По данным мировой статистики, артериальная гипертония (АГ) сопровождает течение беременности в 5—15% случаев [1, 2]. В различных регионах России частота встречаемости АГ при беременности составляет от 7 до 29% [3, 4]. Многие вопросы терминологии, классификации, диагностики и лечения АГ у беременных по-прежнему являются спорными, поскольку повышение артериального давления (АД) при беременности является симптомом многочисленной группы заболеваний, которые включают хроническую артериальную гипертонию (ХАГ) и преэклампсию (ПЭ). Последняя осложняет течение 2—8% беременностей в мире, являясь одной из главных причин заболеваемости и смертности матери и плода [5—7]. В структуре причин преждевременных родов на долю ПЭ приходится до 15% случаев во всем мире [6, 7].

Наблюдаемое при ХАГ повышение АД, не приводящее к поражению органов-мишеней, при скорригированных цифрах АД, как правило, оказывает меньшее отрицательное влияние на состояние беременной и плода, чем ПЭ. Поэтому беременность на фоне ХАГ, в частности на фоне гипертонической болезни, имеет более благоприятный прогноз по сравнению с беременностью, осложненной ПЭ. Исходя из этого, одной из главных задач в определении тактики ведения и лечения беременных с АГ является четкое разграничение беременных с ПЭ и ХАГ.

АГ может быть симптомом множества заболеваний. Течение ПЭ может быть нетипично, что осложняет дифференциальную диагностику ПЭ от других форм гипертензивных расстройств при беременности. Многочисленные анализы занимают много времени, что приводит к запоздалому проведению необходимых медицинских мероприятий. Исходя из этого, большое практическое значение имеет определение критериев, наиболее информативных для своевременной диагностики различных форм АГ при беременности.

В последние годы в патофизиологии ПЭ активно изучается роль ангиогенных факторов, задействованных в процессе роста сосудов [8—10]. В настоящее время из всех предложенных гипотез развития ПЭ наиболее приоритетной является плацентарная теория, согласно которой данная патология развивается в результате ишемии плаценты [11] и ишемизированные клетки трофобласта синтезируют антиангиогенные факторы, в частности, растворимую форму FMS-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), которая, являясь рецептором для проангиогенного фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), связывается с последним и нейтрализует его действие [12]. К числу контролирующих рост плаценты факторов относится и другой проангиогенный фактор из семейства VEGF — плацентарный фактор роста (PGF) [12]. Среди антиангиогенных факторов широко изучается влияние белка эндоглина (sEng), который является составной частью рецепторного комплекса трансформирующего ростового фактора и, подобно sFlt-1, ингибирует формирование эндотелиальных клеток in vitro [13].

Известно, что процессы ангиогенеза регулируются за счет равновесия между про- и антиангиогенными факторами [14]. Показано, что при ПЭ происходит изменение баланса между уровнем этих белков, что может переключать направление ангиогенеза с преимущественного роста сосудов (что требуется для успешной плацентации) на преимущественное ингибирование их образования. Таким образом, изменение уровня ангиогенных белков при беременности, возможно, является одним из критериев, оптимальных для дифференциальной диагностики гипертензивных состояний.

Цель настоящего исследования — изучение роли ангиогенных факторов роста sFlt-1, PGF и sEng в дифференциальной диагностике ХАГ и ПЭ.

Проведен ретроспективный анализ течения беременности, родов, послеродового периода и постнатальных исходов у 153 беременных. Все обследованные беременные были разделены на три группы.

В 1-ю группу (основная) включены 69 беременных с ХАГ I стадии (без поражения органов-мишеней) I степени тяжести.

Во 2-ю группу (сравнения) включены 35 беременных с ПЭ средней степени тяжести.

В 3-ю группу (контрольная) включены 49 беременных без тяжелых экстрагенитальных заболеваний, с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и физиологическим течением данной беременности.

Диагноз хронической артериальной гипертонии ставился при наличии в анамнезе повышения АД до 140/90 мм рт.ст. и выше, измеренного, по крайней мере, 2 раза с интервалом 4—6 ч, или однократного подъема систолического АД (САД) до 170 мм рт.ст. и/или диастолического АД (ДАД) до 110 мм рт.ст. до наступления беременности или до 20-й недели гестации без протеинурии.

Диагноз ПЭ ставился при сочетании повышенного АД (140/90 мм рт.ст. и выше) и протеинурии (300 мг/сут и выше), не обусловленной заболеванием почек.

Всем беременным проводили общеклиническое обследование, включающее: анализ жалоб, анамнеза и наследственности, обследование общего и акушерского статуса, лабораторные методы исследования (клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма, кислотно-оснóвное состояние крови, бактериоскопическое исследование мазка на микрофлору, общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, анализ мочи по Зимницкому, суточная потеря белка), дополнительные методы исследования (УЗИ почек, УЗИ плода, кардиотокография, определение биофизического профиля плода, допплерометрия кровотока в маточно-плацентарном комплексе, плодово-плацентарного и внутриплодового кровотока), консультацию терапевта и офтальмолога.

