ПЭ — преэклампсия

РАС — ренин-ангиотензиновая система

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

Одним из наиболее социально значимых заболеваний беременных женщин, в основе которого лежит патология сосудистой системы организма человека, является преэклампсия (ПЭ). В мире частота ПЭ варьирует в широких пределах — от 3 до 14—21% [1, 2]. На долю ПЭ приходится до 70% мертворождений и выкидышей, а величина перинатальных потерь возрастает почти в 5 раз [3]. В России П.Э. встречается примерно у 11—16% беременных и занимает третье место среди причин материнской смертности. Высокая частота материнской и перинатальной заболеваемости и смертности объясняется отсутствием точных сведений о патогенезе ПЭ, достоверных лабораторных методов диагностики и, как следствие, это действенные меры профилактики и лечения.

Хотя клинические проявления ПЭ регистрируются в основном после 20-й недели беременности, формирование основных звеньев его патогенеза происходит задолго до этого срока [4]. Развитие П.Э. связывают с нарушением формирования фетоплацентарной сети в результате задержки трансформации цитотрофобласта в эндотелийподобные клетки, обладающие инвазивными свойствами, и задержки преобразования спиральных маточных артерий в расширенные лакуны, в просвет которых должны врастать ворсинки хориона (формирование маточно-плацентарного кровотока). Прогрессирование беременности в таких условиях ведет к нарушению плацентарной перфузии, неадекватной перфузии многих органов и систем, что приводит к обширному повреждению эндотелия [5, 6].

Эндотелиальная дисфункция играет центральную роль в патогенезе ПЭ [7]. Как известно, эндотелий определяет способность сосудистой стенки ограничивать процесс тромбообразования зоной повреждения. Этот феномен рассматривается как свойство тромборезистентности [8, 9]. В результате нарушения функции эндотелиальные клетки продуцируют прокоагулянты, вазоконстрикторы и факторы роста, что приводит к изменению баланса тромбогенных и тромборезистентных свойств сосудистой стенки в сторону увеличения тромбогенного потенциала [10].

Ключевыми моментами в развитии дисфункции эндотелия являются оксидативный стресс и апоптоз трофобласта, связанный с массивным выбросом его обломков в кровоток матери, которые также оказывают повреждающее действие на эндотелий.

Оксидативный стресс, имеющий место при ПЭ, определяется как дисбаланс между прооксидантными и антиоксидантными силами в сторону превалирования прооксидантов, приводящий к потенциальному повреждению клеток или ткани [11, 12]. Естественными звеньями антиоксидантной системы являются энзиматические антиоксиданты (супероксиддисмутаза, глутатионредуктаза, каталаза), металлсвязывающие протеины (трансферрин, церулоплазмин и ферритин), а также неэнзиматические антиоксиданты (низкомолекулярные тиолы, аскорбиновая кислота, токоферол, убихинон и др.) [13]. При П.Э. происходит нарушение окислительно-восстановительного равновесия в тиолдисульфидной и аскорбатной системах, снижение активности ферментов. Свободные кислородные радикалы приводят к формированию липидных пероксидов. Перекисное окисление липидов при его активации становится автономным, что коррелирует с повышением артериального давления [14].

Связью между плацентарным оксидативным стрессом и генерализованной дисфункцией эндотелия сосудов матери также может являться попадание в кровоток матери базальных мембран синцитиотрофобласта [15].

Избыточное поступление остатков цитотрофобласта в кровоток матери вызывает воспалительный ответ с целью «очистки» крови матери от этих обломков трофобласта, что может наблюдаться в III триместре и при нормальной беременности [16]. Однако при ПЭ системный воспалительный ответ декомпенсирован, что может быть связано с чрезмерно высокой концентрацией поступающих остатков трофобласта или чрезмерным воспалительным ответом со стороны матери [12]. Таким образом, в плаценте оксидативный стресс может стимулировать апоптоз и/или некроз трофобласта с образованием чрезмерно большого количества его обломков, чему способствует дефект плацентации или острый атероз [17].

В процессах формирования преэклампсии могут принимать участие и нарушения регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также патологические изменения иммунной реактивности организма матери в ответ на внедрение клеток плода. Основной задачей ренин-ангиотензиновой системы является поддержание системного артериального давления и достаточного кровотока в таких жизненно важных органах, как головной мозг, сердце, почки и печень [13]. Она также оказывает регулирующее влияние на сердечно-сосудистый и почечный гомеостаз, способствует развитию компенсаторных процессов [18]. Однако при длительной активации ренин-ангиотензиновой системы наблюдается спазм и повышение общего периферического сопротивления сосудов, гипоперфузия органов и тканей, задержка жидкости, увеличение объема циркулирующей крови, повышение чувствительности миокарда к токсическому влиянию катехоламинов, ремоделирование миокарда и сосудов, уменьшение отношения просвета сосуда к толщине его стенки, развитие миокардиального и периваскулярного фиброза [19—21].

