Наиболее часто понятие привычной неудачи имплантации определяется как «три и более неудачных цикла ЭКО или ИКСИ» или «два и более неудачных цикла ЭКО или ИКСИ». Другие определения включают лишь число перенесенных эмбрионов в предыдущих циклах или объединяют число неудачных попыток в анамнезе с числом перенесенных эмбрионов. Таким образом, нет универсального определения данного термина. На основании доступной литературы и экспертного мнения авторов привычная неудача имплантации должна определяться как отсутствие имплантации после двух последовательных циклов ЭКО, ИКСИ или циклов с замороженными эмбрионами, где общее число перенесенных эмбрионов было не менее 4 на стадии дробления и не менее 2 на стадии бластоцисты, при этом все эмбрионы были хорошего качества и соответствовали стадии развития.

J. Aguilar и соавт., Испания

Субъективные критерии (количество пронуклеусов, их расположение и симметричность) связывают морфологию процессов оплодотворения и успех имплантации. При помощи покадровой видеосъемки были определены сроки процессов оплодотворения (экструзии второго полярного тельца, появления первого и второго пронуклеусов), контакта и исчезновения в эмбрионах, которые имплантировались и нет. Время исчезновения второго полярного тельца (3,3-10,6 ч), исчезновение пронуклеусов (22,2-25,9 ч) и продолжительность S-фазы (5,7-13,8 ч), как оказалось, были связаны с успешной имплантацией эмбриона. Необходимы дальнейшие исследования для активного использования этих данных при отборе эмбрионов.

A. Stecher и соавт., Австрия

Было выдвинуто предположение, что в результате переноса бластоцисты, развившейся из эмбрионов с нарушениями в паттернах морфологии и/или морфокинетики возможны роды живым плодом. Учитывая высокую стоимость цикла ЭКО и эмоциональный стресс для родителей, лишние эмбрионы следует не выбраковывать, а криоконсервировать для переноса в следующем цикле. Несмотря на то что шанс на наступление беременности в таком случае ниже в сравнении с эмбрионами хорошего качества, все равно остается вероятность достижения стадии бластоцисты и успешной имплантации. В заключение следует отметить, что в настоящее время лишь перенос жизнеспособных эмбрионов на 5-й день культивирования является гарантией оптимального выбора эмбриона и предотвращает напрасный расход эмбрионов.

M. Wissing и соавт., Дания

При помощи покадровой видеосъемки оценивалась кинетика эмбриона от момента оплодотворения до стадии бластоцисты. Изучались эмбрионы с двумя пронуклеусами от гиперандрогенных пациенток с СПКЯ, нормоандрогенных пациенток с СПКЯ и здоровых женщин. Фотографии делались каждые 20 мин в 7 плоскостях. В сравнении с контролем в группе эмбрионов гиперандрогенных пациенток с СПКЯ наблюдалось более позднее время разрушения ядерных мембран двух пронуклеусов (two pronuclei breakdown), дробление до 2, 3, 4 и 7 клеток, но не до 5, 6, 8, морулы или бластоцисты. Эмбрионы из этой группы развивались медленнее от момента оплодотворения до 7-клеточной стадии в сравнении со здоровыми пациентками.

C. Andersen и соавт., Дания

чХГ как триггер финального созревания фолликулов приводит не только к стимуляции овуляции, но и обеспечивает раннюю лютеиновую фазу в желтом теле. Однако впервые применение а-ГнРГ в качестве триггера финального созревания фолликулов позволило отделить стимуляцию овуляции от поддержки ранней лютеиновой фазы. Ряд РКИ с а-ГнРГ в качестве триггера говорит о взаимо­связи между репродуктивными исходами после ЭКО и уровнем прогестерона в сыворотке крови в середину лютеиновой фазы. Оказалось, что существует минимальная пороговая концентрация прогестерона в 80-100 нмоль/л. Уровень прогестерона выше указанного значения приводит к снижению частоты ранней потери беременности и повышению частоты родов живым плодом. Современные методы поддержки лютеиновой фазы не достигают этого порога или превышают его слишком рано в течение лютеиновой фазы.

