Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) является одной из частых причин гипогликемии в детском возрасте [1]. Основой данного заболевания является неадекватная гиперсекреция инсулина β-клетками поджелудочной железы вследствие генетического дефекта. Распространенность ВГИ составляет, по данным мировой литературы [2], 1:30 000 новорожденных. Клиническая картина ВГИ неспецифична и обусловлена гипогликемией. Персистирующая гипогликемия в детском возрасте может приводить к задержке психомоторного развития, эпилепсии, слепоте и другим неврологическим нарушениям, что обусловливает необходимость ранней диагностики и своевременной терапии ВГИ.

Существует две основные морфологические формы ВГИ: диффузная и фокальная. Знания о наличии той или иной морфологической формы заболевания у пациента необходимы для прогнозирования клинической картины и, соответственно, выбора тактики ведения. Развитие диффузной либо фокальной формы ВГИ определяется генетическим дефектом. В настоящее время известно 14 генов (ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, HNF4A, HNF1A, HK1, PGM1, PMM2, CACNA1D, FOXA2), мутации в которых приводят к развитию ВГИ [3]. По данным исследований, наиболее часто развитие ВГИ обусловлено патогенными мутациями в генах, ответственных за работу АТФ-зависимых калиевых каналов, – ABCC8 и KCNJ11 [4]. Так, при наличии патогенной мутации во всех β-клетках поджелудочной железы возникает диффузная форма ВГИ. Напротив, фокальная форма заболевания возникает при наследовании патогенной мутации на отцовской аллели в генах ABCC8 или KCNJ11 с одновременной соматической потерей материнской аллели в области 11p15. Следует подчеркнуть, что основой развития фокальной формы ВГИ является не новообразование, а группа β-клеток с генетически детерминированной гиперсекрецией инсулина.

Известно, что диффузная форма в большинстве случаев поддается медикаментозной терапии [4]. Для лечения заболевания наиболее широко используются такие препараты, как диазоксид и октреотид. Однако в случае фармакорезистентного течения диффузной формы возникает необходимость в проведении субтотальной панкреатэктомии, что является инвалидизирующей операцией, приводящей к экзокринной и эндокринной недостаточности поджелудочной железы. Особенность фокальной формы – неэффективность инсулиностатических препаратов у подавляющего большинства пациентов [5, 6]. Предпочтительной тактикой лечения у пациентов с фокальной формой ВГИ является проведение резекции участка гиперпродукции инсулина с сохранением интактной ткани поджелудочной железы, что позволяет излечить заболевание и полностью сохранить функцию органа.

Заподозрить фокальную форму помогают молекулярно-генетические исследования. Единственным доступным неинвазивным методом топической предоперационной диагностики морфологической формы ВГИ остается проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с радиофармацевтическим препаратом ¹⁸F-дигидроксифенилаланином (¹⁸F-ДОФА) [1, 7]. Использование других методов визуализации (УЗИ, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография (КТ) с контрастированием, ПЭТ с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой) не позволяет определить форму заболевания. Применение ПЭТ с ¹⁸F-ДОФА и одновременное использование КТ дают возможность не только провести дифференциальную диагностику между формами заболевания, но и определить локализацию очага гиперсекреции инсулина в ткани поджелудочной железы при фокальной форме ВГИ.

В настоящее время имеется дефицит данных относительно особенностей клинического течения и диагностики у пациентов с фокальной формой ВГИ в российской популяции. Представляется необходимым расширенное исследование данной группы пациентов, включая клиническую картину, выявление спектра патогенных и частых мутаций, характерных для российской популяции, определение радионуклидных характеристик и особенностей фокальной формы ВГИ.

Определение клинических, молекулярно-генетических и радионуклидных характеристик фокальной формы врожденного гиперинсулинизма в российской группе пациентов.

В наблюдательное одномоментное многоцентровое сплошное исследование с ретроспективным компонентом были включены пациенты с доказанной фокальной формой ВГИ.

Для участия в исследовании из базы данных пациентов НМИЦ эндокринологии были отобраны и приглашены все пациенты с врожденным гиперинсулинизмом (их законные представители), находившиеся под наблюдением с января 2008 г. по январь 2019 г.

