Традиционно считалось, что органы репродуктивной системы являются мишенями для половых гормонов у женщин. Однако в 40-х годах XX века F. Albright и E. Reifenstein [1] указали на роль половых стероидов в регуляции роста, формировании и сохранении скелета. И впервые было высказано предположение о роли эстрогендефицита в развитии остеопороза после овариэктомии. В конце 80-х годов XX века были обнаружены рецепторы к половым гормонам на костных клетках, что позволило отнести костную ткань к органу-мишени половых гормонов наравне с маткой и молочными железами. Большинство исследований [2] посвящено изучению роли гипоэстрогении в снижении минеральной плотности костной ткани у женщин в пери- и постменопаузе. Однако крайне мало работ, посвященных роли дефицита половых гормонов у молодых женщин с гипогонадизмом/аменореей.

У большинства пациенток с аменореей могут наблюдаться высокие темпы снижения минеральной плотности кости (МПК) — от 3 до 14% в год [1]), что сопровождается повышением риска переломов [3]. Общепринято мнение, что изменения в скелете при гипогонадизме происходят главным образом в связи с дефицитом эстрогенов. Однако известно, что в условиях гипоэстрогении только у 35—40% женщин в постменопаузе развивается остеопороз.

Таким образом, весьма актуальным представляется уточнение состояния МПК у женщин с разными формами аменореи в сопоставлении с семейным анамнезом, гормональным статусом, длительностью аменореи, приемом заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и ее продолжительностью.

Цель исследования — оценить состояние костной ткани у пациенток с различными формами аменореи с учетом факторов, влияющих на минеральную плотность костной ткани, и клинико-гормональных параллелей.

Проведен ретроспективный анализ клинико-лабораторных данных обследования 126 женщин с разными формами аменореи, наблюдавшихся в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии (НЦАГиП) им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России с 2010 по 2011 г. Критерии включения в исследование: возраст от 18 до 40 лет, наличие разных форм аменореи (дисгенезия гонад, гипогонадотропная аменорея, преждевременная недостаточность яичников). Критерии невключения в исследование: синдром поликистозных яичников, опухоли органов репродуктивной системы, ятрогенная аменорея, XY-реверсия пола, аменорея на фоне экстрагенитальной патологии.

В исследование были включены 114 женщин, которым проведена остеоденситометрия. Из них 40 пациенток не принимали ЗГТ, 74 получали ЗГТ. Все пациентки подписали информированное согласие, и исследование было одобрено этическим комитетом НЦАГиП им. В.И. Кулакова. Методы обследования: общеклинический, клинико-лабораторный — определение уровня гормонов: ФСГ, ЛГ, эстрадиола, общего тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), глобулина, связывающего половые стероиды, пролактина, кортизола, ТТГ, свободного тиоксина в плазме периферической крови иммунохемилюминесцентным методом на аппарате Immulite 1000 («Siemens»). Уровень свободного тестостерона в слюне определяли на фоне аменореи или на 2—4-й день менструальноподобной реакции методом усиленной люминесценции LIA (фирма «IBL-Гамбург», Германия). S. Albrecht и соавт., 1997; N. Goncharov и соавт., 2009).

Исследование костной ткани проводилось с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA). С учетом рекомендаций Международного общества клинических денситометристов 2007 г. (ISCD) для оценки МПК использовался Z-критерий (сравнение с подобранной по возрасту референсной популяцией). Женщины с МПК по Z-критерию ниже — 2,0, что расценивалось как «ниже уровня, ожидаемого по возрасту», вошли в основную группу. Женщины с показателями МПК по Z-критерию выше — 2,0 относились к группе сравнения (по рекомендациям ISCD — «обладающие МПК в пределах ожидаемого уровня по возрасту»).

Статистическая обработка данных выполнена с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета прикладных программ Statistica for Windows v. 8.0, StatSoft Inc. (CША).

Средний возраст обследованных пациенток составил 28,3±6,8 года, средняя продолжительность аменореи 6,68±4,88 года. Все женщины с аменореей (n=114) были разделены на три группы: с дисгенезией гонад — ДГ (n=22), гипогонадотропной аменореей — ГГА (n=34), преждевременной недостаточностью яичников — ПНЯ (n=58). Средний возраст пациенток с ДГ и ГГА составил 24,9±5,16 и 24,24±3,82 года соответственно, при ПНЯ — 32,71±6,58 года.

Крайне важным параметром состояния костной ткани является факт достижения пиковой костной массы (максимального количества костной массы, приобретенной во время роста скелета и построения костной системы) к моменту наступления аменореи. Около 90% пиковой костной массы накапливается у женщин к возрасту 18—20 лет [4]. При наступлении аменореи до 20 лет достижение пиковой костной массы может быть нарушено. В связи с этим при анализе характера менструальных циклов учитывался возраст наступления аменореи (до либо после 20 лет). Установлено, что только 58 (40,28%) пациенток с аменореями достигли возраста формирования пиковой костной массы.