F. Vanden Meerschaut и соавт., Бельгия

ИКСИ является очень эффективным методом терапии мужского бесплодия в парах с выраженными аномалиями сперматозоидов. Несмотря на высокую частоту успешных исходов, у 1-3% пар наблюдается неудача оплодотворения после ИКСИ, которая может быть связана как с ооцитом, так и со сперматозоидом. Наиболее часто рекомендуется проведение вспомогательной активации ооцитов, высокоспециализированной техники оплодотворения, которая при совместном применении с ИКСИ позволяет избежать неудач оплодотворения в этих парах. Однако ее использование все еще дискутабельно, в основном в связи с тем, что активирующие агенты не имитируют в точности начальные физиологические процессы активации ооцитов, что привело к вопросам о безопасности метода.

D. Bodri и соавт., Япония

Оценивалась кумулятивная частота родов живым плодом на один забранный ооцит после минимальной стимуляции овуляции кломифена цитратом или в естественном цикле ЭКО у случайно отобранных пациенток с бесплодием. В среднем женщинам проводилось 4 цикла. В данных циклах производился перенос одного эмбриона и чаще применялся отсроченный перенос витрифицированной бластоцисты. Общая частота родов живым плодом составила 65, 60, 39, 15 и 5% у пациенток в возрасте 26-34, 35-37, 38-40 лет, 41-42 и 43-44 года соответственно. В группе пациенток старше 45 лет случаев родов живым плодом не наблюдалось. Ожидаемые высокие показатели частоты успешных исходов наблюдались в течение 6 мес, а практически максимальная частота - в течение 15 мес после первого забора ооцита.

Cai-Yun Wan и соавт., Китай

Оценивалось влияние обнажения блестящей оболочки на ¼ при помощи лазерного хэтчинга на клинические исходы после переноса витрифицированных/оттаявших бластоцист, развившихся из эмбрионов плохого качества на стадии дробления, у пациенток с неудачной попыткой после переноса эмбрионов хорошего и удовлетворительного качества на стадии дробления. Частота имплантации и наступления клинической беременности была значимо выше в группе пациенток, которым проводился хэтчинг, в сравнении с контролем. В сравнении с контрольной группой частота имплантации, наступления клинической беременности и родов живым плодом были значимо выше при проведении хэтчинга бластоцист на 6-й день, а не на 5-й или 5-6-й день.

E. van der Houwen и соавт., Голландия

Частота наступления беременности составила 40% у пациенток, которым проводилась внутриматочная инсеминация (ВМИ) в сочетании со стимуляцией овуляции, против 15,6% пациенток, которым ВМИ проводилась без стимуляции овуляции в первых 3 циклах с последующим сочетанием ВМИ и стимуляции овуляции. Предшествующая длительная даун-регуляция гипофиза а-ГнРГ приводила к повышению частоты наступления беременности и рецидива эндометриоза. Частота рецидивов в группе пациенток, которым проводилась ВМИ со стимуляцией овуляции, составила 40% против 35,6% в группе, где в первые 3 мес ВМИ проводилась в нестимулированном цикле. ВМИ со стимуляцией овуляции может стать ценным методом в лечении бесплодия у пациенток с эндометриозом средней и тяжелой степени.

M. De Brucker и соавт., Бельгия

Основной мерой исхода были роды живым плодом после 25 нед гестации. Всем пациенткам, родившим ранее этого срока, а также пациенткам с отменой цикла и не­удачной попыткой ЭКО проводился следующий цикл ИКСИ. Общая частота родов живым плодом после 6 циклов составила 66%, в то время как ожидаемая частота равнялась 90%. Среди пациенток 38-39 лет общая и ожидаемая кумулятивная частота родов составила 54 и 82% соответственно; среди пациенток 30-37 лет - 66 и 91% соответственно; среди женщин 20-29 лет - 81 и 93% соответственно. Не было выявлено различий между женщинами, которым ранее проводилась либо не проводилась ВМИ.

