Проблема формирования спаечного процесса после воспалительных заболеваний придатков матки до настоящего времени недостаточно освещена в литературе. Так, после различных инфекций и стрессорных повреждений у одних пациенток формируется спаечный процесс различной степени выраженности, в то время как у других этого не происходит.

В.А. Бурлевым и соавт. [1] в 2011 г. был представлен систематический анализ собственных результатов исследований и современных данных литературы с акцентом на молекулярные и биологические аспекты образования спаек малого таза. Показано, что воспалительно-ангиогенный стресс или ответная реакция брюшины на различные раздражители составляет основу патологического процесса, приводящего к образованию спаек. Спайки малого таза являются дифференцированной динамической клеточной васкулярной структурой. Природа брюшины и ее адаптационные возможности соответствуют ее роли как ткани, обеспечивающей сохранность внутренних органов. В то же время развитие воспалительных процессов может проявляться активно и переходить в стадию ангиогенного стресса с активацией ангиогенеза, тканевого ремоделирования, формирования внетканевого коллагена, т.е. начальных признаков спаек. Наличие воспалительной реакции на брюшине и переход к ангиогенному стрессу сопровождаются глубокими пролиферативными и иннервационными изменениями. Закрепление и дальнейшее развитие каскада ангиогенного стресса приводит к активации пролиферативного и иннервационного стресса, что, конечно, усиливает тяжесть повреждений, способствует развитию патологии, хронизации и нарушению функции жизненно важных органов. Возникновение порочного круга и каскада взаимоподдерживающих стрессорных ситуационных изменений в конечном итоге приводит к спаечной болезни и инвалидизации больных. Одним из факторов, обусловливающих активацию каскада стрессовых нагрузок на брюшину, может быть наличие у пациенток с тазовыми перитонеальными спайками (ТПС) недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани.

Разработка нового комплекса мероприятий и применение комбинированного способа профилактики спаек малого таза с обращением особого внимания на антиангиогенную составляющую, как это было описано нами ранее [2, 4], позволяет направить усилия на разработку новых технологий с целью повышения эффективности профилактики и лечения данной патологии [7].

Формирование спаечного процесса вследствие гипоксии различной этиологии (хирургическое вмешательство, взаимодействие с инфекцией, эндометриоз), по всей вероятности, генетически детерминировано, и спайка малого таза является сосудистым трансплантатом, обеспечивающим адекватное кровоснабжение поврежденного участка [2, 3].

Спайка малого таза — производное соединительной ткани. Роль фактора роста соединительной ткани в формировании спаек доказана уже около 10 лет назад [27]. Согласно оригинальным данным [13], гистопатологическая структура спаек представлена мононуклеарными клетками, фибробластами, адипоцитами, эндотелиальными клетками сосудов, а также коллагеновыми волокнами. Данные компоненты спаек находятся в определенном соотношении. В литературе представлены также данные о том, что фибробласты спаек имеют определенный фенотип. По сравнению с нормальными фибробластами в них регистрируется повышенный уровень коллагена I, фибронектина, матриксной металлопротеиназы-1, тканевой металлопротеиназы-1, интерлейкина-10 и сниженный уровень тканевого плазминогена [25].

Нарушения структуры и функции соединительной ткани широко распространены. Однако основная часть исследований при данной патологии посвящена изучению кардиологической и пульмонарной патологии, а также аутоиммунным процессам (системная красная волчанка, склеродермия и т.д.) [8, 19].

Фенотип — особенности строения и жизнедеятельности организма, обусловленные взаимодействием его генотипа с условиями среды. Не исключено, что склонность к формированию спаек, являясь одним из вариантов недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани, является генофенотипически обусловленной.

Наиболее распространенные диспластические синдромы и фенотипы, объединенные понятием «дисплазия соединительной ткани», представлены следующим образом: пролапс митрального клапана, марфаноидная внешность, марфаноподобный фенотип, элерсоподобный тип, синдром гипермобильности суставов, синдромы со смешанным фенотипом, неклассифицируемый фенотип [8]. Для оценки вовлечения той или иной системы используются критерии, изложенные в соответствующих рекомендациях: «Гентские критерии» [14], «Вилльфраншские критерии» [11], «Брайтонские критерии» [17], а также рекомендации American Heart Association [9]. К основным внешним и висцеральным признакам наследственных нарушений соединительной ткани относятся: костные, кожные, мышечные, суставные, глазные, сердечно-сосудистые, бронхолегочные, патология органов брюшной полости, малого таза и почек.

