Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Бурлев В.А.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, Москва

Дубинская Е.Д.

кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК Российского университета дружбы народов, Москва

Фенотипические особенности недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани у пациенток с тазовыми перитонеальными спайками

Авторы:

Бурлев В.А., Дубинская Е.Д.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2012;(2): 8‑14

Прочитано: 2884 раза


Как цитировать:

Бурлев В.А., Дубинская Е.Д. Фенотипические особенности недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани у пациенток с тазовыми перитонеальными спайками. Проблемы репродукции. 2012;(2):8‑14.
Burlev VA, Dubinskaia ED. PHENOTYPIC CHARACTERISTICS OF UNDIFFERENTIATED CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA IN PATIENTS WITH PELVIC PERITONEAL ADHESIONS. Russian Journal of Human Reproduction. 2012;(2):8‑14. (In Russ.)

Проблема формирования спаечного процесса после воспалительных заболеваний придатков матки до настоящего времени недостаточно освещена в литературе. Так, после различных инфекций и стрессорных повреждений у одних пациенток формируется спаечный процесс различной степени выраженности, в то время как у других этого не происходит.

В.А. Бурлевым и соавт. [1] в 2011 г. был представлен систематический анализ собственных результатов исследований и современных данных литературы с акцентом на молекулярные и биологические аспекты образования спаек малого таза. Показано, что воспалительно-ангиогенный стресс или ответная реакция брюшины на различные раздражители составляет основу патологического процесса, приводящего к образованию спаек. Спайки малого таза являются дифференцированной динамической клеточной васкулярной структурой. Природа брюшины и ее адаптационные возможности соответствуют ее роли как ткани, обеспечивающей сохранность внутренних органов. В то же время развитие воспалительных процессов может проявляться активно и переходить в стадию ангиогенного стресса с активацией ангиогенеза, тканевого ремоделирования, формирования внетканевого коллагена, т.е. начальных признаков спаек. Наличие воспалительной реакции на брюшине и переход к ангиогенному стрессу сопровождаются глубокими пролиферативными и иннервационными изменениями. Закрепление и дальнейшее развитие каскада ангиогенного стресса приводит к активации пролиферативного и иннервационного стресса, что, конечно, усиливает тяжесть повреждений, способствует развитию патологии, хронизации и нарушению функции жизненно важных органов. Возникновение порочного круга и каскада взаимоподдерживающих стрессорных ситуационных изменений в конечном итоге приводит к спаечной болезни и инвалидизации больных. Одним из факторов, обусловливающих активацию каскада стрессовых нагрузок на брюшину, может быть наличие у пациенток с тазовыми перитонеальными спайками (ТПС) недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани.

Разработка нового комплекса мероприятий и применение комбинированного способа профилактики спаек малого таза с обращением особого внимания на антиангиогенную составляющую, как это было описано нами ранее [2, 4], позволяет направить усилия на разработку новых технологий с целью повышения эффективности профилактики и лечения данной патологии [7].

Формирование спаечного процесса вследствие гипоксии различной этиологии (хирургическое вмешательство, взаимодействие с инфекцией, эндометриоз), по всей вероятности, генетически детерминировано, и спайка малого таза является сосудистым трансплантатом, обеспечивающим адекватное кровоснабжение поврежденного участка [2, 3].

Спайка малого таза — производное соединительной ткани. Роль фактора роста соединительной ткани в формировании спаек доказана уже около 10 лет назад [27]. Согласно оригинальным данным [13], гистопатологическая структура спаек представлена мононуклеарными клетками, фибробластами, адипоцитами, эндотелиальными клетками сосудов, а также коллагеновыми волокнами. Данные компоненты спаек находятся в определенном соотношении. В литературе представлены также данные о том, что фибробласты спаек имеют определенный фенотип. По сравнению с нормальными фибробластами в них регистрируется повышенный уровень коллагена I, фибронектина, матриксной металлопротеиназы-1, тканевой металлопротеиназы-1, интерлейкина-10 и сниженный уровень тканевого плазминогена [25].