L. Parmegiani и соавт., Италия

В данном исследовании проводилась стандартная процедура согревания, применяемая после витрификации, и ооциты/сиблингы были подвержены либо быстрому оттаиванию, либо быстрому согреванию с применением витрификационного согревающего раствора. Частота выживаемости была выше после быстрого согревания (90,2%) в сравнении с быстрым оттаиванием (74,6%). После 3 дней культивирования быстро согретые партеноты имели большее число бластомер в сравнении с быстро оттаявшими. Мейотическое веретено и конфигурация хромосом значимо не различались между группами. Более того, быстрое согревание позволяет уменьшить расходы благодаря применению единого протокола согревания как для медленно замороженных, так и для витрифицированных бластоцист.

A. Mania и соавт., Великобритания

Теломеры располагаются на концах хромосом и пред­охраняют их от деградации. Длина теломер каждой хромосомы была установлена в каждой клетке эмбрионов на 4-й день после оплодотворения. В клетках с хромосомными аномалиями наблюдалась меньшая длина теломер в сравнении с нормальными клетками эмбрионов, которые медленно развивались. Клетки от матерей старшего репродуктивного возраста и с привычным невынашиванием в анамнезе имели значимо меньшую длину теломер. Не было выявлено значимых различий в длине теломер в зависимости от потенциала развития эмбриона на 5-й день после оплодотворения. Теломеры играют важную роль в делении клеток и их укорочение может влиять на плоидность эмбриона. Укороченные теломеры наблюдались в анеуплоидных клетках и эмбрионах от женщин старшего репродуктивного возраста.

J. Franasiak и соавт., США

Как и ожидалось, риск анеуплоидии повышается после 26 лет. Незначительное увеличение риска анеуплоидии отмечалось у пациенток более молодого возраста: >40% анеуплоидии у женщин моложе 23 лет. Частота отсутствия эмбрионов с нормальным кариотипом была самой низкой у пациенток 26-37 лет (2-6%), в возрасте 42 лет она составила 33%, а в возрасте 44 лет - 55%. Среди образцов биопсии с анеупло­идией нарушения по одной хромосоме встречались в 64%, по двум хромосомам - в 20%, а по трем хромосомам - в 16%. Тяжесть нарушений увеличивалась с возрастом. Соотношение трисомии/моносомии приближалось к 1 и незначительно повышалось с возрастом. Таким образом, трисомия и моносомия встречались одинаково часто. В среднем риск анеуплоидии значимо не менялся после 43 лет.

V. Leitao и соавт., Бразилия

Каберголин снижает риск развития СГЯ средней степени тяжести и тяжелой степени и, вероятно, не оказывает клинически значимого негативного влияния на частоту наступления клинической беременности или число полученных ооцитов. Однако данные были недостаточно достоверны для оценки таких показателей, как выраженное отрицательное действие, отсутствие эффекта и выраженное положительное действие в отношении частоты родов живым плодом и выкидышей. Ни в одном из исследований не было указаний на врожденные пороки развития. До сих пор не ясно его влияние на частоту родов живым плодом, частоту выкидышей и частоту врожденных аномалий.

S. Nayak и соавт., США

В исследовании всем пациенткам проводилась контролируемая индукция суперовуляции в протоколе с антагонистами ГнРГ. Частота имплантации (положительный результат теста на чХГ через 14 дней после ПЭ) и частота наступления беременности были значимо выше, если уровень прогестерона в день пункции фолликулов был <12 нг/мл. Частота невынашивания была выше при концентрации прогестерона ≥12 нг/мл, однако различия не были статистически значимыми. Таким образом, повышенная концентрация прогестерона в день пункции фолликулов сопровождается значимо более низкой частотой имплантации и наступления беременности.

N. Basile и соавт., Испания

Цель исследования - изучение сроков дробления у эмбрионов с нормальным и аномальным строением хромосом и разработка алгоритма повышения вероятности неинвазивного отбора здоровых эмбрионов. Изучались различные кинетические показатели, а также частота имплантации и наступления клинической беременности. Было выявлено, что время достижения 5-клеточной стадии и время достижения 2-клеточной стадии, а также третий клеточный цикл являлись самыми значимыми показателями, связанными с нормальным строением хромосом. Согласно этим данным, был предложен алгоритм для классификации эмбрионов от А до D. В каждой категории наблюдались значимые различия в проценте отбора нормальных эмбрионов (A - 35,9%; B - 26,4%; C - 12,1%; D - 9,8%).

