Регуляция продукции андрогенов в организме крайне важна для нормального функционирования репродуктивной системы. Андрогены — «необходимое зло»: с одной стороны, они являются облигатным субстратом для синтеза эстрадиола, с другой — избыточный синтез андрогенов препятствует нормальному развитию фолликулов, нарушает процесс селекции доминантного фолликула и вызывает атрезию. Источниками синтеза андрогенов являются стероидпродуцирующие органы: яичники (25% андрогенов), надпочечники (25%) и периферические ткани (50%) — подкожная жировая клетчатка, кожа, скелетные мышцы и головной мозг [1]. Многие исследователи [2—4] расценивают гиперандрогению как основное нарушение при СПКЯ, запускающее весь каскад патологических изменений. Гиперандрогения при СПКЯ в наибольшей степени обусловлена андрогенами яичникового происхождения. Однако надпочечники также могут вносить свой вклад в развитие гиперандрогении у больных с СПКЯ. Повышение концентрации надпочечниковых андрогенов в сыворотке пациенток с СПКЯ, по данным разных авторов [5], выявляется в 25—60% случаев.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГН) является одной из причин надпочечниковой гиперандрогении наряду с нейрообменно-эндокринным синдромом, андрогенсинтезирующими опухолями надпочечников и надпочечниковой гиперандрогенией, сопровождающей СПКЯ. Андрогенсинтезирующие опухоли имеют внезапное начало и яркую клиническую картину, в связи с чем диагностика этого заболевания не представляет трудности, как и диагностика классических форм ВГН. Тогда как стертые и латентные формы ВГН, наиболее часто встречающиеся в практике врача-репродуктолога, не имеют ярко выраженной клинической и лабораторной манифестации, что крайне затрудняет дифференциальную диагностику с СПКЯ, который, по мнению мирового научного сообщества, является диагнозом исключения.

Известно, что в кавказской популяции частота многих эндокринопатий превышает общеевропейские показатели. При этом подавляющее большинство эндокринных нарушений сопровождается клиническими и/или биохимическими маркерами гиперандрогении. Многие авторы [6, 7] указывают на высокую частоту встречаемости в кавказской популяции мутаций генов CYP21А2, обусловливающих развитие вирильной формы ВГН. Имеются также данные о генетически обусловленном усилении активности фермента 5α-редуктазы и повышении чувствительности рецепторов к нормальной концентрации андрогенов, что является причиной развития конституционального гирсутизма у ряда кавказских народов [3].

Исходя из вышеизложенного, актуальным является изучение причин возникновения гиперандрогенных состояний и определение их места в структуре бесплодия у женщин армянской национальности. Более того, женщины-армянки, представляя собой чистую этническую группу, вызывают значительный научный интерес в плане сопряженного развития ряда патологий с высокой частотой встречаемости мутаций некоторых генов.

Цель исследования — определение частоты гиперандрогенных состояний в структуре репродуктивных нарушений у женщин армянской национальности.

С целью определения частоты гиперандрогенных состояний в структуре репродуктивных нарушений у женщин армянской национальности проведено полное клинико-лабораторное обследование 351 пациентки, состоящей в бесплодном браке, в соответствии со стандартизованным протоколом, разработанным группой экспертов ВОЗ для программы исследований по репродукции человека (проект №84914) [8]. Результаты комплексного клинико-лабораторного обследования бесплодных пар были проанализированы и закодированы в соответствии с разделом №97 «Женское бесплодие» МКБ-10.

Особенности течения гиперандрогенных состояний в исследуемой этнической группе изучены на основании анализа клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных данных обследования 251 пациентки с бесплодием и со стигмами гиперандрогении.

Статистический анализ проводился при помощи пакета SPSS11. Использовались функции частотного анализа и описательных статистик. Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики. Для сравнения параметрических данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали t-критерий Стъюдента для двух независимых выборок. Сравнение двух несвязанных совокупностей качественных данных было выполнено с использованием непараметрического теста Манна—Уитни. Проводился также многофакторный дисперсионный анализ, основанный на сравнении внутригрупповых и межгрупповых дисперсий при 95% уровне значимости (p<0,05).

На основании общепринятых методов и алгоритмов обследования определена частота встречаемости различных факторов бесплодия у 351 бесплодной супружеской пары (рис. 1).

Специфической особенностью исследуемой группы в отличие от других популяций явилась ведущая роль эндокринного фактора (в 39,4% случаев). Второе ранговое место (21,9%) занимало бесплодие, связанное с мужским фактором. Трубно-перитонеальное бесплодие как причина нарушения репродуктивной функции занимало третье место, обнаруживаясь в достаточно низком проценте (18,7). Более того, при анализе причин возникновения спаечного процесса в малом тазу мы выявили, что основной причиной явились перенесенные чревосечения, а не инфекционные заболевания или аборты. Обращает на себя внимание, что эндометриоз, который многими исследователями ставится на второе место среди причин нарушения репродуктивной функции, в нашем исследовании занимал четвертое, определяясь в 15,3% случаев. Остальные факторы бесплодия встречались с достаточно низкой частотой.

Анализируя клинико-лабораторные данные всех исследуемых пациенток, мы обратили внимание на наличие большого числа женщин со стигмами гиперандрогении как клиническими, так и биохимическими. В целом их было 251 (71,5%) из 351, в том числе 39 имели исключительно клинические признаки гиперандрогении (гирсутизм), а 212 — биохимические и/или клинические.

Причинами бесплодия у 39 женщин, имеющих исключительно клинические признаки гиперандрогении, явились: мужской фактор — у 29 (74,7%) пациенток, трубно-перитонеальный фактор — у 16 (41%), эндометриоз — у 12 (30,8%) и бесплодие неясного генеза — у 4 (10,3%). Бо`льшая часть пациенток (56,4%) имели сочетание двух факторов бесплодия и более.