Цель исследования — установить внешние фенотипические особенности недифференцированных форм дисплазии соединительной ткани у пациенток с ТПС различной стадии распространенности на основании клинического и статистического анализа наличия или отсутствия соответствующих признаков.

Обследованы 200 пациенток (основная группа) с бесплодием и ТПС, получивших хирургическое лечение в гинекологическом отделении Городской клинической больницы №79 (Москва), являющемся клинической базой кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК МР РУДН. Наличие спаечного процесса у всех больных основной группы было верифицировано при проведении лечебно-диагностической лапароскопии.

Группу сравнения составили 35 пациенток с бесплодием, у которых при наличии указаний в анамнезе на перенесенные воспалительные заболевания придатков матки, а также внутриматочные вмешательства, при лечебно-диагностической лапароскопии не было выявлено спаечного процесса в малом тазу, а также другой гинекологической патологии (эндометриоз, миома матки, образования яичников, пороки развития гениталий и пр.).

Показанием для проведения лапароскопии во всех случаях явилось бесплодие.

Все пациентки основной группы были разделены на две подгруппы в зависимости от стадии спаечного процесса, согласно классификации аднексальных спаек Американского общества фертильности [10].

В соответствии с результатами эндоскопического исследования 1-ю подгруппу составили 67 (33,5%) пациенток со спаечным процессом в малом тазу I—II стадии распространенности, 2-ю подгруппу — 133 (66,5%) со спаечным процессом в малом тазу III—IV стадии распространенности.

Проанализирована доля больных с внешними фенотипическими признаками синдрома дисплазии соединительной ткани в соответствии с российскими рекомендациями наследственных нарушений соединительной ткани 2009 г. [8] среди пациенток с различной стадией распространенности ТПС, а также группы сравнения. В анализ были включены признаки, которые возможно было оценить на основании осмотра пациенток, измерения необходимых параметров тела, а также анамнеза жизни и наличия хронических заболеваний:

1. Костные

— Килевидная деформация грудной клетки

— Воронкообразная деформация грудной клетки

— Долихостеномелия (диагностируется при измерении длины сегментов туловища):

— отношение верхнего сегмента туловища (до симфиза) к нижнему <0,86

— размах рук/рост ≥1,05

— длина стопы >15% от роста

— длина кисти >11% от роста

— Арахнодактилия:

— симптом запястья

— симптом большого пальца

— Сколиотическая деформация позвоночника или спондилолистез

— Кифоз и кифосколиоз

— Прямая спина (отсутствие физиологического шейного лордоза, и/или грудного кифоза, и/или поясничного лордоза)

— Ограничение выпрямления локтевого сустава до ≤170°

— Дисплазия тазобедренных суставов

— Высокое арковидное небо

— Нарушение роста и скученность зубов

— Ломкость костей (>2 переломов в анамнезе при падении)

— Деформации черепа

— Долихоцефалия:

– гипоплазия скуловых костей

– ретрогнатия (сдвиг верхней челюсти назад при ее нормальных размерах)

2. Кожные

— Повышенная (>3 см) растяжимость кожи

— Тонкая, легко ранимая кожа

— Бархатистая кожа за счет обилия пушковых волос различной длины

— Множественные пигментные пятна (> 20)

— Атрофические юношеские стрии (не вызванные ожирением или беременностью)

— Широкие атрофические рубцы в виде папиросной бумаги

— Келоидные рубцы

— Моллюсковидные псевдоопухоли и сфероидные образования

3. Мышечные

— Абдоминальные грыжи и пролапсы внутренних органов

4. Суставные

— Вывихи, подвывихи более чем в одном суставе или в одном суставе, но повторяющиеся

— Плоскостопие продольное и/или поперечное

5. Сердечно-сосудистая система

— Варикозная болезнь вен, развившаяся в юношеском возрасте

— Образование гематом при незначительных травмах

6. Глазные

— Миопия

Статистический анализ. Для анализа результатов использовали статистические компьютерные программы PASW Statistics (версия 18.0.0). Для оценки значимости расхождения долей использовался критерий χ². Различия между группами считали достоверными при р<0,05.

Клиническая характеристика больных

Пациентки обеих групп были сопоставимы по основным клиническим параметрам. Возраст менархе достоверно не различался: 11,3±0,6 и 12,5±1,3 года (р<0,05) соответственно у пациенток 1-й и 2-й подгрупп основной группы, 11,8±0,8 года — у пациенток группы сравнения.