Нарушения структуры и функции соединительной ткани широко распространены. Однако основная часть исследований при данной патологии посвящена изучению кардиологической и пульмонарной патологии, а также аутоиммунным процессам (системная красная волчанка, склеродермия и т.д.) [8, 19].

Фенотип — особенности строения и жизнедеятельности организма, обусловленные взаимодействием его генотипа с условиями среды. Не исключено, что склонность к формированию спаек, являясь одним из вариантов недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани, является генофенотипически обусловленной.

Наиболее распространенные диспластические синдромы и фенотипы, объединенные понятием «дисплазия соединительной ткани», представлены следующим образом: пролапс митрального клапана, марфаноидная внешность, марфаноподобный фенотип, элерсоподобный тип, синдром гипермобильности суставов, синдромы со смешанным фенотипом, неклассифицируемый фенотип [8]. Для оценки вовлечения той или иной системы используются критерии, изложенные в соответствующих рекомендациях: «Гентские критерии» [14], «Вилльфраншские критерии» [11], «Брайтонские критерии» [17], а также рекомендации American Heart Association [9]. К основным внешним и висцеральным признакам наследственных нарушений соединительной ткани относятся: костные, кожные, мышечные, суставные, глазные, сердечно-сосудистые, бронхолегочные, патология органов брюшной полости, малого таза и почек.

Цель исследования — установить внешние фенотипические особенности недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани у пациенток с ТПС различной стадии распространенности на основании клинического и статистического анализа наличия или отсутствия соответствующих признаков.

Материал и методы

Обследованы 200 пациенток (основная группа) с бесплодием и ТПС, получивших хирургическое лечение в гинекологическом отделении Городской клинической больницы №79 (Москва), являющемся клинической базой кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК МР РУДН. Наличие спаечного процесса у всех больных основной группы было верифицировано при проведении лечебно-диагностической лапароскопии.

Группу сравнения составили 35 пациенток с бесплодием, у которых при наличии указаний в анамнезе на перенесенные воспалительные заболевания придатков матки, а также внутриматочные вмешательства, при лечебно-диагностической лапароскопии не было выявлено спаечного процесса в малом тазу, а также другой гинекологической патологии (эндометриоз, миома матки, образования яичников, пороки развития гениталий и пр.).

Показанием для проведения лапароскопии во всех случаях явилось бесплодие.

Все пациентки основной группы были разделены на две подгруппы в зависимости от стадии спаечного процесса, согласно классификации аднексальных спаек Американского общества фертильности [10].

В соответствии с результатами эндоскопического исследования 1-ю подгруппу составили 67 (33,5%) пациенток со спаечным процессом в малом тазу I—II стадии распространенности, 2-ю подгруппу — 133 (66,5%) со спаечным процессом в малом тазу III—IV стадии распространенности.

Проанализирована доля больных с внешними фенотипическими признаками синдрома дисплазии соединительной ткани в соответствии с российскими рекомендациями наследственных нарушений соединительной ткани 2009 г. [8] среди пациенток с различной стадией распространенности ТПС, а также группы сравнения. В анализ были включены признаки, которые возможно было оценить на основании осмотра пациенток, измерения необходимых параметров тела, а также анамнеза жизни и наличия хронических заболеваний:

1. Костные

— Килевидная деформация грудной клетки

— Воронкообразная деформация грудной клетки

— Долихостеномелия (диагностируется при измерении длины сегментов туловища):

— отношение верхнего сегмента туловища (до симфиза) к нижнему <0,86

— размах рук/рост ≥1,05

— длина стопы >15% от роста

— длина кисти >11% от роста

— Арахнодактилия:

— симптом запястья

— симптом большого пальца

— Сколиотическая деформация позвоночника или спондилолистез

— Кифоз и кифосколиоз

— Прямая спина (отсутствие физиологического шейного лордоза, и/или грудного кифоза, и/или поясничного лордоза)