A. Seyhan и соавт., Канада

Процедура пункции фолликулов при IVM потребовала значимо больше времени, чем та же процедура для ЭКО (22 мин против 15 мин). У 2 пациенток в группе IVM и у 4 в группе ЭКО наблюдалось кровотечение из стенки влагалища или из яичника. Ни одной из них не потребовались госпитализация, переливание крови или хирургическое вмешательство. Сильная абдоминальная боль была отмечена у 1 пациентки из группы IVM и у 5 - из группы ЭКО. Не было выявлено различий в выраженности боли между группой IVM и ЭКО (3,4 балла по шкале боли против 3,8). Несмотря на то что пункция фолликулов для IVM требует большего числа проколов яичника, эта процедура хорошо переносится и, по-видимому, не связана с повышенной частотой осложнений в сравнении с той же процедурой, проводимой в циклах стандартного ЭКО.

D. Barad и соавт., США

В данном исследовании пациенткам из опытной группы в полость матки вводили Г-КСФ (филграстим, 300 мг/1,0 мл), а из контрольной - физиологический раствор. Средний возраст женщин составил 39,59±5,56 года. Наблюдалось статистически значимое увеличение толщины эндометрия (приблизительно на 1,36 мм) на 5-й день наблюдения в обеих группах. Частота имплантации и наступления клинической беременности также не различалась между группами. Однако данные результаты были получены в отношении пациенток старшего репродуктивного возраста, следовательно, они могут быть иными в группе более молодых женщин.

Z. Khan и соавт., США

В исследовании изучался овариальный резерв и ответ на индукцию суперовуляции гонадотропинами в циклах ЭКО у пациенток с односторонней овариэктомией в сравнении со здоровыми женщинами. Сывороточные маркеры овариального резерва не различались между группами. У женщин из контрольной группы наблюдалось большее число фолликулов и полученных ооцитов в сравнении с прооперированными пациентками. Однако при сравнении с ипсилатеральным яичником здоровых женщин оказалось, что у пациенток из опытной группы число антральных фолликулов, число всех фолликулов и ооцитов было выше. Частота родов живым плодом не различалась между группами. Таким образом, после односторонней овариэктомии в оставшемся яичнике наблюдаются компенсаторные изменения по числу фолликулов.

Vivian Chi Yan Lee и соавт., Китай

Пороговым значением повышения уровня прогестерона было 5 нмоль/л. Концентрация прогестерона измерялась в течение 3 дней до повышения ЛГ. Частота подъема уровня прогестерона в естественных циклах составила 28,4% и была схожа с тем же показателем в стимулированных циклах. Не было выявлено значимых различий в частоте наступления беременности между пациентками с повышением уровня прогестерона и без - в день повышения концентрации ЛГ. Однако, если повышение концентрации прогестерона длилось 2 дня и более (до повышения ЛГ), наблюдалось снижение частоты наступления клинической беременности (39,4% против 20,7%). Значимыми факторами, влияющими на частоту наступления клинической беременности, являлись возраст женщины, повышение уровня прогестерона в течение 2 дней и более и число эмбрионов отличного качества.

T. Roy и соавт., Австралия

Средняя частота выживаемости оттаявшей бластоцисты составила 94,4% и значимо не различалась между бластоцистами разных классов или на различных стадиях развития. Были получены схожие клинические исходы при переносе свежих и витрифицированных эмбрионов (например, частота родов живым плодом при переносе бластоцисты I класса составила 52,8% против 55,3% соответственно; при переносе бластоцист II класса - 34,9% против 30,4% соответственно). Были очевидны значимо лучшие неонатальные исходы в отношении срока беременности (который в среднем был на 0,3 нед больше) и массы при рождении (в среднем на 145 г больше) при переносе витрифицированных бластоцист в сравнении со свежими переносами.