Анализ репродуктивного анамнеза показал, что в 1-й подгруппе были 25 (37,3%) пациенток с первичным бесплодием и 42 (62,7%) — с вторичным; во 2-й подгруппе соответственно 42 (31,5%) и 91 (68,5%); в группе сравнения — 21 (60%) и 14 (40%).

Обильные и длительные менструации имели место у 89 (67,9%) пациенток 2-й подгруппы и лишь у 21 (31,3%) — 1-й подгруппы.

Во 2-й подгруппе пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки) в сравнении с пациентками 1-й подгруппы: 86 (64,6%) и 23 (34,7%) соответственно. В 2,5 раза чаще у пациенток с выраженным спаечным процессом в анамнезе были указания на болезни органов дыхания. Наличие хронического тонзиллита было отмечено у 95 (71,4%) пациенток 2-й подгруппы, у 21 (31,3%) пациентки 1-й подгруппы и у 5 (14,3%) — группы сравнения. Возможно, увеличение количества заболеваний органов желудочно-кишечного тракта и дыхания у пациенток 2-й подгруппы связано с нарушением в системе иммунитета вследствие перенесенных воспалительных заболеваний придатков матки и наличия их хронических форм.

Семейный анамнез отягощен у 10 (14,9%) больных 1-й подгруппы и 38 (28,6%) — 2-й подгруппы, в том числе — по онкологическим заболеваниям соответственно у 4 (5,9%) и 21 (15,8%), по заболеваниям желудочно-кишечного тракта — у 2 (2,9%) и 10 (7,5%), по заболеваниям сердечно-сосудистой системы — у 3 (4,5%) и 4 (3,0%), по сахарному диабету — у 1 (1,5%) и 4 (3,0%). Особенности семейного анамнеза у пациенток группы сравнения достоверно не отличались от таковых у пациенток 1-й подгруппы.

Таким образом, у каждой третьей пациентки с ТПС III—IV стадии соматический семейный анамнез был отягощен преимущественно онкологическим заболеванием и патологией желудочно-кишечного тракта.

Все обследованные пациентки (100%) имели указание в анамнезе на воспалительные заболевания органов малого таза.

Анализ показал, что у 42 (30%) обследованных пациенток диагноз хламидийной инфекции был установлен случайно при обследовании по поводу бесплодия. Это совпадает со сведениями литературы [26] о том, что в большинстве случаев данное заболевание протекает бессимптомно.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что наличие ТПС у пациенток с бесплодием наиболее часто сочетается при III—IV стадии спаечного процесса с наличием указаний в анамнезе на перенесенную хламидийную инфекцию (39,8%), однако частота хламидийной инфекции (31,5%) достоверно не отличается от частоты воспаления придатков матки неспецифической или неуточненной этиологии.

У пациенток с I и II стадией распространенности спаечного процесса в малом тазу наиболее часто регистрировались воспалительные заболевания неспецифической или неуточненной этиологии, однако практически у каждой восьмой больной в анамнезе имеются указания на хламидийную или гонококковую инфекции. Наиболее частое сочетание (9,0%) специфических инфекций выявлено у пациенток с III—IV стадией спаечного процесса. Достоверных различий в частоте хламидийной инфекции в анамнезе у пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса в малом тазу выявлено не было. У больных группы сравнения частота хламидийной инфекции в анамнезе составила 14,3% (5 пациенток), частота неспецифических или неуточненных инфекций — 85,7% (30).

Следовательно, клинический анализ показал, что пациентки обследованных групп были сопоставимы по ряду параметров, однако имели существенные различия по ряду анамнестических данных:

— особенностям экстрагенитальных хронических заболеваний: преобладание хронических заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта, а также высокая частота хронического тонзиллита у пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса;

— особенностям семейного соматического анамнеза: преобладание онкологических заболеваний и заболеваний желудочно-кишечного тракта у ближайших родственников у пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса;

— преобладание хламидийной и гонококковой инфекции в анамнезе у пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса.

Описание и анализ внешних фенотипических признаков наследственных нарушений соединительной ткани у больных обследованных групп

На первом этапе исследований выявляли долю больных с внешними признаками дисплазии соединительной ткани среди пациенток с ТПС различной стадии распространенности, а также среди пациенток группы сравнения (см. таблицу).