— Ограничение выпрямления локтевого сустава до ≤170°

— Дисплазия тазобедренных суставов

— Высокое арковидное небо

— Нарушение роста и скученность зубов

— Ломкость костей (>2 переломов в анамнезе при падении)

— Деформации черепа

— Долихоцефалия:

– гипоплазия скуловых костей

– ретрогнатия (сдвиг верхней челюсти назад при ее нормальных размерах)

2. Кожные

— Повышенная (>3 см) растяжимость кожи

— Тонкая, легко ранимая кожа

— Бархатистая кожа за счет обилия пушковых волос различной длины

— Множественные пигментные пятна (> 20)

— Атрофические юношеские стрии (не вызванные ожирением или беременностью)

— Широкие атрофические рубцы в виде папиросной бумаги

— Келоидные рубцы

— Моллюсковидные псевдоопухоли и сфероидные образования

3. Мышечные

— Абдоминальные грыжи и пролапсы внутренних органов

4. Суставные

— Вывихи, подвывихи более чем в одном суставе или в одном суставе, но повторяющиеся

— Плоскостопие продольное и/или поперечное

5. Сердечно-сосудистая система

— Варикозная болезнь вен, развившаяся в юношеском возрасте

— Образование гематом при незначительных травмах

6. Глазные

— Миопия

Статистический анализ. Для анализа результатов использовали статистические компьютерные программы PASW Statistics (версия 18.0.0). Для оценки значимости расхождения долей использовался критерий χ2. Различия между группами считали достоверными при р<0,05.

Результаты

Клиническая характеристика больных

Пациентки обеих групп были сопоставимы по основным клиническим параметрам. Возраст менархе достоверно не различался: 11,3±0,6 и 12,5±1,3 года (р<0,05) соответственно у пациенток 1-й и 2-й подгрупп основной группы, 11,8±0,8 года — у пациенток группы сравнения.

Анализ репродуктивного анамнеза показал, что в 1-й подгруппе были 25 (37,3%) пациенток с первичным бесплодием и 42 (62,7%) — с вторичным; во 2-й подгруппе соответственно 42 (31,5%) и 91 (68,5%); в группе сравнения — 21 (60%) и 14 (40%).

Обильные и длительные менструации имели место у 89 (67,9%) пациенток 2-й подгруппы и лишь у 21 (31,3%) — 1-й подгруппы.

Во 2-й подгруппе пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки) в сравнении с пациентками 1-й подгруппы: 86 (64,6%) и 23 (34,7%) соответственно. В 2,5 раза чаще у пациенток с выраженным спаечным процессом в анамнезе были указания на болезни органов дыхания. Наличие хронического тонзиллита было отмечено у 95 (71,4%) пациенток 2-й подгруппы, у 21 (31,3%) пациентки 1-й подгруппы и у 5 (14,3%) — группы сравнения. Возможно, увеличение количества заболеваний органов желудочно-кишечного тракта и дыхания у пациенток 2-й подгруппы связано с нарушением в системе иммунитета вследствие перенесенных воспалительных заболеваний придатков матки и наличия их хронических форм.

Семейный анамнез отягощен у 10 (14,9%) больных 1-й подгруппы и 38 (28,6%) — 2-й подгруппы, в том числе — по онкологическим заболеваниям соответственно у 4 (5,9%) и 21 (15,8%), по заболеваниям желудочно-кишечного тракта — у 2 (2,9%) и 10 (7,5%), по заболеваниям сердечно-сосудистой системы — у 3 (4,5%) и 4 (3,0%), по сахарному диабету — у 1 (1,5%) и 4 (3,0%). Особенности семейного анамнеза у пациенток группы сравнения достоверно не отличались от таковых у пациенток 1-й подгруппы.

