Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — широко распространенное эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной продукцией паратиреоидного гормона (ПТГ) вследствие гиперплазии или опухоли околощитовидных желез (ОЩЖ), а также верхненормальным или повышенным уровнем кальция в крови. ПГПТ чаще всего обусловлен аденомой и реже — гиперплазией ОЩЖ. Атипические аденомы и рак ОЩЖ встречаются наиболее редко. Единственным эффективным методом лечения ПГПТ является хирургический. При планировании оперативного вмешательства для топической диагностики первичного очага используют визуализирующие методы — в первую очередь ультразвуковое исследование (УЗИ) и радионуклидное исследование с 99^mTc-метоксиизобутилизонитрилом (99^mTc-МИБИ) [1], а их сочетание предоставляет информацию как об анатомических, так и функциональных особенностях ткани ОЩЖ. Чувствительность УЗИ в выявлении образований ОЩЖ варьирует от 76,1 до 93,2% [2], однако этот метод имеет ряд ограничений, среди которых недоступность эктопированных образований в области средостения [3]. Сцинтиграфия с 99^mTc-МИБИ обладает бо́льшим пространственным разрешением, чем УЗИ, а при ее сочетании с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ) чувствительность метода достигает 86% (ДИ 81—90%) [4].

В случае расхождения результатов УЗИ и сцинтиграфии с 99^mTc-МИБИ следует прибегнуть к альтернативным методам топической диагностики. Чувствительность ПЭТ/КТ с ¹⁸F-фтордезоксиглюкозой (¹⁸F-ФДГ) в выявлении опухолей ОЩЖ, по данным метаанализа от 2016 г., колеблется от 0 до 94%, а прогностическая ценность положительных результатов (PPV) — от 62 до 100% [5]. В отношении специфичности и чувствительности ПЭТ с ¹¹С-метионином для визуализации ОЩЖ также получены противоречивые данные, однако рядом исследований подтверждена эффективность метода при отрицательных результатах рутинной диагностики [6].

В 2012 г. при проведении ПЭТ/КТ с ¹¹С-холином у больного раком предстательной железы была случайно выявлена опухоль ОЩЖ и в последствии диагностирован ПГПТ. Такая же находка продемонстрирована и при проведении ПЭТ/КТ с ¹⁸F-фторхолином (¹⁸F-ФХ) у пациента с аналогичным диагнозом. Эти случаи показали возможность использования ¹⁸F-ФХ для визуализации измененных ОЩЖ [7—9]. В 2014 г. опубликованы результаты пилотного исследования, в котором ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФХ сравнивали со сцинтиграфией с 99^mTc-МИБИ, совмещенной с ОФЭКТ у пациентов с ПГПТ. При анализе 21 аденомы и 18 гиперплазий ОЩЖ (наблюдались у 24 пациентов) продемонстрированы 92% чувствительность и 100% чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФХ для топической диагностики опухолей ОЩЖ, тогда как чувствительность сцинтиграфии с 99^mTc-МИБИ/ОФЭКТ/КТ при 100% специфичности составила всего 49% [10]. Наибольшей диагностической эффективностью ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФХ обладает в случаях множественного поражения ОЩЖ, когда другие методы визуализации не столь эффективны [11]. При мультигландулярном поражении ОЩЖ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФХ также весьма информативна независимо от количества образований ОЩЖ и может быть рекомендована для использования в случаях неоднозначных результатов стандартных методов. Чувствительность ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФХ превысила таковую УЗИ и не уступала чувствительности сцинтиграфии с 99^mTc-МИБИ [12].

Таким образом, ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФХ обладает схожей со сцинтиграфией с 99^mTc-МИБИ чувствительностью в выявлении измененных ОЩЖ, а ее основное преимущество — бо́льшее пространственное разрешение изображений для оценки распространенности процесса и меньшая продолжительность исследования. Недостатком метода является высокая стоимость. В настоящее время не разработан абсолютно специфичный РФП для ткани ОЩЖ, что нередко обусловливает ложноположительные результаты исследований. Сравнительная характеристика методов топической диагностики при ПГПТ представлена в таблице.