Критерии включения: возраст на момент обследования менее 18 лет; наличие гипокетотической гипогликемии с повышенной концентрацией инсулина; гистологически подтвержденная фокальная форма ВГИ.

Для оценки причины гипогликемических состояний выполнялась проба с голоданием, в момент определения гипогликемии менее 3,0 ммоль/л по капиллярной крови у пациентов пунктировалась периферическая вена и выполнялся забор венозной крови для определения биохимических параметров (глюкоза, кетоны, печеночные ферменты, лактат) и проведения гормональных исследований (инсулин, С-пептид). При наличии повышенной секреции инсулина (более 2,0 мМЕ/мл) на фоне гипогликемии (менее 3,0 ммоль/л) и гипокетонемии (менее 1,0 ммоль/л) устанавливался диагноз органического гиперинсулинизма.

Критерии исключения: отсутствие гистологического заключения послеоперационных препаратов; отсутствие согласия пациентов/родителей пациентов на участие в исследовании.

Клиническое, биохимическое и гормональное исследования проводились в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (Москва, Россия) и ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» (г. Санкт-Петербург, Россия). С 2008 по 2017 г. ПЭТ пациентам проводилась в Дании, с 2017 года исследование проводилось в России.

Исследование проведено в 2019 г. и включает анализ клинических и лабораторно-инструментальных данных пациентов, обследованных за период с 2008 по 2019 гг. Все участники исследования были обследованы во время постановки диагноза и после операции.

Для анализа использованы данные историй болезни. Все медицинские вмешательства проводились вне исследования в рамках рутинной клинической практики по актуальным на соответствующий момент времени международным стандартам и строго при наличии показаний у каждого конкретного пациента.

Конечными точками исследования являлись разность между возрастом манифестации и возрастом постановки диагноза, частота фармакорезистентных случаев среди пациентов с фокальными формами ВГИ, встречаемость аллельных вариантов генов ABCC8 и KCNJ11 в исследуемой выборке, а также значение панкреатического индекса при проведении ПЭТ с ¹⁸F-ДОФА.

Молекулярно-генетический анализ крови пациентов выполнен в лаборатории наследственных эндокринопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» (Москва, Россия). У большей части пациентов (21 ребенок) было проведено секвенирование нового поколения панели генов GCG, GLUD1, WFS1, HNF1A, GCK, INS, HNF1B, ABCC8, HNF4A, RFX6, PTF1A, NEUROD1, AKT2, ZFP57, INSR, EIF2AK3, PPARG, PAX4, PDX1, GLIS3, KCNJ11, SLC16A1, FOXP3, BLK, CEL, KLF11, SCHAD и GCGR на платформе Ion Torrent. У 10 пациентов молекулярно-генетический анализ генов ABCC8, KCNJ11 и GLUD1 проводился методом Сэнгера. Выбор того или иного метода молекулярно-генетического исследования обусловлен доступностью определенной технологии на момент обследования пациентов. В 26 случаях также проводилось исследование искомой мутации у родителей пациентов методом прямого секвенирования.

ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА выполнено 25 пациентам: 14 – на базе научно-исследовательского отдела ядерной медицины и тераностики ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» (Санкт-Петербург, Россия), 11 – на базе Университетской клиники г. Оденс (Оденс, Дания).

До исследования проводилась подготовка пациентов в стационаре, минимум за 48 ч до процедуры отменялась терапия инсулиностатическими препаратами (диазоксид, соматостатин, глюкагон). Исследование проводилось под общим наркозом с использованием пропофола. ПЭТ/КТ выполнялась на совмещенной системе Discovery 710 (General Electric). Доза вводимого радиоизотопа рассчитывалась по формуле 4 МБк на 1 кг массы тела пациента. Регистрация данных ПЭТ и КТ проводилась в следующие отрезки времени в зависимости от момента введения ¹⁸F-ДОФА: 10–20, 20–40, 40–50 и 50–60 мин. Оценку ПЭТ изображений осуществляли в режиме 3D-реконструкции. Расчет панкреатического индекса (ПИ) производили по формуле: отношение максимального значения стандартизированного показателя накопления радиофармпрепарата (SUVmax) в патологическом фокусе ¹⁸F-ДОФА к следующему максимальному по значению показателю SUV в другом участке поджелудочной железы.