Таким образом, у каждой третьей пациентки с ТПС III—IV стадии соматический семейный анамнез был отягощен преимущественно онкологическим заболеванием и патологией желудочно-кишечного тракта.

Все обследованные пациентки (100%) имели указание в анамнезе на воспалительные заболевания органов малого таза.

Анализ показал, что у 42 (30%) обследованных пациенток диагноз хламидийной инфекции был установлен случайно при обследовании по поводу бесплодия. Это совпадает со сведениями литературы [26] о том, что в большинстве случаев данное заболевание протекает бессимптомно.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что наличие ТПС у пациенток с бесплодием наиболее часто сочетается при III—IV стадии спаечного процесса с наличием указаний в анамнезе на перенесенную хламидийную инфекцию (39,8%), однако частота хламидийной инфекции (31,5%) достоверно не отличается от частоты воспаления придатков матки неспецифической или неуточненной этиологии.

У пациенток с I и II стадией распространенности спаечного процесса в малом тазу наиболее часто регистрировались воспалительные заболевания неспецифической или неуточненной этиологии, однако практически у каждой восьмой больной в анамнезе имеются указания на хламидийную или гонококковую инфекции. Наиболее частое сочетание (9,0%) специфических инфекций выявлено у пациенток с III—IV стадией спаечного процесса. Достоверных различий в частоте хламидийной инфекции в анамнезе у пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса в малом тазу выявлено не было. У больных группы сравнения частота хламидийной инфекции в анамнезе составила 14,3% (5 пациенток), частота неспецифических или неуточненных инфекций — 85,7% (30).

Следовательно, клинический анализ показал, что пациентки обследованных групп были сопоставимы по ряду параметров, однако имели существенные различия по ряду анамнестических данных:

— особенностям экстрагенитальных хронических заболеваний: преобладание хронических заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта, а также высокая частота хронического тонзиллита у пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса;

— особенностям семейного соматического анамнеза: преобладание онкологических заболеваний и заболеваний желудочно-кишечного тракта у ближайших родственников у пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса;

— преобладание хламидийной и гонококковой инфекции в анамнезе у пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса.

Описание и анализ внешних фенотипических признаков наследственных нарушений соединительной ткани у больных обследованных групп

На первом этапе исследований выявляли долю больных с внешними признаками дисплазии соединительной ткани среди пациенток с ТПС различной стадии распространенности, а также среди пациенток группы сравнения (см. таблицу).

Согласно полученным данным, у пациенток с различной стадией распространенности спаечного процесса выявлены существенные различия частоты встречаемости того или иного признака наследственного нарушения соединительной ткани. Более того, частота всех признаков у пациенток с ТПС достоверно выше, чем в группе сравнения. Так, у пациенток 2-й подгруппы наиболее часто регистрировались: плоскостопие (88,0%), образование гематом при незначительных травмах (77,4%), миопия и сколиотическая деформация позвоночника (60%). У пациенток с I—II стадией распространенности спаечного процесса наиболее часто встречалось плоскостопие (50,7%) и примерно у 30% больных в равной мере отмечалась различная комбинация признаков (сколиотическая деформация позвоночника, нарушение роста зубов, миопия, а также образование гематом при незначительных травмах).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациенток со спаечным процессом в малом тазу после перенесенных воспалительных заболеваний придатков матки имеет место большая частота фенотипических признаков наследственных нарушений соединительной ткани по сравнению с пациентками группы сравнения. При этом в подгруппе пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса частота того или иного признака достоверно выше.

На втором этапе исследований проведен анализ числа различных внешних фенотипических признаков соединительной ткани в зависимости от стадии распространенности спаечного процесса с целью попытки классификации существующих фенотипических отклонений. На основании этого анализа были выявлены следующие фенотипические особенности.