Помимо топической диагностики первичной опухоли ОЩЖ, актуальной проблемой представляется оценка распространенности процесса при подозрении на рак ОЩЖ. Из-за отсутствия специфических клинических и лабораторных предоперационных критериев карциномы ОЩЖ диагноз обычно устанавливается лишь при морфологическом исследовании либо при рецидиве ПГПТ, а инструментальные методы в данном случае направлены на выявление регионарных и отдаленных метастазов. Для выявления метастазов рака ОЩЖ применяют сцинтиграфию с 99^mTc-МИБИ и ПЭТ/КТ. Описаны случаи, когда метастатические поражения не выявлялись при сцинтиграфии, но были определены при ПЭТ/КТ [17].

Поиск вторичных очагов (метастазы), наиболее часто локализующихся в костях, осложнен наличием гиперпаратиреоидной остеодистрофии при тяжелой форме ПГПТ, характерной для большинства случаев рака ОЩЖ, а их дифференциальная диагностика с помощью сканирования скелета на данный момент не представляется возможной. Патология костной ткани при гиперпаратиреоидной остеодистрофии, по данным КТ, проявляется фиброзно-кистозным остеитом (генерализованная фиброзная остеодистрофия) и сходна с метастатическими поражениями. Гиперпаратериоидная остеодистрофия характеризуется избыточной остеокластической резорбцией костной ткани, фиброзным перерождением костного мозга и формированием «бурых опухолей». Выраженная остеодистрофия при тяжелом ПГПТ нередко является причиной ложноположительного заключения о метастатическом поражении костной ткани [18, 19].

В данной статье описаны два случая тяжелого течения ПГПТ с развитием выраженной гиперпаратиреоидной остеодистрофии, потребовавшей дифференциальной диагностики с метастазами в кости по данным КТ. В алгоритм обследования этих больных был включен ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГи/или ¹⁸F-ФХ.

Клинический случай 1.

Пациентка В., 34 года, обратилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на слабость, интенсивные боли в костях и суставах, ограничивающие самостоятельное передвижение, быструю потерю массы тела в течение 1 мес на 8 кг, головную боль, раздражительность, плаксивость. При лабораторном обследовании выявлена выраженная гиперкальциемия: уровень общего кальция 4,09 ммоль/л (норма 2,1—2,55), ионизированного кальция 1,91 ммоль/л (1,03—1,29), суточная кальциурия 11,49 ммоль/л (2,5— 8); уровень ПТГ до 1983 пг/мл (15—65), остеокальцина до 300 нг/мл (11—43), С-концевого телопептида коллагена 1-го типа до 6 нг/мл (0,01—0,69); креатинина 90,1 мкмоль/л, СКФ 71 мл/мин/1,73 м². В семейном анамнезе какие-либо заболевания эндокринной системы отсутствовали.

При УЗИ выявлены объемные образования в правой нижней ОЩЖ (30×20×18 мм) и левой верхней ОЩЖ (12×04×04 мм) с четкими контурами, пониженной эхогенности; регионарные лимфоузлы не увеличены, не изменены. При сцинтиграфии ОЩЖ с 99^mTc-МИБИ определяется накопление РФП в проекции правой нижней ОЩЖ (размером 20×10 мм). При остеоденситомерии выявлено выраженное снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) максимально до –5,1 SD в лучевой кости по Z-критерию. Учитывая данные лабораторно-инструментального обследования и результаты нашего предыдущего исследования [20], у пациентки была заподозрена карцинома ОЩЖ. Для оценки распространенности процесса и исключения метастазов больная была направлена в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» для проведения ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ (рис. 1, а).

Выявлены множественные очаги патологического накопления обоих РФП в костях, которые соответствовали по КТ разнокалиберным очагам литической деструкции, с замещением нормальной костной ткани патологической, с деструкцией кортикальных слоев («бурые опухоли») и участкам уплотнения (фиброз) костного мозга в длинных трубчатых костях. Накопление ¹⁸F-ФДГ и ¹⁸F-ФХ во всех костных очагах было примерно одинаковым (макс. SUV от 2,74 до 6,55). Для демонстрации мы выбрали два очага — в акромиальном отростке левой лопатки и средней трети левой бедренной кости (рис. 2).

В других органах и мягких тканях накопления РФП выявлено не было. Характер поражения костной ткани по данным КТ мог соответствовать как гиперпаратиреоидной остеодистрофии, так и метастазам рака ОЩЖ. В то же время, учитывая множественные поражения ОЩЖ и молодой возраст пациентки, был заподозрен синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа, для исключения которого проведено полное геномное секвенирование MEN1.