L. Craciunas и соавт., Великобритания

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) производилось удаление цервикальной слизи с последующим орошением шейки непосредственно перед переносом или без него. В результате анализа 8 РКИ, включающих 1715 женщин, не было выявлено статистически значимых различий в отношении частоты наступления беременности, имплантации и родов живым плодом. Метаанализ РКИ удовлетворительного и низкого качества выявил в целом незначительное преимущество удаления цервикальной слизи перед ПЭ. Необходимо проведение дополнительных многоцентровых РКИ для оценки возможной пользы удаления цервикальной слизи перед ПЭ.

H. Cakmak и соавт., США

Число пациенток, которые удовлетворяли критериям забора ооцитов и число доминантных фолликулов были значимо выше в группе протокола с отсроченным началом в сравнении с традиционным протоколом (70 и 36,7% соответственно; 4,2±2,7 против 2,4±1,3 соответственно). В группе протокола с отсроченным началом продолжительность стимуляции овуляции была ниже (9,4±1,4 дня против 11,1±2,0 дня), число полученных зрелых ооцитов - выше (4,9±2,0 против 2,2±1,1) и также отмечалась тенденция к повышению частоты оплодотворения после ИКСИ (86±17% против 69±21%) в сравнении с традиционным протоколом. После проведения протокола с отсроченным стартом общее число перенесенных эмбрионов составило 2,8±1,4, частота имплантации - 9,8%, а частота наступления клинической беременности - 23,8%.

W. Maalouf и соавт., Великобритания

При проведении ВМИ, ЭКО и ИКСИ наблюдались разные соотношения полов: после ЭКО доля мальчиков была наибольшей и составила в среднем ДИ: 0,521±0,0056, а после ИКСИ доля мальчиков была наименьшей - 0,493±0,0031. В дополнение относительно ЭКО и ИКСИ перенос эмбрионов на поздней стадии (бластоцисты) приводил к рождению приблизительно на 6% больше мальчиков, чем при переносе эмбрионов на ранней стадии расщепления.

J. Haas и соавт., Израиль

При ранней редукции беременности тройней до двух эмбрионов исходы были сравнимы с беременностями двойней без редукции. Частота преждевременных родов (ПВР) ≤32 нед (1,9% против 1,4%) и ≤34 нед гестации (15,1% против 19,2%) была схожа в обеих группах. Не было выявлено различий в среднем гестационном сроке (36,54 нед против 36,35 нед) или средней массе при рождении (2365 г против 2365 г) между группами. Также не наблюдалось различий в частоте развития гестационного сахарного диабета (15,1% против 14,1%) и синдрома задержки развития плода (СЗРП) (1,9% против 9%) между двумя группами. Частота гестационной гипертонии была выше в опытной группе (24,5% против 9%), но это не было связано с повышением риска ПВР или СЗРП.

J. Kort и соавт., США

В исследование включались пациентки с ИМТ ≥25 кг/м², которым было рекомендовано снижение массы тела. Эндокринолог прописывал им диету и определял физические упражнения, а также проводил метаболический скрининг и назначал лекарственные препараты при необходимости. 32% пациенток удалось достигнуть значимой потери массы тела (≥10%), и у них наблюдалось значимое повышение частоты оплодотворения (88% против 54%) и родов живым плодом (71% против 37%) в сравнении с женщинами, которым не удалось значимо похудеть.

H. Ferrero и соавт., Испания

Была выявлена взаимосвязь между допаминергической системой и секрецией СЭФР лютеинизированными гранулезными клетками. Экспрессия рецепторов допамина-2 во время лютеиновой фазы оценивалась при помощи иммуногистохимического исследования. Лютеинизированные гранулезные клетки культивировались с агонистом допаминовых рецепторов-2 (каберголином). Секреция СЭФР снижалась после воздействия агониста допаминовых рецепторов-2 по дозозависимому типу. Выраженность этого процесса была связана с количеством экспрессируемых рецепторов допамина-2 КГ. Снижение экспрессии рецепторов в тканях яичников наблюдалось во время поздней лютеиновой фазы. Эффективность агонистов рецепторов допамина-2 в предупреждении СГЯ может быть связана с их способностью подавлять секрецию СЭФР лютеинизированными гранулезными клетками.