После проведения хирургического вмешательства у всех пациентов было выполнено морфологическое исследование ткани поджелудочной железы по стандартному протоколу дифференциальной диагностики морфологических форм ВГИ. Подготовка к операции, хирургическое лечение, гистологическое исследование, послеоперационное ведение проводились на базах ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», Университетской клиники г. Оденс (Дания), РДКБ, ДГКБ им. З.А. Башляевой.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ (протокол № 18 от 11.10.17). Информированное согласие на проведение исследования и обработку данных было подписано законными представителями участников исследования.

Для анализа данных использовали программу Statistica 10 («StatSoft», США). Предварительного расчета размера выборки не проводилось. В ходе расчетов использовались проценты, медиана и интерквартильный размах.

Всего за период с января 2008 г. по январь 2019 г. в Институте детской эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» был выявлен 241 пациент с ВГИ. Из них у 32 была диагностирована фокальная форма заболевания, однако у одного из детей отсутствовало достоверное гистологическое заключение, поэтому данный пациент был исключен из исследования. Таким образом, группу исследования составил 31 пациент с доказанной фокальной формой ВГИ. У всех пациентов на фоне пробы с голоданием была зафиксирована гипокетотическая гипогликемия с повышенной концентрацией инсулина. Гистологическое исследование послеоперационного материала тканей поджелудочной железы подтвердило наличие фокальной формы заболевания. Медиана возраста пациентов на момент обследования составила 1 мес, медиана продолжительности наблюдения – 18 мес. В качестве медикаментозной инсулиностатической терапии до определения морфологической формы заболевания 22 пациента получали диазоксид в средней терапевтической дозе не менее 3 дней; 25 пациентов получали октреотид в средней терапевтической дозе не менее 1 сут.

С целью достижения эугликемии до момента определения морфологической формы ВГИ, помимо внутривенного введения растворов глюкозы, пациентам проводилась инсулиностатическая терапия (диазоксид 19/31, октреотид 31/31). Медиана максимальной дозы диазоксида составила 14,9 кг/кг/сут [12,8;15,6]. Медиана суточной дозы октреотида составила 13,7 мкг/кг [8,0;20,0]. Терапия диазоксидом была отменена у всех получавших его пациентов в связи с отсутствием положительного эффекта (17/19) либо из-за развития таких побочных эффектов, как отеки, анорексия, рвота (2/19). Применение октреотида оказалось более успешным: у 9/31 (29,0%) пациентов удалось достигнуть субкомпенсации заболевания без внутривенной дотации глюкозой. У 1 пациента сохранялись приемлемые показатели гликемии на фоне частого дробного кормления, терапия диазоксидом оказалась неэффективной, попытку лечения октреотидом не проводили.

У всех пациентов, кроме одного, отмечались неонатальная манифестация заболевания и потребность во внутривенной дотации растворами глюкозы для поддержания эугликемии (табл. 1).

В большинстве случаев причиной развития ВГИ у детей с фокальной формой ВГИ являлись гетерозиготные мутации в гене ABCC8 (27/31). Всего было выявлено 22 различные мутации, 13 из которых ранее не были описаны в литературе.

Обследование родителей пробандов было возможно в 22 из 27 семей. Во всех случаях мутации были наследованы от отца.

Патогенные мутации в гене KCNJ11 были обнаружены у 6/31 пациентов. Данные мутации были унаследованы по отцовской линии, один вариант ранее не был описан в литературе.

У одного пациента не было выявлено наличия патогенных мутаций. Данному ребенку проводилось исследование генов ABCC8, KCNJ11 и GLUD1 методом Сэнгера.

В семьях пробандов не отмечалось близкородственных браков и отягощенного наследственного анамнеза по ВГИ.

По результатам ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА с оценкой визуальных и расчетных данных у всех пациентов была диагностирована фокальная форма ВГИ. Медиана возраста проведения процедуры составила 4 мес. Размеры фокусов гиперсекреции инсулина колебались от 7 до 21,5 мм. Информация о расположении фокуса была доступна у 24/25 пациентов (рис. 1).