Для профилактики гиперкальциемического криза проводились форсированный диурез и прием цинакальцета (90 мг/сут). На фоне лечения сохранялась выраженная гиперкальциемия: уровень общего кальция 3,92 (2,1—2,55) ммоль/л, ионизированного кальция 1,85 (1,03—1,29) ммоль/л, а общее состояние пациентки прогрессивно ухудшалось. Учитывая необходимость срочного хирургического лечения (ввиду жизнеугрожающей гиперкальциемии), было решено определить объем хирургического вмешательства во время операции (удаление опухоли единым блоком или селективная паратиреоидэктомия) и отказаться от пункционной биопсии одного из пораженных очагов костной ткани.

При интраоперационной ревизии за нижним полюсом правой доли ЩЖ выявлено и удалено образование размером 40×25×20 мм, не спаянное с тканью Щ.Ж. При дальнейшей ревизии за левой долей ЩЖ выделены и удалены измененные левая верхняя (7×5 мм) и нижняя (5×5 мм) ОЩЖ. Учитывая множественность поражений ОЩЖ и отсутствие интраоперационных признаков злокачественности, риск рака ОЩЖ был оценен как низкий и хирургическое вмешательство ограничилось удалением трех ОЩЖ. Через 15 мин после хирургического удаления ОЩЖ зафиксировано снижение уровня ПТГ до 5,11 (15—65) пг/мл. На 3-и сутки после операции у больной развилась клиническая картина лабораторно подтвержденной гипокальциемии: кальций общий 1,89 (норма 2,1—2,55) ммоль/л, кальций ионизированный 0,97 (1,03—1,29) ммоль/л, уровень ПТГ 4,05 (15—65) пг/мл, что сопровождалось выраженной оссалгией (синдромом «голодных костей»), потребовавшей внутривенных инфузий глюконата кальция. Приемом активных метаболитов витамина D и кальция гипокальциемия была компенсирована. Также был выявлен дефицит 25 (ОН)D — 18 (30—100) нг/мл, в связи с чем к терапии добавлен колекальциферол в насыщающей дозировке.

При гистологическом и иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании послеоперационного материала диагностированы доброкачественные новообразования ОЩЖ: аденомы правой нижней и левой верхней, гиперплазия левой нижней железы. ИГХ исследование ткани аденомы правой нижней ОЩЖ выявило диффузную экспрессию ПТГ, а индекс пролиферации Ki-67 не превышал 2% (рис. 3).

При генетическом исследовании мутация в MEN1 не выявлена.

Спустя 3 мес после хирургического лечения наблюдается ремиссия ПГПТ: кальций общий 2,45 ммоль/л, кальций ионизированный 1,15 ммоль/л, уровень ПТГ 13,33 пг/мл.

Клинический случай 2.

Пациентка А., 70 лет, обратилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» с жалобами на интенсивные боли в поясничном отделе позвоночника, тазобедренных суставах и кистях, учащенное мочеиспускание, выраженную головную боль, общую слабость, утомляемость. При лабораторном исследовании выявлена выраженная гиперкальциемия: кальций общий 3,19 ммоль/л, кальций ионизированный 1,62 ммоль/л, ПТГ 1682 пг/мл, остеокальцина 300 нг/мл, С-концевой телопептид коллагена 1-го типа 3,67 нг/мл, креатинин 105,4 мкмоль/л, СКФ 46 мл/мин/1,73 м².

При УЗИ определялось объемное образование правой нижней ОЩЖ с гипоэхогенной структурой размером 36×20×17 мм. При сцинтиграфии ОЩЖ с 99^mTc-МИБИ, совмещенной с ОФЭКТ, выявлены признаки гиперфункционирующей опухоли правой нижней ОЩЖ, расположенной загрудинно (размером 25×48 мм). Также зафиксировано низкоинтенсивное накопление РФП позади средней трети левой доли, соответствующее образованию 6×3×8 мм, для дифференциальной диагностики которого требовалось контрастное усиление. При остеоденситометрии зафиксировано выраженное снижение МПК до –6,1 SD в лучевой кости по Т-критерию. При рентгенологическом исследовании поясничного отдела позвоночника в боковой проекции определяются компрессионные переломы L_I, L_II и L_IV, начальная компрессия Th_VII.

