Дифференциальная диагностика морфологических форм врожденного гиперинсулинизма методом ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА

Авторы:
  • Д. Н. Губаева
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
  • М. А. Меликян
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
  • Д. В. Рыжкова
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
  • Л. Б. Митрофанова
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
  • И. Л. Никитина
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2018;64(5): 306-311
Просмотрено: 837 Скачано: 77

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) — это заболевание, характеризующееся персистирующей гипогликемией, обусловленной повышенной секрецией инсулина β-клетками поджелудочной железы. ВГИ является наиболее частой причиной гипогликемии у детей младшего возраста, частота возникновения заболевания в популяции составляет 1:30 000—1:50 000 живых новорожденных, а в популяциях с высоким уровнем близкородственных браков — 1:2500 [1, 2].

Основными клиническими проявлениями гипогликемии у детей первых месяцев жизни являются слабость, потеря сознания и судороги. Учитывая высокую вероятность развития осложнений при хронической гипогликемии (отставание в психомоторном развитии, эпилепсия, слепота), пациенты с ВГИ нуждаются в своевременной диагностике и незамедлительном лечении.

Наиболее частой причиной развития ВГИ являются патогенные мутации в генах, кодирующих АТФ-зависимые калиевые каналы (ABCC8, KCNJ11) [3]. Нарушение функционирования АТФ-зависимых K+-каналов приводит к деполяризации мембраны, повышенному поступлению кальция в клетки и соответственно гиперсекреции инсулина. Также к развитию ВГИ могут привести мутации в генах GCK, GLUD1, HADH, HNF4a, INSR, UCP2. Выделяют диффузную и фокальную гистологические формы ВГИ, которые детерминируются генетическими нарушениями. Так, диффузная форма, при которой чрезмерная продукция инсулина происходит во всех β-клетках, наиболее часто возникает при наличии гомозиготных мутаций или компаундных гетерозиготных мутаций в генах ABCC8, KCNJ11. У большинства пациентов с диффузной формой ВГИ отмечается положительная динамика на фоне медикаментозной терапии, однако в случае отсутствия эффекта требуется выполнение субтотальной панкреатэктомии (резекция 95—98% ткани поджелудочной железы) [4].

Фокальная форма ВГИ возникает спорадически и обусловлена наличием патологической мутации на отцовской аллели в генах ABCC8 или KCNJ11 в сочетании со специфической потерей материнской аллели в регионе импринтинга 11р15.15 [5]. У пациентов с фокальной формой ВГИ гиперсекреция инсулина наблюдается в ограниченном участке аденоматоза. У 96,2% пациентов с фокальной формой ВГИ отмечается фармакорезистентное течение заболевания [6]. Оптимальным вариантом лечения у данной категории пациентов является резекция патологического фокуса с сохранением оставшейся интактной ткани поджелудочной железы [7].

Учитывая различия в хирургической тактике, высокий риск развития сахарного диабета вследствие субтотальной панкреатэктомии [8] и возможность полного выздоровления пациентов с фокальной формой ВГИ после резекции патологического очага аденоматоза, чрезвычайно важной является предоперационная дифференциальная диагностика морфологической формы ВГИ.

Морфологическую форму при фармакорезистентном течении заболевания не представляется возможным установить, основываясь лишь на данных клинико-лабораторной картины. Предположить наличие той или иной формы ВГИ можно по результатам молекулярно-генетического исследования. Такие методы исследования, как УЗИ, МРТ, КТ и ПЭТ с [18F]-фтордезоксиглюкозой, не дают возможности визуализировать фокус аденоматоза. Ранее для дифференциальной диагностики применялись кальций-стимулированный тест и чрескожно-чреспеченочный забор крови из ветвей воротной вены, однако высокая инвазивность и малая точность данных методов привели к поискам других способов диагностики гистологической формы ВГИ [9].

В настоящее время наиболее точным методом дифференциальной диагностики диффузной и фокальной форм ВГИ является проведение ПЭТ с [18F]-фторДОФА (чувствительность 89%, специфичность 98%) [10]. Диагностическая эффективность данного метода основана на высокой аккумуляции [18F]-фторДОФА β-клетками, характеризующимися гиперпродукцией инсулина. В ходе проведения ПЭТ с [18F]-фторДОФА визуально оценивают равномерность накопления радиофармпрепарата (РФП) в ткани поджелудочной железы и проводят расчет панкреатического индекса (ПИ), на основе значения которого предполагается диффузная или фокальная формы ВГИ у обследуемого пациента [11, 12]. Согласно международным рекомендациям [13], по результатам ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА диффузная форма ВГИ констатируется при ПИ менее 1,30, фокальная — при ПИ более 1,50.

