Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) встречается достаточно часто [1]. Распространенность в различных популяциях варьирует в широких пределах: от 1:280 у эскимосов Аляски до 1:18 000 в Японии. «Общемировая» усредненная частота классических форм ВГКН 1:14 199 новорожденных. В странах Европы частота встречаемости неклассической формы ВГКН составляет 1:1000 [2]. Исследования показывают превалирование аутосомно-рецессивного пути наследования.

По данным крупного мультицентрового исследования [3], в котором приняли участие около 6,5 млн человек из 13 стран мира, выявлено примерно 15 000 новорожденных с ВГКН. Частота носительства классической формы составляет 1:60. Процент сольтеряющей и вирилизирующей форм составляет 67 и 37 соответственно. Частота встречаемости варьирует в этнических группах и географических зонах. Наиболее высокая частота наблюдается в географически изолированных популяциях. Так, у эскимосов Аляски она составляет 1:280 [4], у популяции французского острова Реюньон 1:2100 [5], на Филиппинах 1:7000 [3]. Неонатальный скрининг не имеет возможности точно определить частоту встречаемости неклассической формы ВГКН, но считается, что стертая неклассическая форма ВГКН в усредненном значении встречается с частотой 1:1000 в популяции белого населения земного шара [6, 7]. Так, частота встречаемости стертой формы у евреев-ашкенази составляет 1:27, в Испании — 1:53, в Югославии — 1:63, в Италии — 1:333 и гетерогенной популяции Нью-Йорка — 1:100. Таким образом, становится ясно, что неклассическая форма ВГКН стоит в ряду самых распространенных генетических нарушений, передающихся по аутосомно-рецессивному механизму.

ВГКН может быть разделена на следующие формы: недостаточность 21-гидроксилазы (классическая и неклассическая формы), недостаточность 11β-гидроксилазы (также классическая и неклассическая формы), недостаточность 3β-гидроксистероидной дегидрогеназы, недостаточность 17α-гидроксилазы (с недостаточностью 17- и 20-лиазы и без нее), недостаточность 20, 22-десмолаз (так называемая липоидная гиперплазия коры надпочечников) и недостаточность метилоксидазы 1-го и 2-го типов [8, 9].

Недостаточность 21-гидроксилазы (недостаточность P450c21) встречается наиболее часто из всех вышеперечисленных ферментных нарушений коры надпочечников, составляя до 95% всех ферментных дефектов в структуре ВГКН. Ген, кодирующий 21-гидроксилазу (P450c21), локализуется на коротком плече 6-й хромосомы (6p) и представлен в виде активного гена CYP21 или в виде неактивной копии CYP21P, вблизи локуса HLA, кодирующего 4-й компонент системы комплемента, а именно С4А и С4В [9]. В большинстве случаев недостаточности 21-гидроксилазы выявлены мутации в гене CYP21, которые возникают вследствие взаимодействия нормального аллеля с неактивной копией CYP21P, в результате этого взаимодействия происходят разного рода делеции, которые и обусловливают большинство всех мутаций CYP21 [10]. В результате недостаточности 21-гидроксилазы блокируется конверсия 17-гидроксипрогестерона в 11-деоксикортизол, что приводит к снижению образования кортизола и накоплению предшественников кортизола: 17-гидроксипрогестерона, прегненолона, 17-гидроксипрегненалона и прогестерона, которые в сетчатом слое коры надпочечников в высоких количествах конвертируются в надпочечниковые андрогены: дегидроэпиандростерон, d4-андростендион и тестостерон. Клинически недостаточность 21-гидроксилазы протекает в двух основных формах: классической (вирильной и сольтеряющей) и неклассической (менее выраженной, «взрослой») [1].

По данным объединенного конгресса Европейского общества педиатров-эндокринологов им. Лоусона Вилкинса [11], был принят стандарт диагностики и лечения 21-гидроксилазной недостаточности (2002).

Предполагается комплексный подход и диагностика как можно на более раннем этапе развития вирилизации в случае классических форм. Самым последним трендом является пренатальная диагностика и последующее внутриутробное лечение плода [11].