I. Фенотипические особенности дисплазии соединительной ткани у пациенток с I—II стадией распространенности спаечного процесса (n=67):

1) отсутствие фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани — 18 (26,9%) пациенток;

2) повышенная диспластическая стигматизация (наличие 3—5 малых внешних критериев дисплазии) — 48 (71,6%) пациенток;

3) неклассифицируемый фенотип (выявление не менее 6 малых внешних и/или висцеральных критериев дисплазии) — 1 (1,5%) пациентка;

4) элерсоподобный фенотип (диагностируется при наличии не менее 2 малых критериев вовлечения кожи) — 0.

II. Фенотипические особенности дисплазии соединительной ткани у пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса в малом тазу (n=133):

1) отсутствие фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани — 9 (6,8%) пациенток;

2) повышенная диспластическая стигматизация (наличие 3—5 малых внешних критериев дисплазии) — 18 (13,5%) пациенток;

3) неклассифицируемый фенотип (выявление не менее 6 малых внешних и/или висцеральных критериев дисплазии) — 94 (70,7%) пациентки;

4) элерсоподобный фенотип (диагностируется при наличии не менее 2 малых критериев вовлечения кожи) — 12 (9,0%) пациенток.

Таким образом, проведенный анализ позволил установить, что у пациенток с I—II стадией распространенности спаечного процесса в малом тазу наиболее часто (около 70%) выявлялся фенотип в виде повышенной диспластической стигматизации. Это означает, что практически у каждой второй пациентки было выявлено от 3 до 5 признаков, свидетельствующих о дисфункции соединительной ткани. При этом ни в одном из случаев не было зафиксировано наличие элерсоподобного фенотипа. Среди пациенток с перитонеальными спайками III—IV стадии распространенности у каждой второй выявлялось более 6 фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани, что позволило отнести их к группе «неклассифицируемого фенотипа». Элерсоподобный фенотип был выявлен в 9% случаев.

Обсуждение

В основе развития наследственных нарушений соединительной ткани лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. Известна большая группа моногенных наследственных нарушений соединительной ткани, сопряженных с мутацией генов белков внеклеточного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенасцин), генов рецепторов факторов роста, в частности, трансформирующего фактора роста β, и матриксных металлопротеиназ. Повсеместное наличие соединительной ткани объясняет разнообразие патологии, связанной с ее дефектами, и повышенный интерес к этой проблеме специалистов, работающих в самых разных областях медицины [8]. Однако в отечественной и зарубежной литературе мы не встретили исследований, посвященных изучению фенотипических особенностей пациенток со спаечным процессом в малом тазу.

В настоящее время доказано и подтверждено в экспериментах на животных изменение состояния ангиогенеза, точнее, его повышение, или проангиогенный сдвиг, при формировании спаек. При этом максимальная степень активности перитонеального ангиогенеза была зарегистрирована в период между 8-м и 12-м днем после травматизации, параллельно со снижением и перераспределением степени спаечного процесса [12]. Ангиогенные активаторы и ингибиторы были подробно описаны отечественными и зарубежными исследователями в течение последних лет. Наиболее хорошо изученным является сосудистый эндотелиальный фактор роста А, который присутствует как на эндотелиальных клетках, так и в плазме крови и макрофагах [4, 5, 22, 23].

Очевидно, что для образования спайки необходим должный уровень ангиогенеза для адекватного кровоснабжения «плюс-ткани», однако знание этого факта не объясняет различные реакции организма на повреждающее действие внешних факторов в виде формирования спаечного процесса различной степени выраженности. Основанием для проведения настоящего исследования послужило предположение о том, что, вероятнее всего, у пациенток со спаечным процессом в малом тазу также имеют место наследственные нарушения соединительной ткани (спайка малого таза — тоже производное соединительной ткани); это и является пусковым фактором патологических механизмов, стимулирующих разрастание патологической ткани. Не исключено также, что нарушения в системе ангиогенеза влияют и на состояние соединительной ткани по принципу «обратной связи». Так, в литературе встречаются сообщения о том, что молекулярные факторы, модулирующие ангиогенные ответы, находятся в состоянии дисрегуляции у пациентов со смешанными формами заболеваний соединительной ткани, в частности, при системном склерозе. При этом более высокое содержание сосудистого эндотелиального фактора роста выявлено у пациенток с более тяжелыми формами заболевания [16].