На фоне форсированного диуреза и приема цинакальцета (90 мг/сут) сохранялась выраженная гиперкальциемия: уровень общего кальция 3,09 ммоль/л. Учитывая тяжелое течение ПГПТ и наличие крупной опухоли ОЩЖ, у пациентки была заподозрена карцинома ОЩЖ. С целью оценки распространенности процесса и исключения метастатического поражения, а также для уточнения размера и локализации загрудинно расположенной опухоли, больная была направлена в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» для проведения ПЭТ/КТ. В качестве диагностического РФП был выбран ¹⁸F-ФХ. При ПЭТ/КТ определялись очаги патологического накопления в объемном образовании ОЩЖ на уровне Th_I-Th_III превертебрально (справа от пищевода и трахеи) размером 26×18 мм, протяженностью до 43 мм, с максимальным накоплением SUV 8,60; пищевод и трахея на уровне образования смещены влево (рис. 4).

Объем хирургического вмешательства было решено определить во время операции. В ходе хирургического вмешательства у нижнего полюса правой доли ЩЖ превертебрально на уровне С_VII-Th_II определялось образование размером 50×35×25 мм. Под контролем целостности возвратно-гортанного нерва выполнено удаление атипично расположенной опухоли правой нижней ОЩЖ, вес которой составил 9,4 г. Интраоперационно зафиксировано снижение уровня ПТГ более чем на 50%. На 3-и сутки после операции развилась клиническая картина гипокальциемии, подтвержденная лабораторно: кальций общий 2,08 ммоль/л, кальций ионизированный 1,0 ммоль/л; уровень ПТГ достиг целевого значения (23,21 пг/мл). На фоне приема активных метаболитов витамина D и кальция клиническая картина гипокальциемии была купирована, уровень кальция достиг целевого значения.

При гистологическом исследовании послеоперационного материала обнаружена опухоль солидно-трабекулярного строения из главных клеток. Местами отмечались участки клеточного полиморфизма, митотическая активность — 2 митоза на 10 полей зрения, опухоль окружена фиброзной капсулой. К опухоли прилежит ткань ОЩЖ с признаками атрофии. Для уточнения биологического потенциала образования проведено ИГХ-исследование, в результате которого индекс пролиферативной активности Ki-67 составил менее 2%. При ИГХ-исследовании с антителами к эндотелиальному маркеру CD34 признаков сосудистой инвазии не обнаружено, митотическая активность по экспрессии фосфогистона 3 (PHH3) составила 2 митоза на 50 полей зрения. Результаты ИГХ-исследования свидетельствовали в пользу аденомы ОЩЖ (рис. 6).

У наблюдавшихся нами больных была заподозрена карцинома ОЩЖ ввиду сочетания выраженной гиперкальциемии, значимого повышения уровня ПТГ, крупных опухолевых образований и выраженных костных изменений по данным К.Т. Однако при гистологическом исследовании у 2 пациенток верифицированы доброкачественные опухоли.

В первом случае у больной с аденомами правой нижней (визуализировались с помощью всех методов) и левой верхней (определялось повышенное накопление ¹⁸F-ФХ, но не ¹⁸F-ФДГ) ОЩЖ морфологически была выявлена и гиперплазия левой нижней ОЩЖ, которая не визуализировалась ни одним из методов. Вероятнее всего, гиперплазия левой нижней ОЩЖ имела вторичный характер и была следствием дефицита витамина D.

У второй больной с загрудинно расположенным образованием ОЩЖ при сцинтиграфии с 99^mTc-МИБИ отмечалось повышенное накопление РФП позади левой доли ЩЖ, что не позволяло однозначно идентифицировать гиперплазированную ОЩЖ. Повышенного накопления ¹⁸F-ФХ в области типично расположенных ОЩЖ не отмечалось.

Таким образом, в обоих случаях накопление ¹⁸F-ФХ определялось только в измененных ОЩЖ, тогда как неизмененные ОЩЖ не накапливали ни ¹⁸F-ФХ, ни ¹⁸F-ФДГ, что предположительно связано с функциональной активностью ОЩЖ. Синтезируемый в ОЩЖ ПТГ выделяется из клетки путем экзоцитоза. Содержащие гормон цитоплазматические гранулы сливаются с плазматической мембраной паратиреоцита, приводя к небольшому увеличению общей поверхности клетки. Увеличение количества структур клеточной мембраны может приводить к повышенному потреблению холина, который является одним из компонентов фосфатидилхолина — важной части фосфолипидов клеточной мембраны. У обеих больных ОЩЖ, визуализированные при ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФХ, обладали высокой секреторной активностью, тогда как функция остальных ОЩЖ была подавлена. Это подтвердилось результатами лабораторных исследований до и после хирургического лечения (высокий уровень ПТГ на дооперационном этапе и стойкое снижение их после хирургического лечения, что требовало медикаментозной коррекции гипокальциемии).

