и усугубляется течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3]. Заболевания сердца остаются значительной и возрастающей причиной всемирной заболеваемости и смертности [3].

Ежегодно в нашей стране рождаются более 35 000 детей с врожденными пороками сердца (ВПС). Прогноз для более 95% новорожденных с ВПС без сопутствующих факторов риска, подвергнутых в течение первых 6 мес радикальной коррекции, весьма благоприятен — дети практически здоровы и социально адаптированы. Недаром у кардиохирургов есть поговорка: «Вовремя прооперированный ребенок — здоровый ребенок». Нарушение кровообращения при заболеваниях сердца может приводить к функциональным изменениям многих органов и систем, в том числе и в гипоталамо-гипофизарной системе, что также оказывает влияние на течение климактерия. В связи с бесспорными достижениями современной кардиохирургии, значительно увеличилась продолжительность жизни этой категории женщин. Для многих женщин с врожденными пороками сердца актуальны проблемы эстрогендефицитных состояний, свойственных климактерическому периоду [4]. На сегодняшний день экспериментально доказаны в женском организме сердечно-сосудистые защитные свойства эстрогенов, обнаружены эстрогеновые рецепторы на поверхности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов [5]. Лишение благоприятных эффектов действия эстрогенов на липидный и углеводный обмен, сосудистую стенку, ренин-ангиотензиновую систему и свертывающую систему крови и, как следствие, развитие КС можно расценивать как причину ухудшения течения ССЗ у женщин уже в перименопаузе [6]. Показано, что эстрогены неэффективны для вторичной профилактики при уже развившемся атеросклерозе, но уменьшают риск инсультов и инфарктов в том случае, если назначаются у женщин в период пери- и ранней постменопаузы. Об этом убедительно свидетельствуют данные наблюдательных эпидемиологических исследований, в том числе Nurses Health Study («Изучение здоровья медсестер»), представленные на конгрессе Северо-Американского общества по менопаузе в 2004 г. [7]. У женщин, начавших МГТ не позднее чем через 4 года после менопаузы, относительный риск ССЗ составил 0,54—0,92 в зависимости от типа применявшихся препаратов. Следует подчеркнуть, что в исследовании WHI («Инициатива во имя здоровья женщин») [8] также отмечено снижение частоты ССЗ у женщин, начавших прием препаратов не позднее чем через 10 лет после менопаузы (относительный риск 0,56—0,89).

Исходя из этого, актуальность изучения характера течения климактерического периода и использование МГТ при среднем и тяжелом течении КС у женщин с ВПС не вызывает сомнения. Это явилось основанием для проведения настоящего научного исследования.

Цель исследования — оценить эффективность МГТ у пациенток в постменопаузе с ВПС при средней тяжести и тяжелом течении КС, манифестировавшего в перименопаузе.

В исследование включены 43 пациентки в возрасте от 47 до 52 лет (средний возраст 48,2±0,8 года) в ранней постменопаузе с ВПС (1-я, основная группа) и 20 пациенток в возрасте от 48 до 53 лет (средний возраст 51,2±0,6 года) в ранней постменопаузе без кардиохирургической патологии (2-я, контрольная группа) со средней и тяжелой формами течения КС, манифестировавшего в перименопаузе. Пациентки находились на лечении в «ННИИ ПК им. Е.Н. Мешалкина» в течение 2009—2013 гг. Пациенткам 1-й (основной) группы наряду с базисной терапией непрямыми антикоагулянтами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гликозидами, мочегонной терапией была назначена МГТ, пациентки контрольной группы получали лишь МГТ.

В исследование не включались пациентки с острым коронарным синдромом, сердечной недостаточностью III—IV функционального класса, тяжелой артериальной гипертензией (артериальное давление ≥ 180/110 мм рт.ст.), декомпенсированным сахарным диабетом, онкологическими заболеваниями, тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе и тромбофлебитами, гомозиготными мутациями в генах гемостаза — наследственными тромбофилиями, острыми заболеваниями печени, маточными кровотечениями.

Вид исследования — проспективное наблюдение 63 пациенток, рандомизированных в две группы. Стандартное для всех пациенток обследование включало общеклиническое, гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, маммографию, цитологический скрининг мазков с интерпретацией по Терминологической системе Бетесда, рекомендованной ВОЗ, определение уровня половых гормонов крови (фолликулостимулирующего гормона — ФСГ, эстрадиола — E2, пролактина), биохимическое исследование. Комплексное исследование сердечно-сосудистой системы включало: суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) и артериального давления, эхокардиографию и допплерэхокардиографию. Тяжесть симптомов менопаузы оценивали с помощью менопаузального индекса, предложенного в 1959 г. H. Kupperman и соавт. и известного в нашей стране в модификации Е.В. Уваровой. Для оценки качества жизни (КЖ) использовали кардиологическую версию II опросника Ferranse & Power, который позволяет оценить как общий индекс КЖ, так и его отдельные составляющие: индекс здоровья, социально-экономический индекс, индекс психического здоровья и удовлетворенности семьей и близкими.