Ранее нами уже опубликованы данные, свидетельствующие о вкладе наследственных факторов в генез ТПС и о ряде особенностей, присущих больным, по сравнению с фертильными женщинами. Выявленные дерматоглифические изменения по некоторым показателям различались в зависимости от стадии распространенности спаечного процесса, что, возможно, связано с наличием определенных генов, кодирующих вариант ответа организма на острое воспаление [6].

В литературе также представлены данные о том, что восприимчивость к инфекциям половых органов, а также формирование трубного фактора бесплодия, связаны с наличием или отсутствием определенных генов, которые уже выделены [20]. При этом различий в частоте встречаемости спаечного процесса у пациенток различной расовой принадлежности выявлено не было [28]. Доказано также наличие определенного набора генов, кодирующих формирование келоидных рубцов и обусловливающих патологическое заживление при травмах соединительной ткани [18, 21].

Анализ данных литературы позволил выделить лишь незначительное количество сообщений, посвященных генетической обусловленности формирования спаечного процесса в малом тазу. Так, в одном из исследований показано, что большое количество физиологических процессов имеет циркадные вариации с учетом так называемых Clock-генов, расположенных в супрахиазматических ядрах, а также в периферических тканях, таких как сердце, мозг, селезенка, легкие, печень, почки, скелетная мускулатура и почки. Функциональная активность медиаторов, вовлеченных в регуляцию процессов воспаления, фибринолитическую и антикоагулянтную активность, контролируется данными генами. Авторами [24] сделано предположение о том, что некий «разрыв» в функционировании Clock-системы играет ключевую роль в формировании спаек и объясняет индивидуальные проявления у разных пациентов.

Роль генетических факторов в формировании спаечного процесса доказана также в исследовании, посвященном сравнительному изучению генетического потенциала клеток у пациенток с миомой матки, келоидными рубцами и перитонеальными спайками. Ткане-специфические различия были основаны не на наличии или отсутствии уникальных генов, а на уровне экспрессии селективных генов, кодирующих формирование данных патологических процессов и регулирующих рост клеток, апоптоз, воспаление и ангиогенез [22]. В данном исследовании миома матки также рассматривается как производное соединительной ткани, что позволило объединить изучаемые процессы в пределах одного исследования.

Иммуногенетические исследования выявили различные генетические вариации, ответственные за взаимодействие Chlamydia thrachomatis. Полиморфизм генов, при котором один нуклеотид заменен, вставлен или удален, приводит к синтезу потенциально аберрантного протеина, дисрегуляции нормального протеинового обмена и неадекватному иммунному ответу. Адекватное распознавание инфекционного агента клетками генитального тракта является защитной реакцией организма и предотвращает формирование трубного фактора бесплодия [15].

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что при увеличении распространенности спаечного процесса увеличивается частота и выраженность внешних фенотипических признаков наследственных нарушений соединительной ткани. Пациентки с ТПС имеют ряд фенотипических особенностей наследственных нарушений соединительной ткани. Степень нарушения фенотипа связана со стадией распространенности спаечного процесса. Полученные данные свидетельствуют о наличии системной патологии соединительной ткани, которая в целом при данной степени выраженности не является основанием для обращения больных в профильные клиники. Результаты анализа согласуются с собственными результатами и с данными литературы о роли наследственных факторов в патогенезе спаечного процесса в малом тазу и уточняют механизмы его формирования с учетом патологии субстрата — соединительной ткани, составляющей основу для проявления патологического ангиогенеза [1—5]. В будущем полученные результаты могут быть использованы как для комплексной предоперационной оценки выраженности дисплазии соединительной ткани и спаечного процесса в малом тазу, так и для прогнозирования рецидива.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.