Изменения в костной ткани под воздействием ПТГ приводят к развитию «бурых опухолей» (болезнь Реклингхаузена, фиброзно-кистозная остеодистрофия), состоящих в основном из гигантских многоядерных клеток, фибробластов, макрофагов, примитивных костных трабекул, полей свежих и старых кровоизлияний. Гигантские клетки «бурой опухоли» представлены остеокластами и гигантскими клетками инородных тел. Стромальный компонент этих опухолей состоит из клеток с ультраструктурными признаками фибробластов, миофибробластов и гистиоцитов. Большая площадь поверхности гигантских клеток и неровность их контуров обусловливают значительную протяженность клеточной стенки, одним из компонентов которой является фосфатидилхолин, необходимый для структурной стабильности и пролиферации клеток. Фосфотидилхолин синтезируется из холина. Этот синтез требует энергии АТФ и участия фермента холинкиназы [21]. Синтез АТФ на 95% осуществляется в митохондриях, которыми богаты гигантские клетки «бурой опухоли». Активный метаболизм может протекать и в клетках стромы «бурых опухолей» [22]. Данное предположение подтверждается исследованием F. Calabria и соавт. [23], которые при проведении ПЭТ/КТ с ¹¹C/¹⁸F-холином из 1000 больных раком предстательной железы у 169 (16,9%) отметили накопление РФП, не связанное с основным опухолевым процессом. В большинстве случаев ложноположительные результаты были связаны с наличием очагов воспаления [23]. Активное накопление ¹⁸F-ФХ в костях, которое мы наблюдали, вероятно, обусловлено наличием «бурых опухолей», а гетерогенность метаболической активности в очагах деструкции также может объясняться разной функциональной активностью.

Представленные случаи показывают, что лабораторно-инструментальные признаки агрессивного ПГПТ (выраженное повышение уровней кальция и ПТГ, крупный размер опухоли и деструктивные изменения костной ткани) не всегда соответствуют злокачественному поражению ОЩЖ.

Накопление ¹⁸F-ФХ в участках костной деструкции не позволяет отличить гиперпаратиреоидную остеодистрофию от метастазов, а по интенсивности включения РФП можно судить только о выраженности поражения костной ткани.

Необходим дальнейший поиск предоперационных маркеров, которые позволили бы заранее дифференцировать злокачественные поражения ОЩЖ и аденомы, что должно обеспечить адекватное хирургическое пособие пациентам с ПГПТ.

Представляется интересным сравнение чувствительности и специфичности ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФХ в отношении топической диагностики опухолей ОЩЖ с соответствующими параметрами рутинных методов исследования при ПГПТ.

Сведения об авторах

*Крупинова Юлия Александровна [Julia A. Krupinova, MD]; адрес: Россия, 117036, Москва, улица Дм. Ульянова, д.11 [address: 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; телефон: 8-495-500-00-63; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7963-5022; eLibrary SPIN: 6279-8247; e-mail: j.krupinova@gmail.com

Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор [Natalia G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9717-9742; eLibrary SPIN: 5624-3875; e-mail: nm70@mail.ru

Долгушин Михаил Борисович, д.м.н. профессор [Mikhail B. Dolgushin, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3930-5998;<b> e-mail: mdolgushin@mail.ru

Оджарова Акгуль Атаевна, к.м.н. [Akgul A. Odzharova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3576-6156; eLibrary SPIN: 1074-3862; e-mail: odzharova07@yandex.ru

Воронкова Ия Александровна, к.м.н. [Iya A. Voronkova, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6687-3240; eLibrary SPIN: 9685-1371; e-mail: iya-v@yandex.ru

Воскобойников Валерий Витальевич, к.м.н. [Valeriy V. Voskoboynikov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3911-6636; eLibrary SPIN: 8438-8887; e-mail: vall_nat@rambler.ru

Кузнецов Николай Сергеевич, д.м.н., профессор [Nikolaj S. Kuznecov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9947-9511; eLibrary SPIN: 8412-1098; e-mail: surgery@endocrincentr.ru