У всех беременных исследовали уровень проангиогенного (PGF) и антиангиогенных (sFlt-1, sEng) факторов в сыворотке крови в 28—34 нед гестации. Исследование проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов фирмы «R&D Systems» (Великобритания) в точном соответствии с рекомендациями фирмы-производителя. Все образцы сыворотки анализировали в дублетах.

Математическую обработку полученных данных проводили с использованием методов вариационной статистики с помощью пакетов программ Statistica 7 («StatSoft») и Exсel 2010 («Microsoft»). Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение среднего. Сравнение средних осуществляли с помощью двустороннего t-критерия Стьюдента для независимых переменных, разницу между группами считали достоверной при р<0,05.

В группе с ХАГ преждевременные роды имели место в 28% случаев — у 19 из 69 беременных, в группе с ПЭ все 35 беременных были родоразрешены преждевременно. В контрольной группе все роды были своевременными.

Срок родоразрешения в группе беременных с ХАГ составил 37,1±0,5 нед и был достоверно больше, чем в группе с ПЭ (33,1±0,6 нед; р<0,05). В обеих группах срок родоразрешения был меньше по сравнению с группой нормотензивных беременных — 39,6±0,2 нед (р<0,05).

Достоверно чаще здоровых беременных родоразрешали через естественные родовые пути по сравнению с пациентками с ХАГ — 86% (42 из 49) и 62% (43 из 69) пациенток соответственно (р<0,05). В контрольной группе 7 пациенток родоразрешены путем кесарева сечения в плановом порядке. Показаниями служили: неполноценный рубец на матке или сочетание рубца на матке с относительными акушерскими показаниями — в 29% случаев, осложненная миопия и периферическая ретинопатия сетчатки (по заключению окулиста с целью выключения потужного периода) — в 43% случаев, сумма относительных акушерских показаний — в 14% случаев и тазовое предлежание плода и его крупные размеры — в 14% случаев. В группе пациенток с ХАГ путем кесарева сечения родоразрешены 26 пациенток, 27% из них в плановом и 73% в экстренном порядке. Причинами экстренного оперативного родоразрешения в группе с ХАГ в 27% случаев была острая гипоксия или обострение хронической гипоксии плода и ухудшение функционального состояния плода, в 35% случаев — присоединение и/или утяжеление ПЭ и в 12% случаев — прогрессирующая отслойка нормально расположенной плаценты.

Все беременные с ПЭ родоразрешены путем кесарева сечения. В плановом порядке родоразрешены 4 (11%) беременные, в экстренном порядке — 31 (89%). Основными показаниями для родоразрешения беременных с ПЭ служили отсутствие эффекта от комплексной терапии и утяжеление течения ПЭ — у 21 (60%) пациентки, ухудшение функционального состояния плода, обострение хронической гипоксии плода — у 8 (23%) беременных, отслойка плаценты — у 2 (6%).

Таким образом, преждевременные роды и оперативное родоразрешение чаще осложняли течение беременности у пациенток с АГ по сравнению с нормой. Среди беременных с ПЭ основным показанием к досрочному родоразрешению явилось нарастание тяжести ПЭ и ухудшение функционального состояния плода.

Проведен анализ постнатальных исходов у 63 детей от матерей с ХАГ, у 35 детей от матерей с ПЭ и у 42 детей от здоровых беременных. Наименьшие показатели массы (1788,6±135,4 г) и длины тела (41,3±1,1 см) были у новорожденных из группы ПЭ, что обусловлено их недоношенностью и синдромом задержки роста плода (СЗРП), который диагностирован у 57% (у 20 из 35) новорожденных. При этом СЗРП I степени был диагностирован у 29% детей, СЗРП II степени — у 26% детей и СЗРП III степени — у 3% детей. Один (3%) ребенок родился с экстремально низкой массой тела (до 1000 г), 5 (14%) детей — с низкой массой тела (до 1500 г).

В группе с ХАГ масса тела новорожденных составила 2854,4±180,1 г, длина — 48,2±0,9 см. СЗРП диагностирован у 32% новорожденных: у 16% детей — I степени, у 8 (13%) детей — II степени, у 2 (3%) детей — III степени. С низкой массой тела (до 1500 г) родился 1 (2%) новорожденный, детей с экстремально низкой массой тела (до 1000 г) в этой группе не было.

В контрольной группе все дети родились доношенными с массой 3508,2±82,2 г, длиной тела 51,6±0,5 см. Случаев СЗРП в этой группе не было.

У беременных с ХАГ в 28—34 нед гестации в сыворотке крови уровень sFlt-1 составил в среднем 5573,16±774,64 пг/мл, что достоверно ниже по сравнению с пациентками с ПЭ — 37 058—5840 пг/мл (р<0,05). В то же время в обеих группах уровень белка был достоверно выше по сравнению с контрольной группой — в сыворотке крови нормотензивных беременных sFlt-1 детектировался на уровне 3299,38± 544,19 пг/мл (p<0,05; рис. 1).

