Первое в России описание случая редкой формы изолированной глюкокортикоидной недостаточности вследствие мутации в гене NNT

Авторы:
  • И. Ю. Черняк
    ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Россия; ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия
  • Н. Ю. Калинченко
    ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
  • А. И. Тлиф
    ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Россия; ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия
  • Е. И. Клещенко
    ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края, Краснодар, Россия; ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия
  • Е. В. Васильев
    ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
  • В. М. Петров
    ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
  • А. Н. Тюльпаков
    ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2018;64(5): 312-314
Просмотрено: 793 Скачано: 63

Семейная глюкокортикоидная недостаточность (СГН) (FGD, MIM*202200) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся резистентностью коры надпочечников к адренокортикотропному гормону (АКТГ), что приводит к снижению секреции глюкокортикоидов и надпочечниковых андрогенов и повышению уровня АКТГ в плазме. Секреция альдостерона, как правило, не страдает. Первые симптомы заболевания обычно проявляются в раннем возрасте, однако имеют достаточно неспецифический характер. Ведущее проявление — гиперпигментация кожных покровов — нередко остается длительно незамеченным, так как общее состояние ребенка может сохраняться нормальным. Однако на фоне интеркуррентного заболевания проявляются слабость, сонливость, вялость, синкопальные состояния; возможно развитие криза надпочечниковой недостаточности и гипогликемии, что и является поводом к обращению за медицинской помощью. Из-за практической независимости продукции альдостерона от АКТГ [1] признаки минералокортикоидной недостаточности в большинстве случаев отсутствуют, что нередко заставляет сомневаться в диагнозе первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

СГН — генетически гетерогенная группа заболеваний. В настоящее время описано как минимум 7 генов, мутации в которых приводят к развитию СГН: MC2R, MRAP, STAR, CYP11A1 [2, 3] (для мутаций последних 2 генов, чаще характерна классическая клиника первичной надпочечниковой недостаточности с сольтеряющим компонентом), NNT, TXNRD2 и AAAS при синдроме Оллгрова, для которого помимо резистентности к АКТГ, характерны алакримия и ахалазия.

Установление связи между мутациями в генах NNT и TXNRD2 и развитием резистентности пучковой зоны к АКТГ значительно изменило наше понимание причин развития СГН [4].

Описание случая

Пробанд — мальчик в возрасте 3 лет 8 мес, по национальности армянин. Родители близкородственный брак отрицают. Ребенок родился в срок с нормальными показателями роста и массы тела. Раннее физическое и психическое развитие соответствовало норме. С 6 мес жизни родители стали отмечать постепенно прогрессирующее потемнение кожных покровов без каких-либо нарушений в общем состоянии ребенка. В возрасте 1 года 1 мес, со слов матери, появились рвота, жидкий стул, приступы выраженной слабости, судороги. Мальчик был госпитализирован в реанимационное отделение (РО) центральной районной больницы по месту жительства с диагнозом «острая кишечная инфекция», выписан с улучшением. В возрасте 1 года 2 мес повторное ухудшение состояния на фоне повышения температуры до 37 °С, появились выраженная слабость, судороги; при госпитализации в реанимационное отделение центральной районной больницы по месту жительства выявлены гипонатриемия (до 119 ммоль/л) и гипогликемия (1,26 ммоль/л). Ребенок переведен в РО ДККБ с диагнозом «судорожный синдром»; при госпитализации отмечена значительная гиперпигментация кожных покровов, в связи с чем проведено исследование гормонального статуса. Обнаружены значительное повышение уровня АКТГ (>980 пг/мл при норме 0—46 пг/мл), резкое снижение уровня кортизола (0,5 мкг/дл при норме 4—24 мкг/дл). Несмотря на гормональные сдвиги, характерные для первичной надпочечниковой недостаточности, концентрации калия и натрия оставались нормальными, повторные сольтеряющие кризы отсутствовали. Антропометрические данные на момент госпитализации: рост 76 см, масса тела — 11,3 кг, SDS роста 1,0, что соответствует средним значениям; половое развитие — Таннер 1. Уровень ТТГ — 2,6154 мМЕ/мл (норма 0,85—6,5 мМЕ/мл). При УЗИ надпочечников выявлено значимое повышение эхогенности паренхимы обеих желез без изменения их контуров (размеры: правый 13×7 мм, левый 14×8 мм). ЧСС 120—140 уд/мин. Синусовая тахикардия. Вертикальная электрическая ось сердца. При УЗИ сердца патологии не выявлено.

Установлен диагноз: «хроническая первичная надпочечниковая недостаточность». Назначена заместительная терапия гидрокортизоном — кортеф в дозе 10 мг/м2. На фоне терапии состояние значительно улучшилось, эпизоды судорог не повторялись, отмечено посветление кожных покровов. Эпизоды рвот, срыгиваний не отмечались. По данным биохимических анализов, концентрации калия, натрия всегда находились в пределах референсных значений.

Через 8 мес после установления у пробанда диагноза в семье рождается сестра, у которой также с 6 мес появилась гиперпигментация кожных покровов, которая постепенно прогрессировала без нарушения общего состояния. Физическое развитие девочки соответствует средним значениям для пола и возраста (рост 69 см, масса тела 7,3 кг, SDS роста 0,8). Половое развитие — Таннер 1. При обследовании в 8 мес выявлены снижение уровня кортизола до 3 нмоль/л (норма 110—560 нмоль/л) и гипогликемия (2,68 ммоль/л). Направлена на консультацию к эндокринологу в ДДЦ; при обследовании: нормальные показатели калия, натрия и глюкозы при уровне кортизола 0 мкг/дл и повышенной концентрации АКТГ (>1250 пг/мл). Уровень ТТГ — 3,177 мМЕ/мл (норма 0,7—6,4 нмоль/л). ЭКГ — без патологии.