Информация для расчета ПИ была доступна у 14 пациентов. При этом максимальное значение данного параметра широко варьировало – от 1,16 до 3,59, медиана значения ПИ составила 1,76 [1,4; 2,0]. Визуально у всех пациентов определялся повышенный захват изотопа в локусе гиперпродукции инсулина.

По результатам исследования, за 11-летний период был выявлен 31 пациент с доказанной фокальной формой ВГИ, что составило 12,8% от общего числа пациентов. Формирование кластера клеток с неадекватной гиперсекрецией инсулина у пациентов с фокальной формой ВГИ возможно за счет совокупности двух патогенетических механизмов (рис. 2).

За исключением одного случая, у всех пациентов было выявлено наличие патогенной мутации в генах, ответственных за развитие АТФ-зависимых калиевых каналов. Данные мутации у пациентов с фокальной формой ВГИ могут наследоваться от отца либо возникать denovo на отцовской аллели. Отсутствие мутации у пациента 19 может быть связано с неполным покрытием в рамках проведения генетического исследования, погрешностями метода или наличием мутации в интронной области.

В целом в ходе исследования было обнаружено 13 ранее не описанных мутаций в гене ABCC8 (с.1923+2T>A, c. G1705C: p. А569Р, c.2691C>G:p.D897E, c. T3629C: p. L1210P, с.1332+1delG, c. C2113T: p. R705X, c.3324dupC: p. M1109fs, c. A680G: p. E227G, c.3330−13G>A, c.4575+1G>C, c.3557+1G>A, c.1038C>G: p. Y344X, c. C4059A: p. Y1353X). Также стоит обратить внимание на выявление идентичных мутаций в группе неродственных пациентов. У 4 российских пациентов отмечалось наличие патогенной мутации c.1332G>T: p. Q444H в гене ABCC8 (мутация ранее описана в литературе у европейских пациентов с фокальной формой ВГИ) [9]. Более того, у 3 неродственных пациентов было выявлено сочетание нонсенс мутации c.1038C>G: p. Y344X в гене ABCC8 и вероятно патогенной мутации c.1096G>A, p. G366R в гене KCNJ11 на одной аллели. Также стоит отметить, что по отдельности данные варианты нами выявлены не были. На настоящий момент такое сочетание описано только у российских пациентов, что может быть вызвано эффектом основателя [10].

Клиническая картина заболевания в группе пациентов с фокальной формой ВГИ отличалась тяжестью течения. Основными особенностями фокальной формы заболевания являлись неонатальная манифестация и потребность в высоких дозах глюкозы для поддержания эугликемии. Полученные результаты согласуются с данными зарубежной литературы [5, 6]. Также у большинства пациентов при рождении отмечалась крупная масса тела по отношению к гестационному возрасту (медиана SDS массы тела 1,0). Возраст постановки корректного диагноза значительно отличался от возраста манифестации, медиана задержки в постановке диагноза составила 14 дней. Связь между персистирующей гипогликемией и наличием неврологических осложнений неоднократно была установлена в других исследования [11, 12]. Для профилактики неврологических осложнений рекомендуется раннее выявление пациентов с ВГИ и незамедлительное начало терапии, направленной на поддержание эугликемии [13, 14].

Как правило, у пациентов с фокальной формой ВГИ отмечается отсутствие положительного эффекта от инсулиностатической терапии, хотя у части удается добиться эугликемии на фоне терапии октреотидом [5,6]. Также опубликованы единичные случаи диазоксид-чувствительного течения фокальной формы ВГИ [15–17]. В нашей выборке применение диазоксида либо оказалось неэффективным, либо было прервано из-за побочных эффектов у всех получавших его пациентов. Следует отметить, что почти у 1/3 пациентов с фокальной формой ВГИ был получен положительных ответ на фоне терапии октреотидом.