Пациентки данной группы характеризовались отсутствием нарушений менструальной и генеративной функций и нормальными показателями исследуемых гормонов. В группе женщин без эндокринных нарушений (n=90) данные пациентки занимали 43%. Подобный высокий процент свидетельствует о наличии этнически обусловленных конституциональных особенностей изучаемой популяции, что должно учитываться при оценке состояния репродуктивной системы.

Число пациенток с бесплодием и биохимическими признаками гиперандрогении составило 212 из 261 пациентки с эндокринным бесплодием (81,2%). Группа сформирована 106 пациентками с признаками СПКЯ и гиперандрогенией, 43 пациентками — с гиперпролактинемией и/или гипотиреозом в сочетании с надпочечниковой гиперандрогенией и 63 пациентками — с изолированным повышением уровня надпочечниковых андрогенов. В основном гиперандрогения выражалась в повышении уровня надпочечниковых андрогенов — у 185 (70,9%) из 261 пациентки с эндокринным бесплодием. Яичниковая гиперандрогения выявлена у 27 (10,3%) пациенток.

Проанализировав клинико-анамнестические показатели и результаты предшествующего лечения пациенток, имеющих сочетанное нарушение пролактинсинтезирующей, тиреоидной и надпочечниковой систем, мы отметили, что присоединение гиперандрогении к первым двум типам эндокринопатий не только усугубляет нарушения менструальной функции и фолликулогенеза, но и при отсутствии комплексного лечения с включением антиандрогенных препаратов приводит к снижению частоты наступления беременности и, что наиболее важно, к повышению частоты репродуктивных потерь (табл. 1).

Наиболее проблематичным было проведение дифференциальной диагностики между СПКЯ и первичным нарушением надпочечникового стероидогенеза, поскольку надпочечниковая гиперандрогения была представлена стертыми и латентными формами и не имела ярко выраженной клинической и лабораторной манифестации. В силу отсутствия препаратов АКТГ в перечне допустимых к применению в Республике Армения лекарственных средств, а также по причине высокой стоимости и зачастую недоступности молекулярно-генетического тестирования, возникает необходимость в выделении клинико-биохимических критериев дифференциальной диагностики указанных нозологических форм с целью ограничения группы пациенток, направляемых на молекулярно-генетическое исследование для верификации диагноза ВГН.

Выделение критериев дифференциальной диагностики указанных нозологических форм осуществлялось нами на основании непараметрического межгруппового анализа показателей клинико-лабораторного и инструментального обследования 113 пациенток с диагнозом СПКЯ, поставленным на основании критериев Роттердамского соглашения, и 63 — с изолированным повышением уровня надпочечниковых андрогенов (табл. 2).

На основании проведенного анализа нами выделена группа пациенток с первичным нарушением надпочечникового стероидогенеза, которые составили 32% (n=84) из числа женщин с эндокринными нарушениями. Критериями первичного нарушения надпочечникового стероидогенеза явились:

— регулярный цикл или олигоменорея до 70 дней, встречающиеся с одинаковой частотой — 46 и 54%;

— вторичная олигоменорея — 65%;

— поздние овуляции — 95%;

— вторичное бесплодие — 62%;

— объем яичников >10 см³ — 30%;

— яичниковая гиперандрогения — 3%;

— надпочечниковая гиперандрогения — 100%;

— уровень ЛГ более 15 — 1%;

— гирсутизм — 95%;

— неразвивающиеся беременности в анамнезе — 36%.

Клинико-лабораторными признаками СПКЯ явились (n=92):

— олигоменорея более 70 дней — 100%;

— первичная олигоменорея — 100%;

— ановуляция — 100%;

— первичное бесплодие — 95%;

— объем яичников >10 см³— 97%;

— надпочечниковая гиперандрогения — 63%;

— яичниковая гиперандрогения — 27%;

— уровень ЛГ более 15 — 47%;

— гирсутизм — 60%;

— неразвивающиеся беременности в анамнезе — 1%.

Отличительной особенностью течения СПКЯ у армянских женщин явилось то, что более 60% пациенток с СПКЯ имели повышение уровня надпочечниковых андрогенов, а именно дегидроэпиандростерона сульфата и/или 17-оксипрогестерона, что еще раз подтверждает наличие этнических особенностей и должно учитываться при проведении дифференциальной диагностики и разработке тактики лечения.

1. Структура факторов бесплодного брака у супружеских пар армянской национальности характеризуется преобладанием эндокринной формы — 39,4% и мужского фактора бесплодия — 21,9%, тогда как трубно-перитонеальный фактор и эндометриоз, преобладающие в других популяциях, составили лишь 18,7 и 15,3% соответственно. Представленная структура характеризует менталитет и особенности репродуктивного поведения [9—12].

2. Надпочечниковая гиперандрогения, изолированная или сочетанная с другими формами эндокринного бесплодия, выявлена у 71% женщин с эндокринными формами бесплодия, что позволяет считать этот симптом патогномоничным для бесплодных женщин армянской этнической группы.

3. Женщинам с нарушением менструального цикла, гиперандрогенией и бесплодием следует проводить дифференциальную диагностику между первичным нарушением надпочечникового стероидогенеза и СПКЯ по предложенному в работе алгоритму.

4. Женщинам с диагностированным на основании клинико-биохимических маркеров первичным нарушением надпочечникового стероидогенеза целесообразно проведение молекулярно-генетического тестирования с целью выявления возможных генетических детерминант этого состояния.