При исследовании концентрации другого антиангиогенного белка — sEng обнаружено, что у беременных с ХАГ в 28—34 нед гестации уровень белка был достоверно ниже, чем в группе с ПЭ — 7100±810 и 69 940±810 пг/мл соответственно (p<0,05). По сравнению с нормой (5440±410 пг/мл) уровень sEng в обеих группах повышен (р<0,05; см. рис. 1).

Помимо исследования антиангиогенных факторов, оценивали также содержание в сыворотке крови проангиогенного белка PGF. Обнаружено, что в срок гестации 28—34 нед уровень белка у беременных с ХАГ был достоверно выше, чем в группе с ПЭ, — 155,8±30,4 и 29,9±5,5 пг/мл соответственно (р<0,05). В обеих группах содержание PGF было достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (239,1±65,9 пг/мл; p<0,05; см. рис. 1).

Таким образом, у беременных с ПЭ в срок гестации 28—34 нед зафиксировано повышение уровня антиангиогенных (sFlt-1, sEng) и снижение уровня проангиогенного (PGF) факторов по сравнению с нормотензивной беременностью. У беременных с ХАГ, так же как у беременных с ПЭ, содержание антиангиогенных белков повышалось, а уровень пpoангиогенных белков снижался, хотя масштаб таких изменений значительно меньший.

Поскольку ангиогенные процессы в организме регулируются за счет баланса про- и антиангиогенных факторов, был рассчитан ангиогенный коэффициент (К), представляющий собой отношение содержания белков sFlt-1/PGF. Подобный коэффициент количественно отражает баланс ангиогенных белков и, следовательно, направление и/или интенсивность ангиогенных процессов в организме. Чем выше значение коэффициента К, тем более выражено нарушение баланса между сосудистыми факторами роста в сторону преобладания антиангиогенного белка Flt-1 или снижения уровня проангиогенного фактора PGF.

В исследуемые сроки гестации у беременных с ХАГ уровень ангиогенного коэффициента К составлял 62,3±11,4, что достоверно ниже, чем в группе с ПЭ (1675,4±491,1; p<0,05). В то же время в обеих группах значение ангиогенного коэффициента К было достоверно выше по сравнению с контролем (24,2±7,0; р<0,05; рис. 2).

Таким образом, при беременности, осложненной ПЭ, нарушение баланса про- и антиангиогенных факторов выражено значительнее, чем при беременности с ХАГ.

Дифференцированный подход к диагностике и ведению беременных с ПЭ и ХАГ, а также патогенетически обоснованное лечение таких пациенток могут позволить снизить гипердиагностику в отношении ПЭ и значительно улучшить перинатальные исходы у беременных с ХАГ. Известные на сегодняшний день алгоритмы, применяемые для дифференциальной диагностики различных видов гипертензивных нарушений при беременности, не всегда позволяют вовремя поставить правильный диагноз. В связи с чем необходим поиск новых доступных методов, которые служили бы дополнительным критерием при проведении дифференциальной диагностики гипертензивных расстройств при беременности.

При проведении исследования мы обнаружили повышенное содержание sFlt-1 и sEng при ПЭ. Аналогичные изменения, хотя и в меньшем масштабе, обнаружены у пациенток с ХАГ. В то же время уровень PGF у пациенток обеих групп оказался ниже по сравнению с нормой. Однако, как и в случае с антиангиогенными факторами, изменение концентрации проангиогенного PGF было более выражено у беременных с ПЭ по сравнению с беременными с ХАГ.

Известно, что источником sFlt-1, наряду с цитотрофобластом, служат активированные эндотелиальные клетки и моноциты [11], в связи с чем его можно отнести к маркерам эндотелиальной дисфункции. Учитывая, что ПЭ характеризуется генерализованным эндотелиозом, можно предположить, что обнаруженное нарушение баланса ангиогенных факторов является патогномоничной особенностью этого заболевания. sFlt-1 связывает PGF, следовательно, ингибирует его действие, делая невозможным его взаимодействие с мембранными рецепторами эндотелиоцитов. Это в свою очередь нарушает нормальную функцию сосудистого эндотелия, блокируя физиологический ангиогенез в плаценте, и способствует развитию ПЭ и нарастанию ее тяжести.

Увеличение концентрации sFlt-1 и sEng с одновременным снижением уровня PGF у беременных с ХАГ также приводит к изменению соотношения про- и антиангиогенных факторов по сравнению с нормотензивными беременными, что свидетельствует о возможном наличии «скрытой» эндотелиальной дисфункции даже у беременных с мягкой АГ (без поражения органов-мишеней).

Таким образом, абсолютные значения про- и антиангиогенных факторов и ангиогенный коэффициент К могут служить дополнительными критериями в дифференциальной диагностике различных форм АГ в период беременности.