Учитывая принципиальные различия в объеме оперативного вмешательства, пациентам с фармакорезистентным течением ВГИ показано проведение ПЭТ с ¹⁸F-ДОФА. Визуализация поджелудочной железы происходит за счет захвата островковыми клетками радиоизотопа [18, 19]. В мировой литературе предлагается применение математического показателя ПИ для оценки результатов ПЭТ. При значении ПИ более 1,5 устанавливается фокальная форма, при значении ПИ менее 1,3 диагностируется диффузная форма ВГИ [20]. Однако на практике существуют определенные затруднения при применении данного параметра для дифференциальной диагностики морфологических форм. В нашем исследовании, несмотря на гистологически подтвержденную фокальную форму, у 1/3 пациентов значение ПИ было менее 1,5. Фокальная форма ВГИ по результатам ПЭТ у данной группы пациентов была предположена исходя из визуальных данных (рис. 3).

Стоит отметить, что у 54% пациентов фокусы гиперсекреции инсулина располагались в области головки поджелудочной железы, что отмечено и другими группами исследователей [17, 23]. Однако причины превалирующего расположения фокуса ВГИ именно в этой части органа остаются неясными. Более того, обнаружено, что количество островков Лангерганса у взрослых пациентов в 2 раза больше в области хвоста поджелудочной железы по сравнению с головкой и телом [24]. Наиболее вероятно, что определенную роль в возникновении очага гиперпродукции инсулина играют особенности эмбриогенеза, пролиферации и гистологического строения поджелудочной железы в неонатальном возрасте.

В исследуемой группе пациентов у 1 ребенка (пациент 14) визуализировался гигантский очаг повышенного захвата при проведении ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА. Позднее, по результатам гистологического исследования, была установлена мультифокальная форма ВГИ. Также представляет интерес тот факт, что этот пациент имел относительную компенсацию заболевания на фоне дробного кормления без применения медикаментозной терапии.

У 1 (пациент 31) диагностировано эктопическое расположение фокуса гиперинсулинизма в двенадцатиперстной кишке. Данное наблюдение не удивительно, учитывая эмбриогенетическую связь поджелудочной железы с двенадцатиперстной кишкой. В целом мультифокальное и эктопическое расположение фокусов у пациентов с ВГИ встречается достаточно редко [21, 22].

Несмотря на относительную эугликемию у части больных на фоне лечения октреотидом или диетотерапии, всем пациентам было проведено хирургическое вмешательство. Показания к оперативному лечению были обусловлены высоким риском развития гипогликемии на фоне пропуска приема пищи, тахифилаксией при применении октреотида, а также возможностью полного излечения после проведения резекции фокуса [23]. Большей части (25/31) детей выполнена резекция участка аденоматоза с проведением интраоперационной гистологической диагностики для оценки края иссечения (рис. 4).

В подавляющем большинстве случаев в послеоперационном периоде у пациентов сохранялась эугликемия на фоне обычного режима питания, у 3 детей после проведения субтотальной панкреатэктомии развились инсулинопотребный сахарный диабет и экзокринная недостаточность поджелудочной железы, 2 пациента нуждались в частом кормлении после проведения резекции фокуса ВГИ. У пациента 8 в послеоперационном периоде сохранялись гипогликемические состояния в течение 1 года, потребовавшие применения непрерывного подкожного введения октреотида. При последующем обследовании в 1 год 4 мес у него была констатирована ремиссия ВГИ и наличие кетотических гипогликемий, что потребовало частого кормления и введения в рацион кукурузного крахмала. У пациента 13 после проведения оперативного лечения зафиксированы гипогликемические состояния, исключена неадекватная гиперсекреция инсулина, однако генез гипогликемических состояний остается неясным. В настоящий момент пациенту 13 рекомендовано кормление по требованию в течение дня и прием кукурузного крахмала на ночь.

Основным ограничением данного исследования являлось малое число пациентов в связи с невысокой распространенностью заболевания.