Описание серии клинических случаев

Стандарты обследования и описание группы пациентов

В ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» 17 пациентам (11 женского пола и 6 мужского пола) с ВГИ проведена ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА. У всех пациентов диагноз ВГИ был установлен в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» на основании персистирующей гипокетотической гипогликемии с первых дней жизни без снижения уровня инсулина. Также в стационаре было проведено молекулярно-генетическое исследование для выявления мутаций, ответственных за развитие заболевания. Несмотря на проводимую инсулиностатическую терапию (диазоксид, соматостатин, глюкагон), у всех обследованных сохранялись частые эпизоды гипогликемии, что позволило констатировать фармакорезистентную форму ВГИ.

Возраст детей на момент проведения ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА колебался от 2 мес до 2 лет 9 мес (медиана 3,45 мес). Все пациенты находились на стационарном наблюдении до и после проведения исследования. Согласно международным рекомендациям [13], за 48—72 ч до проведения ПЭТ с [18F]-фторДОФА у всех пациентов была прекращена медикаментозная терапия инсулиностатическими препаратами. Нормальные показатели гликемии поддерживались внутривенной инфузией раствора глюкозы с контролем гликемии каждые 20 мин. Учитывая необходимость общей анестезии, у пациентов был выдержан голодный промежуток 5—6 ч для введения радиофармпрепарата (РФП) установливали периферический внутривенный катетер. Для общей анестезии использовался препарат Пропофол. Доза препарата рассчитывалась в зависимости от массы тела пациента. В ходе выполнения ПЭТ пациенты лежали на спине и были иммобилизованы. Исследование проводилось на совмещенной системе ПЭТ/КТ Discovery 710 («General Electric»). Препарат [18F]-фторДОФА синтезирован в отделении производства радиофармацевтических лекарственных препаратов в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова». Инъекцию [18F]-фторДОФА выполняли внутривенно струйно из расчета 4 МБк на 1 кг массы тела пациента. КТ выполняли в низкодозовом режиме (40 мА, 80 кВ) для коррекции поглощения фотонной энергии. Сбор данных ПЭТ осуществляли в статическом режиме: 10-минутные сканы регистрировались также через 10, 30, 40, 50 и 60 мин после инъекции. После окончания исследования дети направлялись в терапевтическое отделение для динамического наблюдения.

Оценку ПЭТ-изображений осуществляли в трех плоскостях: аксиальной, фронтальной и сагиттальной, а также в режиме 3D-реконструкции. При наличии фокуса гиперфиксации [18F]-фторДОФА в поджелудочной железе рассчитывали панкреатический индекс на 10-минутном скане, выполненном на 50—60-й минуте от момента введения РФП: отношение максимального значения стандартизованного показателя накопления РФП (SUVmax) в фокусе гиперфиксации [18F]-фторДОФА к следующему меньшему по значению SUVmax в условно интактной паренхиме поджелудочной железы. При равномерном распределении РФП в паренхиме поджелудочной железы SUVmax оценивали в головке, теле и хвосте органа. По результатам ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА заключение о морфологической форме ВГИ формировалось на основании визуальных данных и показателя ПИ.

После хирургического вмешательства у 16 детей было выполнено морфологическое исследование ткани поджелудочной железы. У 1 пациента с предполагаемой диффузной формой ВГИ хирургическое лечение и морфологическое исследование не проводились ввиду относительно стабильных показателей гликемии на фоне применения аналога соматостатина длительного действия и частого кормления.

Результаты обследования

По данным молекулярно-генетического анализа, у 7 детей предполагалась диффузная форма ВГИ: у этой группы пациентов обнаружены гомозиготные, компаундные гетерозиготные, а также доминантные мутации в генах ABCC8, KCNJ11, HNF4α (табл. 1).