Пренатальное лечение разработано для плодов женского пола с предполагаемой классической формой ВГКН. Эффективность превентивного лечения очевидна, в подавляющем большинстве случаев успешно удается достигнуть снижения степени вирилизации наружных половых органов, а в 85% случаев полностью устранить эти нежелательные проявления. Исходы лечения различаются в индивидуальных случаях, что, разумеется, вызвано индивидуальными особенностями метаболизма дексаметазона и чувствительности к андрогенам [12, 13].

Опции пренатального скрининга включают: генотипирование пробанда (путем взятия образцов ворсин хориона) и его родителей, определение генетического пола у плода с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или кариотипирования, также возможно применение аллельспецифической ПЦР, микросателлитного анализа [1, 14]. При подозрении на генетические поломки, связанные с дефектом стероидогенеза, а также при наличии семейного анамнеза можно начинать превентивное лечение дексаметазоном в дозе около 20 мг/дл [15, 16]. Лечение следует начинать не позднее 9 нед после последней менструации. Важно проводить мониторинг состояния матери: оценивать суточные изменения артериального давления, прибавку массы тела, глюкозурию, метаболиты кортизола. Уровень кортизола в плазме, ДГЭА, андростендиона должен определяться не реже, чем каждые 2 мес, также после 15—20-й недели гестации важно оценивать уровень плазменного эстрогена [11].

Каждый случай врожденного псевдогермафродитизма подразумевает комплексный мультидисциплинарный подход, включающий ряд обследований разными специалистами: детский педиатр, детский хирург-уролог и генетик. У новорожденной с вирилизацией важно оценить уровень 17-гидроксипрогестерона, также важно собрать весь семейный анамнез, провести генетический анализ, полное объективное обследование ребенка, оценить развитие внутренних половых органов с помощью ультразвука. В качестве скринингового метода для новорожденных может быть применено определение уровня 17-гидроксипрогестерона, так как это чувствительный метод выявления большинства генетических поломок, ведущих к развитию ВГКН. Кровь у ребенка необходимо брать между 48—72 ч после рождения. Предварительный положительный результат скрининга должен быть подтвержден повторным анализом 17-гидроксипрогестерона, определением стероидного профиля в моче девочки и генетическим анализом CYP21 [11].

В западном медицинском сообществе предполагается ранняя диагностика классических форм ВГКН по указанным выше алгоритмам, для девочек-подростков предполагается постоянное наблюдение у детского гинеколога. Целью таких обследований является оценка эффективности проводимой терапии по срокам развития вторичных половых признаков [17], а также своевременное принятие решения о коррекции входа во влагалище хирургическими или терапевтическими методами [46].

Что касается неклассической формы ВГКН, то она не сопровождается псевдогермафродитизмом и манифестирует часто в подростковом возрасте с внешними проявлениями гиперандрогенизма: появлением акне, диффузной алопеции, а также нарушениями менструального цикла или редко — первичной аменореей. Диагностическим критерием в данном случае является оценка базального уровня 17-гидроксипрогестерона и после 60-минутного стимулированного теста с АКТГ [18, 19].

Часто сложно отличить неклассическую стертую форму ВГКН от прочих причин гиперандрогенизма: синдрома поликистозных яичников, идиопатического гиперандрогенизма, идиопатического гирсутизма, гиперпролактинемии. Важным здесь является комплексное обследование пациентки, использование радиологических методов визуализации, а для верификации диагноза неклассической формы — стимулированного теста с АКТГ и дальнейшим определением уровня 17-гидроксипрогестерона [20].

У подростков и женщин с ВГКН вследствие 21-гидроксилазной недостаточности менструальные циклы могут быть нерегулярными или даже отсутствовать [21—23]. G. Richards и соавт. [21] предположили, что избыток надпочечниковых андрогенов является главной причиной менструальных нарушений при ВГКН. I. Hughes, G. Read [24, 25] продемонстрировали, что менархе наступает у подростков с ВГКН после того, как уровень андрогенов был снижен с помощью дексаметазоновой терапии. Однако в обеих работах авторы указывают на наличие группы пациенток, у которых персистируют менструальные нарушения в условиях нормального уровня андрогенов. R. Rosenfield и соавт. [31] первыми предположили, что при нормальном уровне андрогенов повышение уровня прогестерона в надпочечниках также может вызывать менструальные нарушения у пациенток с ВГКН. Далее другие исследователи также подтвердили предположение о том, что высокий уровень прогестерона надпочечников может подавлять нормальную менструальную функцию.