Фокальная форма ВГИ характеризуется тяжелым течением заболевания. Задержка в постановке диагноза и начале терапии у пациентов с фокальной формой ВГИ, по данным исследования, составляет примерно 2 нед. Применение медикаментозной инсулиностатической терапии не эффективно у большинства пациентов, и основным методом лечения фокальной формы ВГИ является проведение резекции участка гиперпродукции инсулина. При анализе данных ПЭТ с ¹⁸F-ДОФА стоит принимать во внимание как расчетные, так и визуальные данные, а также помнить о возможности эктопии, гигантских фокусов и множественных очагов. Применение предоперационной дифференциальной диагностики с использованием молекулярно-генетического анализа и ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА позволило избежать субтотальной панкреатэктомии и ее последствий у пациентов с фокальной формой ВГИ. В течение последних 2 лет дети с данной патологией начали получать полный цикл лечения в нашей стране (ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова»). Актуальными проблемами в данной области остаются сокращение периода персистирующей гипогликемии за счет своевременной диагностики ВГИ, определение факторов риска и профилактика осложнений заболевания, разработка доступных методов дифференциальной диагностики с возможностью определения объективных параметров.

Источник финансирования. Молекулярно-генетическое исследования и ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА выполнено при финансовой поддержке фонда поддержки и развития филантропии «КАФ».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: М.А. Меликян, Д.Н. Губаева, И.Л. Никитина, Х. Кристесен – диагностика заболевания, ведение пациентов, подбор терапии; Д.В. Рыжкова, М.Д. Пойда – проведение ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА и оценка результатов; В.Г. Баиров, А.А. Сухоцкая, Ю.Ю. Соколов, А.М. Ефременков – проведение оперативного лечения; Л.Б. Митрофанова – гистологическое исследование с определением формы врожденного гиперинсулинизма; Д.Н. Губаева, М.А. Меликян, Д.В. Рыжкова, И.Л. Никитина – сбор и анализ полученных данных, написание статьи; М.А. Меликян, Д.В. Рыжкова, И.Л. Никитина, Х. Кристесен – редактирование. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Сведения об авторах

*Губаева Диляра Наилевна [Diliara N. Gubaeva, MD]; адрес: Россия, 117036, Москва, улица Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.https://doi.org//0000-0003-3922-2869; eLibrary SPIN: 3431-3323; e-mail: gubaevadn@gmail.ru

Меликян Мария Арменаковна, к.м.н. [Maria A. Melikyan, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1491-2460; eLibrary SPIN: 4184-4383; e-mail: melikian.maria@gmail.com

Рыжкова Дарья Викторовна, д.м.н., проф. [Daria V. Ryzhkova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7086-9153; eLibrary SPIN: 7567-6920; e-mail: d_ryjkova@mail.ru

Пойда Михаил Дмитриевич [Mikhail D. Poyda, MD]; https://orcid.org/0000-0002-0351-9874; e-mail: e-mail: mikhailpoyda@gmail.com

Баиров Владимир Гиреевич, проф. [Vladimir G. Bairov, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8734-2227; eLibrary SPIN: 6025-8991; e-mail: vbairov@gmail.com

Сухоцкая Анна Андреевна, к.м.н. [Anna A. Sukhotskaya, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8446-830X; eLibrary SPIN: 6863-7436; e-mail: anna.a.sukhotskaya@gmail.com

Соколов Юрий Юрьевич, проф. [Yurij Yu. Sokolov, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3831-768X; eLibrary SPIN: 9674-1049; e-mail: sokolov-surg@yandex.ru

Ефременков Артем Михайлович, к.м.н. [Artem M. Efremenkov, MD, PhD]; ORCID: httpss://orcid.org/0000-0002-5394-0165; eLibrary SPIN: 6873-6732; e-mail: efremart@yandex.ru

Митрофанова Любовь Борисовна, д.м.н. [Lyubov B. Mitrofanova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0735-7822; eLibrary SPIN: 9552-8248; e-mail: lubamitr@yandex.ru.

Никитина Ирина Леоровна, д.м.н., проф. [Irina L. Nikitina, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4013-0785; eLibrary SPIN: 7707-4939; e-mail: nikitina0901@gmail.com

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Губаева Д.Н., Меликян М.А., Рыжкова Д.В., Пойда М.Д., Баиров В.Г., Сухоцкая А.А., Соколов Ю.Ю., Ефременков А.М., Митрофанова Л.Б., Кристесен Х., Никитина И.Л. Клинические, генетические и радионуклидные характеристики пациентов с фокальной формой врожденного гиперинсулинизма // Проблемы эндокринологии. – 2019. – Т. 65. – №5. – С. 319-329. https://doi.org/10.14341/probl10317