Результаты ПЭТ с [18F]-фторДОФА у пациентов с ВГИ Примечание. ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА проведено 17 пациентам (медиана возраста на время исследования 3,9 мес). По результатам ПЭТ с [18F]-фторДОФА у 10 из 17 пациентов диагностирована фокальная форма заболевания (фок) и у 7 — диффузная (дифф), что было подтверждено гистологическим исследованием послеоперационного материала. *Данному пациенту не проводилось гистологическое исследование в связи с отсутствием достаточных показаний к оперативному лечению. Глюк — внутривенные инфузии растворов глюкозы. Окт — соматостатин короткого действия. Диаз — диазоксид. Глюкагон — инфузионная терапия глюкагоном. Диета — кормление каждые 2—3 ч. Гетерозиг — гетерозиготная мутация. Сир — Сиролимус. На отц аллели — гетерозиготная мутация на отцовской аллели. На мат аллели — гетерозиготная мутация на материнской аллели. SUVmax и ПИ — параметры, рассчитанные через 50—60 мин после введения [18F]-фторДОФА.
У 10 пациентов предполагалась фокальная форма заболевания; у них обнаружены гетерозиготные мутации на отцовской аллели в генах, кодирующих АТФ-зависимые калиевые каналы.

По результатам проведения ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА у 7 из 17 пациентов выявлена диффузная форма ВГИ, у оставшихся 10 — фокальная форма заболевания. Физиологическое накопление РФП наблюдалось в поджелудочной железе, печени, желчном пузыре, почках и мочевыводящих путях. В ходе исследования у всех детей отмечалось повышенное накопление РФП в области головки поджелудочной железы, что расценивалось как вариант нормы, учитывая различия в плотности β-клеток в различных отделах органа.

У 10 пациентов с фокальной формой заболевания медиана ПИ на 50—60-й минуте исследования составила 1,64 (1,14—3,51), также визуально было зафиксировано значительное повышение локального накопления РФП на изображениях ПЭТ (рис. 1, а).

Рис. 1, а. Результаты позитронно-эмиссионной томографии с [18F]-фторДОФА: фокальная форма ВГИ. Локус повышенного накопления РФП в области тела и головки поджелудочной железы у пациента 7 с фокальной формой ВГИ. ПИ на 50—60-й минуте исследования составил 1,14, тогда как на 10—20-й минуте он был равен 1,6.
У всех пациентов этой группы был выявлен единичный очаг повышенного накопления РФП: у 7 пациентов в головке поджелудочной железы, у 1 — в теле, у 1 — в хвосте, у 1 пациента очаг располагался между головкой и телом поджелудочной железы. Минимальный сцинтиграфический размер выявленного очага гиперфиксации [18F]-фторДОФА составлял 1,32 мм, максимальный — 22 мм.

У 7 пациентов с диффузной формой ВГИ медиана ПИ на 50—60-й минуте ПЭТ с [18F]-фторДОФА составила 1,15 (1,02—1,42) (см. рис. 1, б). Помимо поджелудочной железы, патологических очагов накопления РФП у обследованных пациентов обнаружено не было.

Обсуждение

Вопрос о дифференциальной диагностике морфологической формы ВГИ особенно остро стоит у пациентов с фармакорезистентным течением заболевания. Первым этапом в определении формы ВГИ является молекулярно-генетическое исследование в силу его информативности и минимального риска для здоровья пациента. Хотя у наших пациентов предполагаемая на основании молекулярно-генетического исследования форма ВГИ полностью совпала с окончательным гистологическим заключением, данный метод может давать ошибочные результаты. Так, например, у пациента 12 патологическая гетерозиготная мутация на отцовской аллели была обнаружена только после повторного молекулярно-генетического исследования (см. таблицу). Более того, по данным зарубежной литературы [14—16], генетические мутации не обнаруживаются у 21% пациентов с фармакорезистентным течением заболевания, а у 26—31% пациентов с гетерозиготными мутациями на отцовской аллели отмечается диффузный захват [18F]-фторДОФА при ПЭТ.

Более точно определить морфологическую форму ВГИ и получить визуальные данные помогает ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА. Основным расчетным параметром при таком исследовании является ПИ; при его значении менее 1,3 наиболее вероятна диффузная форма ВГИ, при значении более 1,5 — фокальная форма. В нашем исследовании диффузная форма ВГИ была заподозрена у пациента с ПИ, превышающим 1,30. У данного ребенка было зафиксировано повышение захвата РФП в области головки поджелудочной железы (пациент 3, ПИ 1,42), что может быть связано с повышенным физиологическим захватом [18F]-фторДОФА в данной области. На диффузную форму заболевания указывало также отсутствие патологических мутаций в генах, кодирующих АТФ-зависимые К+-каналы.

