Наследственные и приобретенные тромбофилии: влияние на функциональное состояние эндометрия и яичников (обзор литературы)

Около 10% женщин, проходящих лечение бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), сталкиваются с повторными неудачными исходами. Появился даже специальный термин «привычные имплантационные потери», под которым понимают отсутствие клинической беременности после переноса минимум 4 эмбрионов хорошего качества в трех циклах ЭКО женщине до 40 лет [14, 30].

На исход программ ВРТ влияют многие факторы, в частности, возраст женщины, избыточная масса тела, причина бесплодия, овариальный ответ на стимуляцию суперовуляции, качество сперматозоидов и переносимых эмбрионов [1, 2, 8, 14, 26], сопутствующая гинекологическая патология, например, миома матки и эндометриоз [6].

При отсутствии вышеперечисленных факторов неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) после переноса эмбрионов хорошего качества могут быть связаны с нарушениями рецептивности эндометрия [4, 15]. Введение больших доз препаратов, применяемых для контролируемой стимуляции суперовуляции, в сочетании с материнскими тромбофилиями может приводить к значительному снижению рецептивности эндометрия.

Успех имплантации определяется тремя основными компонентами: качеством эндометрия, качеством эмбриона и качеством взаимодействия эмбриона и эндометрия [30]. Получены данные о том, что при тромбофилиях могут нарушаться все эти три компонента. Так, некоторые авторы [11, 33] продемонстрировали влияние гипергомоцистеинемии в фолликулярной жидкости и антифосфолипидного синдрома на качество ооцитов и эмбрионов. Однако процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее успешное функционирование плаценты зависят также от рецептивности эндометрия и эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий, регуляция которых может нарушаться при тромбофилиях [4, 8, 16, 30].

Чтобы понять патогенез имплантационных потерь при тромбофилиях, необходимо рассмотреть процесс имплантации в норме. Выделяют три этапа имплантации: аппозиция, адгезия и инвазия.

На этапе аппозиции происходит ориентация бластоцисты относительно рецептивного эндометрия в течение «окна имплантации», которое, как правило, соответствует 6—8-м суткам после овуляции или пункции яичников. После исчезновения блестящей оболочки с бластоцисты — «хэтчинга» — на поверхности клеток трофэктодермы обнажаются гепаринсульфатные гликопротеины и рецепторы, имеющие сродство с гепаринсвязанным эпидермальным фактором роста, экспрессия которого происходит в клетках эндометрия предполагаемого места имплантации. Микроворсинки на трофобласте бластоцисты взаимодействуют с пиноподиями апикальной поверхности эндометрия [12, 29, 32].

На этапе адгезии физический контакт между трофобластическим эпителием бластоцисты и эндометрием усиливается. Эмбрион фиксируется на поверхности эндометрия и формируются тесные функциональные взаимосвязи [12].

На этапе инвазии клетки трофобласта проникают между эпителиальными клетками и прорастают в строму эндометрия, происходит ремоделирование сосудов эндометрия, активизируется неоангиогенез [8, 12, 25]. Важная роль при этом отводится ростовым факторам — сосудистому эндотелиальному фактору роста, эпидермальному фактору роста, фактору роста фибробластов, которые к тому же могут моделировать инвазивную способность трофобласта через систему ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) и матриксных металлопротеиназ [18].

Исследования последних лет, проводимые в условиях in vitro, показали, что стромальные клетки эндометрия, децидуализированного под действием прогестерона, работают как биосенсоры и способны «отбирать» эмбрионы во время имплантации на основании их качества [19, 22, 31].

Во время «окна имплантации» прогестерон способствует повышению в эндометрии уровня РАI-1, тканевого фактора и снижению активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов. Эти механизмы предотвращают образование геморрагий при инвазии трофобласта и регулируют глубину инвазии. Эмбрион, в свою очередь, синтезирует активаторы плазминогена тканевого и урокиназного типов, которые способствуют локальному превращению плазминогена в плазмин. Образование плазмина в межклеточном пространстве стимулирует матриксные металлопротеиназы, которые необходимы для разрушения экстрацеллюлярного матрикса в процессе имплантации [9].