Согласно полученным данным, у пациенток с различной стадией распространенности спаечного процесса выявлены существенные различия частоты встречаемости того или иного признака наследственного нарушения соединительной ткани. Более того, частота всех признаков у пациенток с ТПС достоверно выше, чем в группе сравнения. Так, у пациенток 2-й подгруппы наиболее часто регистрировались: плоскостопие (88,0%), образование гематом при незначительных травмах (77,4%), миопия и сколиотическая деформация позвоночника (60%). У пациенток с I—II стадией распространенности спаечного процесса наиболее часто встречалось плоскостопие (50,7%) и примерно у 30% больных в равной мере отмечалась различная комбинация признаков (сколиотическая деформация позвоночника, нарушение роста зубов, миопия, а также образование гематом при незначительных травмах).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациенток со спаечным процессом в малом тазу после перенесенных воспалительных заболеваний придатков матки имеет место большая частота фенотипических признаков наследственных нарушений соединительной ткани по сравнению с пациентками группы сравнения. При этом в подгруппе пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса частота того или иного признака достоверно выше.

На втором этапе исследований проведен анализ числа различных внешних фенотипических признаков соединительной ткани в зависимости от стадии распространенности спаечного процесса с целью попытки классификации существующих фенотипических отклонений. На основании этого анализа были выявлены следующие фенотипические особенности.

I. Фенотипические особенности дисплазии соединительной ткани у пациенток с I—II стадией распространенности спаечного процесса (n=67):

1) отсутствие фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани — 18 (26,9%) пациенток;

2) повышенная диспластическая стигматизация (наличие 3—5 малых внешних критериев дисплазии) — 48 (71,6%) пациенток;

3) неклассифицируемый фенотип (выявление не менее 6 малых внешних и/или висцеральных критериев дисплазии) — 1 (1,5%) пациентка;

4) элерсоподобный фенотип (диагностируется при наличии не менее 2 малых критериев вовлечения кожи) — 0.

II. Фенотипические особенности дисплазии соединительной ткани у пациенток с III—IV стадией распространенности спаечного процесса в малом тазу (n=133):

1) отсутствие фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани — 9 (6,8%) пациенток;

2) повышенная диспластическая стигматизация (наличие 3—5 малых внешних критериев дисплазии) — 18 (13,5%) пациенток;

3) неклассифицируемый фенотип (выявление не менее 6 малых внешних и/или висцеральных критериев дисплазии) — 94 (70,7%) пациентки;

4) элерсоподобный фенотип (диагностируется при наличии не менее 2 малых критериев вовлечения кожи) — 12 (9,0%) пациенток.

Таким образом, проведенный анализ позволил установить, что у пациенток с I—II стадией распространенности спаечного процесса в малом тазу наиболее часто (около 70%) выявлялся фенотип в виде повышенной диспластической стигматизации. Это означает, что практически у каждой второй пациентки было выявлено от 3 до 5 признаков, свидетельствующих о дисфункции соединительной ткани. При этом ни в одном из случаев не было зафиксировано наличие элерсоподобного фенотипа. Среди пациенток с перитонеальными спайками III—IV стадии распространенности у каждой второй выявлялось более 6 фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани, что позволило отнести их к группе «неклассифицируемого фенотипа». Элерсоподобный фенотип был выявлен в 9% случаев.

В основе развития наследственных нарушений соединительной ткани лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. Известна большая группа моногенных наследственных нарушений соединительной ткани, сопряженных с мутацией генов белков внеклеточного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенасцин), генов рецепторов факторов роста, в частности, трансформирующего фактора роста β, и матриксных металлопротеиназ. Повсеместное наличие соединительной ткани объясняет разнообразие патологии, связанной с ее дефектами, и повышенный интерес к этой проблеме специалистов, работающих в самых разных областях медицины [8]. Однако в отечественной и зарубежной литературе мы не встретили исследований, посвященных изучению фенотипических особенностей пациенток со спаечным процессом в малом тазу.

В настоящее время доказано и подтверждено в экспериментах на животных изменение состояния ангиогенеза, точнее, его повышение, или проангиогенный сдвиг, при формировании спаек. При этом максимальная степень активности перитонеального ангиогенеза была зарегистрирована в период между 8-м и 12-м днем после травматизации, параллельно со снижением и перераспределением степени спаечного процесса [12]. Ангиогенные активаторы и ингибиторы были подробно описаны отечественными и зарубежными исследователями в течение последних лет. Наиболее хорошо изученным является сосудистый эндотелиальный фактор роста А, который присутствует как на эндотелиальных клетках, так и в плазме крови и макрофагах [4, 5, 22, 23].