При проведении ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА фокальная форма ВГИ была установлена не только у пациентов с ПИ, превышающим 1,50 на 50—60-й минуте исследования, но и у пациентов с ПИ, равными 1,15 (пациент 6), 1,14 (пациент 7) и 1,40 (пациент 12). Такое решение было продиктовано усиленным накоплением РФП в определенных участках поджелудочных желез пациентов (оценивалось визуально) и наличием мутаций в генах ABCC8 и KCNJ11 с отцовской стороны соответственно. Мы полагаем, что заниженный показатель ПИ связан с повышенным поглощением РФП головкой поджелудочной железы; отношение SUVmax в патологическом фокусе к SUVmax в области головки давало меньшее значение. В приведенных примерах отношение SUVmax в патологическом фокусе и в области хвоста поджелудочной железы (ПИ) превысило 1,50. Более того, при расчете ПИ у пациентов 6 и 7 на 10-й минуте исследования данный показатель составлял 1,60 и 1,83 соответственно, что связано с меньшим SUV в области головки поджелудочной железы в указанный отрезок времени. Результаты ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА были подтверждены гистологическим исследованием операционного материала. Полученные результаты указывают на необходимость комплексного использования как визуальных, так и расчетных данных ПЭТ с [18F]-фторДОФА, совместно с результатами молекулярно-генетического исследования.

Данные ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА позволили заранее определить объем хирургического вмешательства у пациентов с фармакорезистентным течением ВГИ и выявить локализацию участка аденоматоза в поджелудочной железе при фокальной форме заболевания. По результатам ряда исследований, ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА признаны достаточно точным и эффективным методом в дифференциальной диагностике гистологических форм ВГИ [10, 17—19]. Мы предлагаем проводить ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА следующим категориям пациентов с ВГИ: пациентам с фармакорезистентным течением ВГИ и предполагаемой фокальной формой ВГИ (унаследованная от отца или de novo гетерозиготная мутация в гене KCNJ11 или ABCC8); пациентам с фармакорезистентным течением ВГИ без выявленных патологических мутаций в генах, характерных для ВГИ; пациентам с фармакорезистентным течением заболевания и наличием компаундных гетерозиготных мутаций в генах KCNJ11 или ABCC8, а также в случае персистенции гиперинсулинемических гипогликемий у детей с ВГИ после частичной резекции поджелудочной железы или субтотальной панкреатэктомии.

Заключение

Пациентам с фармакорезистентными формами ВГИ необходимо проведение своевременной дифференциальной диагностики морфологической формы заболевания, что в дальнейшем позволяет определить тактику и объем хирургического вмешательства. Для решения поставленной задачи ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА является достаточно чувствительным и специфичным методом. При анализе результатов ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА следует ориентироваться как на визуальные, так и на расчетные параметры. Разработка единого протокола проведения ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА у пациентов с ВГИ повысит точность данного метода исследования.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Молекулярно-генетическое исследование и ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА были проведены при содействии Фонда поддержки и развития филантропии КАФ.

Этическая экспертиза. Проведение ПЭТ/КТ с [18F]-фторДОФА в качестве метода предоперационной дифференциальной диагностики морфологической формы ВГИ одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ (протокол № 18 от 11.10.17). Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию медицинских данных в журнале «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Сведения об авторах

*Губаева Диляра Наилевна [Diliara N. Gubaeva, MD]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova str., Moscow, 117036 Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3922-2869; eLibrary SPIN: 3431-3323; e-mail: e-mail: gubaevadn@gmail.com

Меликян Мария Арменаковна, к.м.н. [Maria A. Melikyan, MD, PhD, leading research associate]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1491-2460; eLibrary SPIN: 4184-4383; e-mail: melikian.maria@gmail.com

Рыжкова Дарья Викторовна, д.м.н., профессор [Daria V. Ryzhkova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7086-9153; eLibrary SPIN: 7567-6920; e-mail: d_ryjkova@mail.ru

Митрофанова Любовь Борисовна, д.м.н. [Lubov B. Mitrofanova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0735-7822; eLibrary SPIN: 9552-8248; e-mail: lubamitr@yandex.ru

Никитина Ирина Леоровна, д.м.н., профессор [Irina L. Nikitina, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4013-0785; eLibrary SPIN: 7707-4939; e-mail: nikitina0901@gmail.com

Список литературы:

  1. Otonkoski T, Ammala C, Huopio H, et al. A point mutation inactivating the sulfonylurea receptor causes the severe form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy in Finland. Diabetes. 1999;48(2):408-415. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.48.2.408
  2. De Leon DD, Stanley CA. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(1):57-68. doi: https://doi.org/10.1038/ncpendmet0368
  3. Dunne MJ, Kane C, Shepherd RM, et l. Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and mutations in the sulfonylurea receptor. N Engl J Med. 1997;336(10):703-706. doi: https://doi.org/10.1056/nejm199703063361005
  4. De Lonlay P, Fournet J-C, Touati G, et al. Heterogeneity of persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia. A series of 175 cases. Eur J Pediatr. 2001;161(1):37-48. doi: https://doi.org/10.1007/s004310100847
  5. Verkarre V, Fournet JC, De Lonlay P, et al. Paternal mutation of the sulfonylurea receptor (Sur1) gene and maternal loss of 11p15 imprinted genes lead to persistent hyperinsulinism in focal adenomatous hyperplasia. J Clin Invest. 1998;102(7):1286-1291. doi: https://doi.org/10.1172/jci4495
  6. Yorifuji T. Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2014;19(2):57-68. doi: https://doi.org/10.6065/apem.2014.19.2.57
  7. James C, Kapoor RR, Ismail D, Hussain K. The genetic basis of congenital hyperinsulinism. J Med Genet. 2009;46(5):289-299. doi: https://doi.org/10.1136/jmg.2008.064337
  8. Ismail D, Hussain K. Role of 18f-Dopa PET/CT imaging in congenital hyperinsulinism. Rev Endocr Metab Disord. 2010;11(3):165-169. doi: https://doi.org/10.1007/s11154-010-9145-1
  9. Barthlen W, Blankenstein O, Mau H, et al. Evaluation of [18f]Fluoro-L-Dopa positron emission tomography-computed tomography for surgery in focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):869-875. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2036
  10. Treglia G, Sadeghi R, Annunziata S, et al. Diagnostic performance of Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the postchemotherapy management of patients with seminoma: systematic review and metaanalysis. Biomed Res Int. 2014;2014:852681. doi: https://doi.org/10.1155/2014/852681
  11. Otonkoski T, Nanto-Salonen K, Seppanen M, et al. Noninvasive diagnosis of focal hyperinsulinism of infancy with [18f]-Dopa positron emission tomography. Diabetes. 2005;55(1):13-18. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.55.01.06.db05-1128
  12. Meintjes M, Endozo R, Dickson J, et al. 18f-Dopa PET and enhanced CT imaging for congenital hyperinsulinism: initial UK experience from A technologist’s perspective. Nucl Med Commun. 2013;34(6):601-608. doi: https://doi.org/10.1097/Mnm.0b013e32836069d0
  13. Shield JP. Fluorine-18 L-3,4-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography: improving surgery and outcome in focal hyperinsulinism. Commentary to Mohnike et al.: Proposal for a standardized protocol for F-Dopa-PET (PET/CT) in congenital hyperinsulinism (Horm Res 2006;66:40-42). Horm Res. 2006;66(1):43-44. doi: https://doi.org/10.1159/000093472
  14. Kapoor RR, Flanagan SE, Arya VB, et al. Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2013;168(4):557-564. doi: https://doi.org/10.1530/eje-12-0673
  15. Banerjee I, Skae M, Flanagan SE, et al. The contribution of rapid KATP channel gene mutation analysis to the clinical management of children with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2011;164(5):733-740. doi: https://doi.org/10.1530/eje-10-1136
  16. Snider KE, Becker S, Boyajian L, et al. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):E355-E363. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2169
  17. Blomberg BA, Moghbel MC, Saboury B, et al. The value of radiologic interventions and (18)F-Dopa PET in diagnosing and localizing focal congenital hyperinsulinism: systematic review and metaanalysis. Mol Imaging Biol. 2013;15(1):97-105. doi: https://doi.org/10.1007/s11307-012-0572-0
  18. Yang J, Hao R, Zhu X. Diagnostic role of 18F-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography in patients with congenital hyperinsulinism: a metaanalysis. Nucl Med Commun. 2013;34(4):347-353. doi: https://doi.org/10.1097/Mnm.0b013e32835e6ac6
  19. Christiansen CD, Petersen H, Nielsen AL, et al. 18f-Dopa PET/CT and 68Ga-Dotanoc PET/CT scans as diagnostic tools in focal congenital hyperinsulinism: a blinded evaluation. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018;45(2):250-261. doi: https://doi.org/10.1007/s00259-017-3867-1