Учитывая семейный вариант изолированной глюкокортикоидной недостаточности, проведено молекулярно-генетическое исследование с использованием панели генов для секвенирования нового поколения «надпочениковая недостаточность». У обоих детей выявлена гомозиготная мутация c.151G>A:p.G51R в гене NNT.

Обсуждение

Впервые мутацию в гене NNT описали E. Meimaridou и J. Kowalczyk в 2012 г., обнаружив ее у 1 пациента при молекулярно-генетическом обследовании и у 9 пациентов с клинической картиной СГН, но без мутаций в известных на тот моментах генах, приводящих к развитию СГН (MC2R, MRAP и STAR). У 1 из пациентов была выявлена гомозиготная мутация (c.1598C>T;p.Ala533Val) в гене фермента никотинамиднуклеотидтрансгидрогеназы (NNT), тогда как его родители оказались гетерозиготными носителями. Последующий анализ гена NNT среди 100 пациентов с неизвестной этиологией СГН позволил выявить еще 18 мутаций в 12 семьях.

Фермент никотинамиднуклеотидтрансгидрогеназа (НАДФН:НАД оксидоредуктаза, НАДФ-трансгидрогеназа), кодируемый геном NNT, относится к классу оксидоредуктаз и катализирует обратимый перенос гидрид-иона между двумя формами никотинамидных ферментов на внутренней мембране митохондрии, что необходимо для ее детоксикации. Мутации в гене NNT приводят к дезорганизации пучковой зоны коры надпочечников у 3-месячных мышей. Несмотря на отсутствие разницы в экспрессии ферментов CYP11A1 и CYP11B1 между мутантными и контрольными мышами, при дефекте NNT отмечалось снижение как базального, так и стимулированного уровня кортикостерона. E. Meimaridou и J. Kowalczyk показали, что NNT широко экспрессируется в тканях с наибольшей активностью в надпочечниках, сердце, почках, щитовидной желез и жировой ткани.

Заключение

Несмотря на общую главную составляющую заболевания — дефицит глюкокортикоидов (и нередко минералокортикоидов), установление точной причины первичной хронической надпочечниковой недостаточности крайне важно, так как позволяет модифицировать терапию, прогнозировать развитие возможных осложнений и сопутствующих нарушений функции других органов (например, нарушение полового созревания, неврологической симптоматики), а также необходимость медико-генетического консультирования семьи.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Молекулярно-генетическое исследование было проведено при содействии Фонда поддержки и развития филантропии КАФ.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Согласие пациента. Законные представители пациента дали письменное информированное согласие на публикацию медицинских данных в рамках настоящей статьи.

Участие авторов:

Предоставление материалов исследования – А.И. Тлиф, И.Ю. Черняк; написание текста — Н.Ю. Калинченко, А.И. Тлиф; проведение молекулярно-генетического исследования и анализ полученных данных — А.Н. Тюльпаков, Е.В. Васильев, М.В. Петров; редакция текста, внесение ценных замечаний — Н.Ю. Калинченко, Е.И. Клещенко. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Сведения об авторах

*Тлиф Асиет Исмаиловна [Asiet I. Tlif, MD]; адрес: Россия, 35007, Краснодар, площадь Победы, 1 [address: 1, ploshad Pobedi street, 35007 Krasnodar, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1986-2445; eLibrary SPIN: 1877-3242; e-mail: asena-86@mail.ru.

Черняк Ирина Юрьевна, к.м.н. [Irina Y. Chernyak, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0180-9042; eLibrary SPIN: 4642-3330; e-mail: ipsen@mail.ru.

Калинченко Наталья Юрьевна, к.м.н. [Nataliya Y. Kalinchenko, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2000-7694; eLibrary SPIN: 6727-9653; e-mail: kalinnat@rambler.ru.

Клещенко Елена Ивановна, д.м.н. [Elena I. Kleshenko, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0322-4715; eLibrary SPIN: 1090-4687; e-mail: inbox@dkkb-kk.ru.

Васильев Евгений Витальевич, к.б.н. [Evgeny V. Vasiliev, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1107-362X; eLibrary SPIN-код: 5767-1569; e-mail: vas-evg@yandex.ru

Петров Василий Михайлович, к.х.н. [Vasily M. Petrov, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0520-9132; eLibrary SPIN-код: 4358-2147; e-mail: petrov.vasiliy@gmail.com

Тюльпаков Анатолий Николаевич д.м.н. [Anatoly N. Tiulpakov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8500-4841; eLibrary SPIN: 8396-1798; e-mail: anatolytyulpakov@gmail.com

Список литературы:

  1. Migeon CJ, Kenny EM, Kowarski A, et al. The syndrome of congenital adrenocortical unresponsiveness to ACTH. Report of six cases. Pediatr Res. 1968;2(6):501-513. doi: https://doi.org/10.1203/00006450-196811000-00008
  2. Clark AJ, Chan LF, Chung TT, Metherell LA. The genetics of familial glucocorticoid deficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(2):159-165. doi: https://doi.org/10.1016/j.beem.2008.09.006
  3. Metherell LA, Chapple JP, Cooray S, et al. Mutations in MRAP, encoding a new interacting partner of the ACTH receptor, cause familial glucocorticoid deficiency type 2. Nat Genet. 2005;37(2):166-170. doi: https://doi.org/10.1038/ng1501
  4. Meimaridou E, Kowalczyk J, Guasti L, et al. Mutations in NNT encoding nicotinamide nucleotide transhydrogenase cause familial glucocorticoid deficiency. Nat Genet. 2012;44(7):740-742. doi: https://doi.org/10.1038/ng.2299