Этап инвазии наиболее уязвим при тромбофилиях, так как при этом может нарушиться баланс между факторами коагуляции и фибринолиза, что важно как для предотвращения избыточного отложения фибрина в лакунах и ворсинах хориона, так и для предотвращения геморрагий [8]. При этом разные формы тромбофилии приводят к нарушениям на различных этапах коагуляционного каскада и фибринолиза [7—10, 15, 18, 20, 21, 24, 27].

Несмотря на теоретическую обоснованность, данные клинических исследований не так однозначны. Во многих работах [3, 8, 16] теоретическая связь нашла свое клиническое подтверждение, однако встречаются также исследования [10], в которых не удалось выявить статистически достоверной связи между наличием тромбофилий и неудачами имплантации, связанными с нарушениями функционального состояния эндометрия и яичников. Кохрановские обзоры по данной теме в настоящее время отсутствуют.

Таким образом, роль тромбофилий в повторных неудачных попытках ЭКО остается неясной. Подготовка и тактика ведения пациенток с привычными имплантационными потерями чрезвычайно вариабельны, отсутствует единый подход и контроль эффективности лечения, что сохраняет актуальность изучения влияния тромбофилий на функциональное состояние эндометрия.

Особый интерес представляет изучение сочетания тромбофилий с гинекологическими заболеваниями, такими как эндометриоз, миома матки и хронический эндометрит. К помощи ВРТ чаще прибегают женщины старшего репродуктивного возраста, у которых частота выявления сопутствующей патологии, вызывающей снижение рецептивности эндометрия, гораздо выше, что в целом увеличивает риск привычных имплантационных потерь.

Так, при миоме матки, по данным E. Hasegawa и соавт. [17], в эндометрии снижается уровень лейкемия ингибирующего фактора (ЛИФ, leukemia inhibitory factor), что свидетельствует о неполноценности эндометрия. Этот цитокин оказывает влияние на рост и развитие гамет и играет важную роль в наступлении и прогрессировании беременности.

Рецепторы к ЛИФ, необходимому для имплантации, экспрессируются в эндометрии и плазме женщины в течение всего менструального цикла [13]. В фазу пролиферации уровень ЛИФ в функциональном слое эндометрия относительно низкий, после овуляции он повышается, достигает максимума в среднесекреторную фазу и остается относительно высоким почти до конца менструального цикла, снижаясь с началом менструации до базального уровня [5]. Таким образом, экспрессия ЛИФ достигает максимального значения в период «окна имплантации», что позволяет отнести этот фактор к биохимическому маркеру рецептивности эндометрия. Во время имплантации и при наступлении беременности отмечается экспрессия ЛИФ не только в эндометрии и плазме женщины, но и в клетках трофобласта [23, 28]. Что касается рецепторов ЛИФ в эндометрии, известно, что в течение нормального менструального цикла секреция растворимой формы gp130 (sgp130) значительно возрастает между 6-м и 13-м днем после овуляции. У пациенток, страдающих бесплодием, отмечается снижение секреции sgp130 в период «окна имплантации» в сравнении с фертильными женщинами. У пациенток с миомой матки, деформирующей полость, наблюдается практически полное отсутствие экспрессии этого маркера [17]. Установлена взаимосвязь экспрессии ЛИФ, его рецепторов и таких морфологических маркеров рецептивности эндометрия, как эндометриальные пиноподии, что доказывает непосредственную связь этого цитокина с процессом имплантации [5].

Несмотря на имеющиеся сведения о механизмах нарушений рецептивности эндометрия и процессов имплантации при различных заболеваниях, их нельзя считать достаточными. Требуется проведение дальнейших молекулярно-генетических, биохимических и цитогенетических исследований для расширения наших преставлений о факторах, влияющих на функциональное состояние эндометрия и наступление беременности.