Основным в назначении МГТ является выбор наиболее безопасных препаратов, которые можно применять у лиц с различной экстрагенитальной патологией. Важнейшим фактором, определяющим выбор препаратов МГТ, является их прогестагенный компонент. В связи с этим большой интерес представляет низкодозированный препарат для терапии климактерических расстройств Анжелик — 17β-эстрадиол 1 мг/дроспиренон 2 мг. Дроспиренон, прогестаген, значительно отличается от других прогестинов, поскольку является производным не тестостерона, а спиронолактона. Он обладает прогестагенными, антиандрогенными свойствами, а также, что особенно важно, антиальдостероновой активностью и при этом лишен эстрогенных, андрогенных и глюкокортикоидных свойств [9]. Дроспиренон не препятствует благоприятному влиянию эстрадиола на липиды крови и, кроме того, несколько уменьшает прирост количества триглицеридов, вызываемый эстрадиолом, что сопровождается снижением уровня липопротеидов низкой плотности при практически неизмененном уровне триглицеридов [9]. Защитное влияние препарата на сердце и сосуды связано также с антиальдостероновым эффектом дроспиренона. Благодаря антиальдостероновому эффекту дроспиренона нормализуется артериальное давление, а у женщин с мягкой систолической гипертензией наблюдается его снижение на 5—10 мм рт.ст. [9]. После проведенного обследования всем пациенткам исследуемых групп был назначен препарат 17β-эстрадиол 1 мг/дроспиренон 2 мг по 1 таблетке в день в непрерывном режиме в течение 12 мес. Контрольная оценка показателей КЖ, гинекологическое обследование, УЗИ органов малого таза, исследование липидного спектра крови, гемостаза проводились каждые 3 мес на фоне МГТ.

Обследованы 43 пациентки с ВПС со средней и тяжелой формами К.С. Все больные находились в I—II функциональном классе в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) с признаками недостаточности кровообращения 1А—2Б степени (по классификации Н.Д. Стражеско, В.X. Василенко, 1936; Г.Ф. Ланга, 1938).

Отмечена высокая частота (68,3%) позднего менархе (16—18 лет) у пациенток основной группы по сравнению с контрольной группой (11—14 лет; 98,63%). Репродуктивная функция была реализована у 72% пациенток с ВПС, в контрольной группе — у 96% пациенток.

Признаки КС выявлены у 63 (100%) обследованных пациенток. При этом 29 пациенток 1-й группы имели тяжелую форму КС, индекс Куппермана соответствовал 37 баллам, 14 пациенток 1-й группы имели средней тяжести форму КС, индекс Куппермана соответствовал 26 баллам. Все пациентки 2-й группы имели средней тяжести форму КС, индекс Куппермана соответствовал 24 баллам. При сравнительном анализе полученных результатов изменения КЖ установлено, что терапия 17β-эстрадиолом/дроспиреноном оказывает положительное влияние на проявления нейровегетативного и психоэмоционального симптомокомплекса у женщин в постменопаузе и улучшение КЖ уже в течение первых 3 мес лечения. Суммарный индекс Куппермана через 3 мес на фоне приема препарата составил в 1-й группе 27 и 19 баллов соответственно, во 2-й — 17 баллов. Все женщины отметили значительное улучшение общего состояния, повышение работоспособности, улучшение сна и настроения.

На фоне терапии, по данным трансвагинального УЗИ, толщина эндометрия в среднем была в 1-й группе 2,1±1,1 мм, во 2-й — 2,5±1,2 мм, что соответствовало нормативным показателям. Уровень гормонов до лечения составил в 1-й группе: ФСГ — 74,6 мМЕ/л, Е2 — 14,5 пмоль/л, пролактин — 370,91 мМЕ/мл, во 2-й —77,6 мМЕ/л, 14,5 пмоль/л, 421,12 мМЕ/мл соответственно. Уровень гормонов через 12 мес на фоне терапии составил в 1-й группе: ФСГ — 37,4 мМЕ/л, Е2 — 17,9 пмоль/л, пролактин — 312,32 мМЕ/мл, во 2-й —32,4 мМЕ/л, 14,5 пмоль/л, 421,12 мМЕ/мл соответственно, что говорит о благоприятном действии МГТ на гормональный фон у пациенток в исследуемых группах.