Репродуктивная функция была не реализована у 81,4% женщин, включенных в исследование.

Данные об уровне репродуктивных гормонов представлены в табл. 1.

При анализе гормонального профиля женщин, не получавших ЗГТ, получены следующие статистически значимые различия (р<0,05) в исследуемых подгруппах:

— уровень эстрадиола в подгруппе ДГ ниже по сравнению с подгруппой ГГА;

— уровень ДГЭА-С в подгруппе ПНЯ ниже по сравнению с подгруппой ДГ;

— уровень общего тестостерона в крови в подгруппе ДГ по сравнению с группами ПНЯ и ГГА;

— уровень свободного тестостерона в слюне в подгруппе ДГ ниже по сравнению с подгруппой ПНЯ.

При анализе данных остеоденситометрии сниженная МПК (по Z-критерию ниже –2,0 SD) выявлена у 51,8% (n=59) женщин (основная группа). Группу сравнения составили пациентки с неизмененной МПК (по Z-критерию выше –2,0 SD) — 48,2% (n=55). Детальный анализ распределения МПК в зависимости от генеза аменореи и состояния МПК представлен в табл. 2.

Анализ состояния МПК внутри каждой подгруппы позволил определить, что сниженную МПК имели 14 из 22 (63,64%) женщин с ДГ, 23 (67,65%) из 34 женщин с ГГА и только 22 (37,93%) из 58 пациенток с ПНЯ.

Анализ наличия возможной связи между состоянием МПК при аменорее и ее длительностью представлен в табл. 3.

Данные табл. 3, свидетельствуют о наличии обратных корреляций между длительностью аменореи и состоянием костной ткани, по данным остеоденситометрии.

По данным анамнеза также было проанализировано состояние костной системы в соответствии с возрастом на момент развития гипогонадизма. Показатели МПК при развитии гипогонадного состояния до 20 лет статистически значимо ниже, чем после 20 лет (р<0,05). Развитие гипогонадного состояния до 20 лет зарегистрировано у 100% (n=22) женщин с ДГ, у 67,65% (n=23) — с ГГА, у 22,41% (n=13) — при ПНЯ, что, по-видимому, следует расценивать как результат недостаточности формирования пиковой костной массы.

Результаты изучения состояния МПК для каждой анализируемой области скелета в зависимости от формы аменореи с учетом отсутствия или наличия приема гормонотерапии в анамнезе представлены в табл. 4.

Как следует из табл. 4, среди женщин, не получавших ЗГТ, наиболее высокие значения МПК во всех изучаемых областях скелета отмечены у пациенток при ПНЯ.

При анализе МПК (г/см²) у пациенток, принимавших ранее ЗГТ, были выявлены статистически значимые межгрупповые различия у пациенток с ПНЯ, ДГ и ГГА в поясничной области позвоночника. Различий в этих группах по области шейки бедра не получено. Важно отметить, что несмотря на самую большую длительность применения ЗГТ в подгруппе ДГ (7,88±5,08 года), МПК в поясничной области позвоночника у этих пациенток была статистически ниже, чем у пациенток при ПНЯ. Возможно, лучшие показатели МПК у женщин при ПНЯ связаны с меньшей продолжительностью гипогонадизма (5,68±4,44 года; статистически значимое отличие от подгруппы ДГ, p<0,05). Наибольшую длительность приема ЗГТ, отмеченную в подгруппе ДГ, можно ассоциировать с ранней диагностикой патологии в детском и подростковом возрасте соответственно с более ранним началом проведения патогенетической гормонотерапии.

В связи с широким обсуждением возможной роли гормонов репродуктивной системы в метаболизме костной ткани и патогенезе снижения МПК проанализированы корреляционные взаимосвязи уровня гормонов репродуктивной системы и показателей МПК. Установлено наличие связи между уровнем эстрогенов и показателями МПК только в подгруппе ПНЯ (МПК шейки бедра (Neck mean): r=0,437; p=0,004).

Также была получена статистически значимая связь между уровнем ФСГ и показателями МПК поясничного отдела позвоночника: МПКТ LI—LIV; r=0,229; p=0,023; Z-критерий: r=0,216; p=0,033; T-критерий: r=0,221; p=0,032, что совпадает, с точкой зрения L. Sun и соавт. [5], которые высказали предположение, что ФСГ прямо регулирует костную резорбцию через остеокласты.

Особое внимание уделялось изучению связи между уровнем андрогенов и показателями МПК для выяснения возможной ассоциации уровня андрогенов и состояния костной ткани. Важно отметить, что нами была выявлена корреляция между уровнем общего тестестерона в крови и уровнем свободного тестостерона в слюне (r=0,597; p<0,001). Также установлена статистически значимая зависимость между показателями МПК в шейке бедра (Neck mean) и уровнем общего тестостерона крови (см. рисунок).