P. Vercellini и соавт., Италия

Были выявлены различия в экспрессии 1186 генов при сравнении КГ, изолированных до и спустя 36 ч после введения чХГ, среди которых были гены, как известно, экспрессируемые во время овуляции (ADAMTS1 и HAS2). Было обнаружено множество новых генов, связанных с овуляцией. Уровни эстрогенов, андростендиона и АМГ в фолликулярной жидкости значимо снижались, а уровень прогестерона - повышался, что сопровождалось значимыми изменениями в экспрессии генов стероидов. Отмечалась повышающая регуляция генов, отвечающих за воспаление, ангиогенез, экстрацеллюлярный матрикс, факторы роста, а также генов, ранее связанных с раком яичников, в то время как даун-регуляция была выявлена в отношении генов, регулирующих клеточный цикл и размножение. Были предложены иные потенциальные медиаторы ответа на ЛГ/чХГ, помимо ЛГ.

R. Qaddourah и соавт., Бахрейн

Наблюдалось повышение частоты минорного аллеля rs1518111 в группе пациенток, однако частота минорного аллеля остальных однонуклеотидных последовательностей была одинакова между обеими группами. При установлении референсного генотипа - гомозигота по основной аллели были обнаружены значимое повышение частоты гетерозиготных носителей по rs1554286 и rs1800872 и гомозиготных - по rs1800896, а также снижение частоты гомозигот по rs1518111 в группе пациенток, в то время как распределение остальных генотипов было схожим между группами. Концентрация ИЛ-10 сыворотки была значимо ниже у пациенток в сравнении с контролем и была связана с генотипами rs1518111 и rs1800871 - в обеих группах и генотипом rs1800872 - в контроле. Было выявлено повышение частоты гаплотипа 112112121 у пациенток с привычным выкидышем в сравнении с контролем.

Стимуляция гонадотропинами в программе ЭКО значимо изменяет гормональный профиль фолликулярной жидкости: сравнительное исследование традиционного цикла ЭКО и ЭКО в естественном цикле.

Концентрации АМГ, тестостерона (Т) и эстрадиола (Е2) в фолликулярной жидкости были в 3 раза выше, андростендиона - в 1,5 раза выше, ЛГ - в 14 раз выше в естественных циклах в сравнении с традиционными, что говорит об изменениях в метаболизме фолликулов в этих циклах. Средняя концентрация ЛГ сыворотки составила 29,4 и 0,9 МЕ/мл, а прогестерона - 2,7 и 23,5 нмоль/мл соответственно. Была выявлена положительная корреляция между АМГ и Т, Т и ЛГ, Е2 и Т в фолликулярной жидкости (ФЖ). Ароматазная активность клеток фолликулов не различалась между группами. Причиной снижения уровня АМГ в традиционных циклах может являться низкий уровень ЛГ в сыворотке и фолликулярной жидкости вследствие подавления ЛГ, что сначала ведет к снижению уровня андрогенов в ФЖ, а затем к снижению продукции АМГ.

Hui Gao и соавт., Китай

Гем-оксигеназа обладает выраженными противовоспалительными, антиоксидантными и антиметаболическими свойствами. В сравнении с контролем у женщин с СПКЯ был значимо повышен уровень инсулинорезистентности, оксидативного стресса и воспаления, что создает порочный круг в патофизиологии СПКЯ. Однако уровень гем-оксигеназы-1 сыворотки был отрицательно связан с этими нарушениями. У женщин с высшим терцилем гем-оксигеназы-1 (≥5,29 нг/мл) частота шансов СПКЯ составляла 0,02 в сравнении с женщинами с низшим терцилем (<3,14 нг/мл). Таким образом, низкий уровень циркулирующей гем-оксигеназы-1 был связан с повышенным риском СПКЯ у женщин с нормальной массой тела в дозозависимой манере и поэтому предложен в качестве независимого фактора риска СПКЯ.