В работе (NMML) N. Stikkelbroeck [42] (CGJ Sweep и соавт., 2003) проводились длительные наблюдения показателей менструальной функции, овуляции у подростков и женщин с 21-гидроксилазной недостаточностью. Наряду с этим оценивался уровень прогестерона и 17-гидроксипрогестерона, андростендиона в образцах слюны [26, 27]. Измерение уровня 17-гидроксипрогестерона в слюне показало достоверность метода для осуществления мониторинга лечения пациентов с ВГКН [28]. Измерение уровня прогестерона в слюне дает информацию об овуляции у пациенток [29, 30].

В ходе исследования (NMML) N. Stikkelbroeck [42] (CGJ Sweep и соавт., 2003) в 1-й месяц измерений у пациенток были обнаружены: увеличенный уровень прогестерона, величина которого примерно равнялась таковой в лютеиновую фазу цикла, повышенный уровень 17-гидроксипрогестерона и нормальный уровень андростендиона. Постепенное увеличение дозы глюкокортикоидов ведет к постепенному снижению уровня прогестерона и 17-гидроксипрогестерона в слюне и последующему появлению менархе. Спустя 4 мес был обнаружен овуляторный спектр колебаний уровня прогестерона. Тот факт, что наблюдалась позитивная корреляция между уровнем прогестерона и 17-гидроксипрогестерона до менархе и она была заметно выше, чем после менархе (в то время как корреляция между уровнем 17-гидроксипрогестерона и андростендиона осталась прежней до и после менархе), указывает на то, что повышение уровня прогестерона до менархе имело надпочечниковый генез.

Работа R. Rosenfield, J. Auchus [31, 32] указывает на ненадежность мониторинга успешности восстановления менструальной функции только по уровню андрогенов. Важную роль играет уровень прогестерона в формировании нормального уровня гормонов, участвующих в становлении менструации. У пациенток в данных исследованиях установление регулярных менструаций стало возможным только с подбором индивидуальной дозы кортикостероидов при заместительной терапии. В процессе подбора дозы у пациенток наблюдались нерегулярные месячные даже в условиях нормального уровня андрогенов. Но не следует забывать, что в условиях, когда ВГКН не подвергается системной терапии, ингибирование менструации наступает главным образом из-за высокого уровня андрогенов, хотя избыток андрогенов всегда сопровождается избытком прогестинов [33—35]. Заслуживает внимания тот факт, что описаны исключительные случаи, когда избыточный уровень андрогенов не влиял на задержку менархе, но был выявлен высокий уровень метаболитов прегнантриола и 17-гидроксипрогестерона. Что косвенно подтверждает ведущую роль высокого уровня прогестина в нарушении нормальной динамики гормонов в менструальном цикле [33, 35]. Также авторы указывают на большую сложность в обеспечении контроля уровня прогестина по сравнению с андрогенами. Нет сомнений, что высокие («вирилизирующие») уровни андрогенов являются наиболее вероятными кандидатами на роль ингибитора овуляции в нелеченных случаях ВГКН, а также, что они негативно влияют на анатомию яичников [36, 37]. Однако нет данных о том, что небольшое увеличение уровня андрогенов имеет существенное значение для нарушения выделения гонадотропинов и менструальной функции [38—40]. Роль эстрадиола в данных гормональных нарушениях пока недостаточно ясна, однако маловероятно, что уровень надпочечниковых эстрогенов может быть повышен в условиях контролируемой андрогенемии [34, 41, 42].

Таким образом, на первый план выходит изучение уровня прогестинов в условиях аменореи при вирилизирующей форме ВГКН. Прогестины в данном случае могут нарушать нормальную работу эстрогеновых рецепторов и/или ускорять метаболизм эстрогенов в органях-мишенях [23, 38, 43—45]. Поэтому важно изучать механизмы чувстительности эстрогеновых рецепторов к своему лиганду, изменение метаболизма эстрогена, так как это может изменить представление об эстрогенизации тканей наружных половых органов в подростковом периоде и изменить подходы к хирургическому и терапевтическому ведению девочек с ВГКН.