В состав ренин-ангиотензиновой системы входит ряд ферментов, имеющих важное медико-биологическое значение. Это ренин-ангиотензиноген, ангиотензин-конвертирующий фермент, ангиотензин I, ангиотензин II, рецепторы к ангиотензину II [22].

Ренин, воздействуя на ангиотензиноген, превращает его в ангиотензин I. Этот пептид служит субстратом для ангиотензинпревращающего фермента, конвертирующего ангиотензин I в ангиотензин II. Последний является биологически активным веществом ренин-ангиотензиновой системы [23].

Ген рецептора 1 к ангиотензину II (AGTR I) расположен на длинном плече 3-й хромосомы, содержит 5 экзонов, его размер составляет 55 т.п.о. (тысяч пар оснований).

Существует два типа рецепторов: АТ I (продукт гена AGTR I) и АТ II (продукт гена AGTR II). Связываясь с этими рецепторами, ангиотензин II вызывает сужение сосудов и повышает артериальное давление [19, 20].

Ген рецептора 2 к ангиотензину II (AGTR II) локализован на длинном плече X хромосомы, содержит 3 экзона размером 3,8 т.п.о. Ген AGTR II экспрессируется главным образом в сердце, под контролем эстрогенов. Подобно AGTR I, AGTR II также участвует в ангиотензине II опосредованных реакциях, но, являясь его антагонистом, контролирует преимущественно вазодилататорные функции.

При нормально протекающей беременности имеет место стимуляция функции ренин-ангиотензиновой системы. Общепринято, что при ПЭ происходит дальнейшая активация ренин-ангиотензиновой системы, повышение уровня альдостерона и ангиотензина II, приводящие к сужению сосудов, задержке натрия и воды в организме [19]. Однако, по альтернативной точке зрения, при ПЭ уровень ангиотензина II относительно снижен и происходит гиперстимуляция рецепторов ангиотензина I посредством агонистически действующих по отношению к ним аутоантител. Предполагается, что ренин-ангиотензиновая система спиральных артерий является посредником между перестройкой спиральных артерий и местной экспрессией ренина, ангиотензинпревращающего фермента и рецептора ангиотензина II [20].

Генетическая предрасположенность к ПЭ отмечается многими исследователями [24, 25]. Однако до сих пор окончательно не решен вопрос, чьи гены — материнские, эмбриональные или взаимодействие их продуктов — предрасполагают к этой патологии. Известно, что генетический полиморфизм, присущий человеку, приводит к определенным вариациям в структуре белков и тем самым формирует биохимическую индивидуальность каждой личности. К полиморфизму относятся такие варианты генов, которые возникли в результате точечных мутаций достаточно давно и распространились в популяции. Многие вариантные гены сопряжены со значительным повышением риска развития ряда заболеваний. Особенностью многих вариантных генов является то, что они могут долгое время никак себя не проявлять, и лишь при дополнительных условиях (например, беременность) могут возникнуть патологические симптомы [26]. Наличие вариантного гена у пациента должно рассматриваться как такой же фактор риска, как, например, уже выявленная соматическая патология, предрасполагающая к развитию ПЭ [27].

Хотя известно, что генетический фактор присутствует в этиологии ПЭ, точная генетическая основа остается неизвестной. Полагают, что это может быть мендельский тип наследования, полигенетическая наследственность или митохондриальная [28, 29]. Роль генетических факторов в развитии ПЭ составляет более 50%, и вклад материнских генов в этот процесс превышает генетическую компоненту плода [4—6].

В соответствии со сложной патофизиологией ПЭ список генов-кандидатов, к нему предрасполагающих, весьма значителен [22, 30].

В настоящее время выделяют более 70 генов-кандидатов риска развития ПЭ [24, 25, 31]. К ним относят гены различных систем: свертывания крови и фибринолиза, ренин-ангиотензиновой, функции эндотелия и ангиогенеза, иммунной и эндокринной систем, детоксикации и оксидативного стресса, липидного обмена [23, 32].

Известно, что в большинстве случаев мультифакториальная природа ПЭ обусловлена генетическим полиморфизмом ренин-ангиотензиновой системы. Так как практически самый важный диагностический признак ПЭ — это повышение артериального давления, изучение полиморфизма генов, продукты которых участвуют в регуляции артериального давления, является наиболее активно развивающимся направлением в области медицинской молекулярной генетики [15, 16].

Небольшое число публикаций в оценке риска мультифакториальных заболеваний свидетельствует о том, что эти исследования еще находятся в начале пути. Однако нет сомнений в том, что использование новых методов оценки риска с учетом как генетических, так и клинических характеристик открывает новые возможности для объективной оценки результатов молекулярно-генетических исследований частых мультифакториальных заболеваний.

Источником финансирования научной работы является частное лицо.