Очевидно, что для образования спайки необходим должный уровень ангиогенеза для адекватного кровоснабжения «плюс-ткани», однако знание этого факта не объясняет различные реакции организма на повреждающее действие внешних факторов в виде формирования спаечного процесса различной степени выраженности. Основанием для проведения настоящего исследования послужило предположение о том, что, вероятнее всего, у пациенток со спаечным процессом в малом тазу также имеют место наследственные нарушения соединительной ткани (спайка малого таза — тоже производное соединительной ткани); это и является пусковым фактором патологических механизмов, стимулирующих разрастание патологической ткани. Не исключено также, что нарушения в системе ангиогенеза влияют и на состояние соединительной ткани по принципу «обратной связи». Так, в литературе встречаются сообщения о том, что молекулярные факторы, модулирующие ангиогенные ответы, находятся в состоянии дисрегуляции у пациентов со смешанными формами заболеваний соединительной ткани, в частности, при системном склерозе. При этом более высокое содержание сосудистого эндотелиального фактора роста выявлено у пациенток с более тяжелыми формами заболевания [16].

Ранее нами уже опубликованы данные, свидетельствующие о вкладе наследственных факторов в генез ТПС и о ряде особенностей, присущих больным, по сравнению с фертильными женщинами. Выявленные дерматоглифические изменения по некоторым показателям различались в зависимости от стадии распространенности спаечного процесса, что, возможно, связано с наличием определенных генов, кодирующих вариант ответа организма на острое воспаление [6].

В литературе также представлены данные о том, что восприимчивость к инфекциям половых органов, а также формирование трубного фактора бесплодия, связаны с наличием или отсутствием определенных генов, которые уже выделены [20]. При этом различий в частоте встречаемости спаечного процесса у пациенток различной расовой принадлежности выявлено не было [28]. Доказано также наличие определенного набора генов, кодирующих формирование келоидных рубцов и обусловливающих патологическое заживление при травмах соединительной ткани [18, 21].

Анализ данных литературы позволил выделить лишь незначительное количество сообщений, посвященных генетической обусловленности формирования спаечного процесса в малом тазу. Так, в одном из исследований показано, что большое количество физиологических процессов имеет циркадные вариации с учетом так называемых Clock-генов, расположенных в супрахиазматических ядрах, а также в периферических тканях, таких как сердце, мозг, селезенка, легкие, печень, почки, скелетная мускулатура и почки. Функциональная активность медиаторов, вовлеченных в регуляцию процессов воспаления, фибринолитическую и антикоагулянтную активность, контролируется данными генами. Авторами [24] сделано предположение о том, что некий «разрыв» в функционировании Clock-системы играет ключевую роль в формировании спаек и объясняет индивидуальные проявления у разных пациентов.

Роль генетических факторов в формировании спаечного процесса доказана также в исследовании, посвященном сравнительному изучению генетического потенциала клеток у пациенток с миомой матки, келоидными рубцами и перитонеальными спайками. Ткане-специфические различия были основаны не на наличии или отсутствии уникальных генов, а на уровне экспрессии селективных генов, кодирующих формирование данных патологических процессов и регулирующих рост клеток, апоптоз, воспаление и ангиогенез [22]. В данном исследовании миома матки также рассматривается как производное соединительной ткани, что позволило объединить изучаемые процессы в пределах одного исследования.

Иммуногенетические исследования выявили различные генетические вариации, ответственные за взаимодействие Chlamydia thrachomatis. Полиморфизм генов, при котором один нуклеотид заменен, вставлен или удален, приводит к синтезу потенциально аберрантного протеина, дисрегуляции нормального протеинового обмена и неадекватному иммунному ответу. Адекватное распознавание инфекционного агента клетками генитального тракта является защитной реакцией организма и предотвращает формирование трубного фактора бесплодия [15].

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что при увеличении распространенности спаечного процесса увеличивается частота и выраженность внешних фенотипических признаков наследственных нарушений соединительной ткани. Пациентки с ТПС имеют ряд фенотипических особенностей наследственных нарушений соединительной ткани. Степень нарушения фенотипа связана со стадией распространенности спаечного процесса. Полученные данные свидетельствуют о наличии системной патологии соединительной ткани, которая в целом при данной степени выраженности не является основанием для обращения больных в профильные клиники. Результаты анализа согласуются с собственными результатами и с данными литературы о роли наследственных факторов в патогенезе спаечного процесса в малом тазу и уточняют механизмы его формирования с учетом патологии субстрата — соединительной ткани, составляющей основу для проявления патологического ангиогенеза [1—5]. В будущем полученные результаты могут быть использованы как для комплексной предоперационной оценки выраженности дисплазии соединительной ткани и спаечного процесса в малом тазу, так и для прогнозирования рецидива.