Наиболее выраженные ассоциации между показателями МПК и уровнем тестостерона (как общего в крови, так и свободного в слюне) были в группе ГГА. Помимо связи с состоянием МПК шейки бедра (r=0,742; p=0,004), были получены корреляции уровня свободного тестостерона в слюне и показателем МПК в поясничном отделе позвоночника (r=0,605; p=0,022).

Полученные данные указывают на наличие взаимосвязи уровня гормонов репродуктивной системы и МПК. Анализ связи показателей МПК и уровня эстрадиола при аменорее, по данным M. Davies и соавт. [6] выявил положительную корреляцию (r=0,3; p=0,001) [6]. Однако, по данным S. Dhuper и соавт. [7], статистически значимой корреляции между изучаемыми переменными не обнаружено.

Наличие связи между уровнем эстрогенов и показателями МПК установлено только в группе женщин при ПНЯ. Возможно, это связано с тем, что у пациенток с ПНЯ эстрогендефицит способствует ускорению патологических процессов в костной ткани, так как до развития недостаточности яичников у данных пациенток отсутствует один из ведущих факторов снижения МПК — гипоэстрогения [8]. В то время как у пациенток с ГГА, среди факторов, определяющих снижение МПК, ведущую роль играет энергетическая недостаточность [9], которая включает в себя как дефицит массы тела, так и наличие чрезмерных физических нагрузок.

У пациенток с ДГ на первый план могут выходить и генетические факторы. Так, по данным литературы [10], у женщин с синдромом Тернера патологические процессы в скелете связаны с гаплонедостаточностью SHOX — Х-хромосома — псевдоаутосомального гена, вовлеченного в скелетогенез.

При ПНЯ получены обратные корреляции средней силы между уровнем ФСГ и МПК шейки бедра (r=–0,304; p=0,04). С учетом преобладания в шейке бедра кортикальной ткани, а не трабекулярной, возможно предположить влияние ФСГ на менее метаболически активную кортикальную ткань в подгруппе ПНЯ. По данным B. Devleta и соавт. [11] наблюдается обратная корреляция между уровнем ФСГ и МПК в отделах с преобладанием трабекулярной ткани — в поясничном отделе позвоночника (р=0,05).

Впервые о возможной роли ФСГ в патогенезе снижения плотности костной ткани было заявлено в 2006 г. в публикации L. Sun и соавт. [5]. Авторы предположили, что ФСГ играет роль в снижении костной ткани при гипогонадизме и что повышение его уровня вызывает данное состояние. Эта работа была выполнена для доказательства того, что причиной снижения МПК является не только эстрогендефицит, развивающийся при гипогонадном состоянии. Установлено наличие непрямого действия ФСГ на костно-мозговые макрофаги и гранулоциты, которые стимулируют остеобласт — и остеокластообразование, и костную резорбцию, возможно, через ФНО-α [12].

При изучении возможной связи андрогенов и показателей МПК в нашем исследовании были получены статистически значимые корреляции между показателями МПК шейки бедра и уровнем тестостерона (общим в крови и свободным в слюне). Наиболее выраженные ассоциации между показателями МПК и уровнем тестостерона (как общего в крови, так и свободного в слюне) были в подгруппе ГГА.

Таким образом, связь уровня андрогенов и показателей МПК может проявляться в областях скелета с преобладанием кортикальной кости. При этом важно отметить, что наиболее тяжелые медико-социальные последствия снижения МПК и ухудшения качества кости обусловлены переломами проксимального отдела бедренной кости. Однако с учетом того, что женщины с гипогонадизмом в анамнезе к моменту достижения возраста естественной менопаузы уже обладают сниженной МПК, в том числе и в области шейки бедра, представляется важным определение гормональных факторов, ответственных за поддержание плотности костной ткани в данном периферическом отделе скелета.

У женщин со сниженной МПК в области шейки бедра в пременопаузе наблюдается сниженная концентрация общего и свободного тестостерона (на 14 и 22% соответственно) по сравнению с женщинами без значимых потерь костной ткани [13]. С приведенными данными [14] согласуется и то, что у женщин с гиперандрогенией отмечается более высокая МПК, чем у здоровых женщин.

Таким образом, изложенные данные согласуются с представлениями о наличии взаимосвязи гормонов репродуктивной системы (эстрадиол, ФСГ, ЛГ, тестостерон) и показателей МПК. Эта связь осуществляется посредством стимуляции костной минерализации и воздействия на клетки кости через локальные и системные факторы, которые контролируют физиологию костных клеток и костно-клеточного микроокружения. Определение наличия связи между показателями гормонов репродуктивной системы и состоянием МПК можно рассматривать как пример их мультиорганного действия и обоснование необходимости коррекции сниженной МПК с помощью ЗГТ.