По данным маммографии и УЗИ молочных желез, клинически значимых отклонений выявлено не было ни у одной пациентки на фоне лечения в течение 12 мес.

Анализ липидного обмена в динамике терапии показал достоверное снижение атерогенной фракции липидов: липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в обеих группах с 1,71—5,4±2,3 до 3,2±5,1 (р=0,001) в 1-й группе; с 3,8±4,7 до 2,8±2,3 (р=0,001) во 2-й контрольной группе. Уровень холестерина также достоверно снижался в процессе проведения терапии в обеих группах и составил до лечения в 1-й группе 7,9±1,1 ммоль/л, во 2-й — 6,4±2,1 ммоль/л, через 12 мес на фоне лечения — соответственно 6,3±2,2, 5,3±2,6 ммоль/л (р=0,003). В то же время нами выявлено повышение уровня неатерогенной фракции липидов — липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в группе пациенток, принимавших 17β-эстрадиол/дроспиренон, с 0,8±1,34 до 2,2±1,43 в 1-й группе и с 1,3±1,21 до 2,8±1,67 во 2-й (р=0,00001). Снижение уровня ЛПНП является важнейшим условием профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Связи МГТ с параметрами гемостаза у женщин в перименопаузе посвящено много работ. В нашем исследовании не установлено статистически значимых неблагоприятных влияний МГТ на систему свертывания крови.

До лечения: в 1-й группе протромбиновое время (ПТВ) составило 13,2±0,7 с, во 2-й — 11,5±0,2 с; активированное парциальное тромбопластиновое время (АЧТВ) — соответственно 33,6±0,4 и 28,4±0,5 с; МНО — 1,47±0,9 и 1,07±1,3; фибриноген — 4,4±0,15 и 3,3±0,4 г/л; растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК — 6,8±2,4 и 3,8±2,1 мг%; D-димер — 0,6±0,1 и 0,08±0,2 мкг/мл; тромбоциты — 214±3,6 и 343±4,1·10⁹/л (р=0,001).

Через 6 и 12 мес на фоне терапии 17β-эстрадиолом/дроспиреноном средние значения показателей гемостаза статистически значимо не различались: ПТВ в 1-й группе 13,8±0,4 с, во 2-й — 10,8±0,4 с; АЧТВ — соответственно 35,4±0,2 и 29,1±0,3 с; МНО —1,53±0,7 и 1,33±1,1; фибриноген — 4,5±0,12 и 3,8±0,21 г/л; РФМК — 6,7±1,7 и 4,1±1,9 мг%; D-димер — 0,7±0,3 и 0,2±0,1 мкг/мл; тромбоциты — 206±4,3 и 328±3,2·10⁹/л (р=0,001).

Таким образом, в нашем исследовании при лечении КС с использованием 17β-эстрадиола/дроспиренона на протяжении 12 мес у пациенток с ВПС не отмечено отрицательного влияния препарата 17β-эстрадиола/дроспиренона на коагуляционную, тромбоцитарную и фибринолитическую активность гемостаза, что, вероятно, можно объяснить положительным действием МГТ на функцию сосудистого эндотелия. По данным маммографии изменений в молочных железах на фоне приема 17β-эстрадиола/дроспиренона в течение 12 мес в обеих группах не наблюдалось.

Комплексное исследование сердечно-сосудистой системы: суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления, эхокардиография и допплерэхокардиография, проведенные в динамике, через 3, 6 и 12 мес, не выявили статистически значимых изменений.

Результаты проведенного исследования показали, что пациентки с ВПС представляют особую категорию в связи с высокими требованиями, предъявляемыми к их лечению. Для них актуальны проблемы эстрогендефицитных состояний, свойственных КС в ранней постменопаузе, манифестировавших в перименопаузе, так как резко возрастает частота артериальной гипертензии, ухудшается течение имеющегося ССЗ в связи с изменениями в гормональном статусе женщин.

Повысить эффективность лечения и КЖ у женщин в состоянии ранней постменопаузы с ВПС и КС возможно при назначением 17β-эстрадиола/дроспиренона. Однако возможность применения МГТ половыми стероидами должна определяться индивидуально в зависимости от наличия показаний и ограничений для данного вида лечения в альянсе пациентка, кардиолог и гинеколог.