Аналоги соматостатина (АСС) появились в арсенале средств лечения акромегалии более 30 лет назад, и это существенно расширило возможности достижения контроля над этим заболеванием. Аналоги соматостатина первого поколения (октреотид и ланреотид) зарекомендовали себя как эффективные и безопасные средства, снижающие гормональную активность соматотропиномы (т.е. способствующие достижению биохимического контроля) и объем опухоли [1—3].

Эффекты нативного соматостатина реализуются через 5 подтипов сопряженных с гетеродимерными G-белками рецепторов (ССр1 — ССр5). Все подтипы ССр сходны по структурно-функциональной организации и относительно гомологичны по первичной структуре (39—57%) [4].

Взаимодействие соматостатина или его аналогов с рецепторами запускает несколько внутриклеточных сигнальных каскадов: ингибирование аденилатциклазы, активацию К⁺-зависимых и подавление Са²⁺-зависимых каналов, стимуляцию фосфотирозинфосфатаз и ингибирование активности Na⁺/H⁺-обменного белка NHE1, стимуляцию фосфолипазы С и повышение концентрации внутриклеточного кальция [4—6]. Сочетание количества и типов ССр, а также вид ассоциированного с ними G-белка в разных тканях могут варьировать. При активации ССр1, ССр2 и ССр4 высвобождается димерный G-белок, что ведет к активации тирозинкиназ Src-семейства и запуску каскада митоген-активируемых протеинкиназ (МАПК). Благодаря тесному взаимодействию различных сигнальных каскадов, G-белки влияют и на те внутриклеточные механизмы, с которыми непосредственно не взаимодействуют (например, ассоциированные с МАПК, JAK-тирозинкиназами и различными формами NO-синтаз [4, 5]). Все эти механизмы обеспечивают фундаментальные клеточные процессы — рост, дифференцировку, апоптоз [4—6].

Нативный соматостатин, связываясь с различными подтипами ССр, в различной степени влияет на гормональную секрецию, клеточный цикл нейроэндокринных клеток и их апоптоз (табл. 1).

АСС несколько отличаются по структуре от нативного гормона, что удлиняет период их полужизни, но и несколько меняет профиль связывания с ССр. Октреотид и ланреотид в основном связываются с ССр2 и в меньшей степени с ССр5 аналог соматостатина последнего поколения пасиреотид активно связывается с ССр2, ССр3, ССр5 и в меньшей степени — с ССр1 (табл. 2). Тем не менее при связывании с соответствующими подтипами ССр они действуют так же, как соматостатин. Клинически это проявляется снижением синтеза и секреции гормона роста (ГР) с соответствующим уменьшением продукции инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и уменьшением объема соматотропиномы.

Применение АСС рекомендуется в качестве адъювантной терапии пациентов с персистирующим заболеванием после нейрохирургического вмешательства [1—3], однако эти соединения с успехом используются и как первая линия лечения акромегалии, особенно у пациентов с низкой вероятностью успеха нейрохирургической операции [7—9]. В настоящее время АСС первого поколения (октреотид и ланреотид) занимают основное место в мировой практике медикаментозного лечения акромегалии, и представленные данные касаются использования именно этих АСС.

Ответ на терапию АСС оценивается по степени снижения уровней ГР и ИФР-1, а также по уменьшению размеров соматотропиномы. Целевыми показателями при лечении акромегалии должны быть такие уровни ГР и ИФР-1, при которых минимизируется инвалидизация пациентов и восстанавливается популяционная продолжительность жизни. Кроме того, важным аспектом является уменьшение размеров соматотропиномы на фоне лечения. По данным различных регистров, у 74—82% больных акромегалией выявляются макроаденомы гипофиза [10—18], и это обусловлено не только поздней диагностикой заболевания, но и свойствами соматотропином. Поэтому ликвидация и профилактика эффектов массы опухоли являются важной составляющей лечения больных акромегалией.

В реальной клинической практике эти цели достигаются не у всех пациентов. На фоне лечения наблюдаются различные варианты биохимического и опухолевого ответа. По типу ответа на лечение АСС пациентов с акромегалией можно условно подразделить на:

— чувствительных, т. е. достигших целевых гормональных показателей и демонстрирующих значимое уменьшение объема соматотропиномы;

— частично резистентных (они же частично чувствительные), т. е. не достигших целевых гормональных критериев лечения, но демонстрирующих значительное снижение уровней ГР и ИФР-1 и/или демонстрирующих значимое уменьшение объема соматотропиномы;

— полностью резистентных — отсутствие значимого уменьшения уровней ГР и ИФР-1 и значительного уменьшения объема опухоли.

Важным аспектом оценки эффективности лечения акромегалии является определение целевых гормональных критериев. По разным данным, целевой уровень ГР варьирует от <1 до <5 нг/мл. В последнее время показано, что для восстановления продолжительности жизни больных с акромегалией случайный уровень ГР должен быть ≤1 нг/мл, так как превышение этого порога является достоверным предиктором повышенной смертности пациентов [19]. Однако данный критерий применим только при определения уровня ГР высокочувствительными методами [3]. При использовании стандартных наборов для определения ГР во многих исследованиях целевым критерием биохимического контроля являлся уровень ГР ≤2—2,5 нг/мл [8—11, 15, 17, 18, 22, 24—26].

Уровень ИФР-1 имеет меньшую ценность как предиктор смертности по сравнению с концентрацией ГР, но с избыточным содержанием ИФР-1 связывают многие клинические проявления акромегалии. Поэтому для улучшения качества жизни и регресса симптоматики уровень ИФР-1 должен быть в пределах нормальных половозрастных значений [1—3].

Большую роль играют особенности лабораторной методики и чувствительность диагностических наборов, используемых для гормональных определений [20]. Отсутствие стандартизации используемых методик и тест-наборов может существенно влиять на эффективность лечения.

Актуальным вопросом является определение «значимого» уменьшения уровня ГР/ИФР-1 и размеров опухоли. Точки отсечения являются эмпирическими, большинство экспертов согласны, что для гормональных показателей значимым уменьшением является снижение их уровней более чем на 50% от исходного, а для объема опухоли — уменьшение более чем на 20% [21, 22]. Именно эти критерии используются для определения резистентности к АСС (табл. 3).

При применении октреотида и ланреотида целевые уровни гормональных показателей в различных исследованиях достигались с частотой от 20 до 75% случаев [22, 23]. Столь большие различия могут быть связаны с особенностями выборки пациентов, разницей в целевых гормональных показателях (уровень ГР, уровень ИФР-1 или уровни ГР+ИФР-1), типом исследования (ретро- или проспективное), включением в анализ всех пациентов или только выполнивших протокол исследования, разными сроками оценки ответа, разной длительностью лечения, применением разных доз АСС, разных наборов для гормонального анализа, использованием АСС в качестве первичной или вторичной линии терапии и т. п. В проспективных исследованиях с включением в анализ всех пациентов, ранее не применявших АСС, и оценкой конечных уровней обоих показателей (ГР и ИФР-1) обычно регистрируется более низкая частота биохимического ответа [24]. Использование в качестве конечной точки только одного гормонального показателя и предыдущее использование АСС, напротив, могут приводить к более высоким показателям эффективности [24].

В последние годы было показано, что при лечении октреотидом-депо уровень ГР ≤2,5 нг/мл достигается у 60% больных, а нормализация уровня ИФР-1 — у 59%. При лечении ланреотидом аутожелем соответствующие показатели составляли 62 и 49% [24]. У ряда больных отмечается диссоциация биохимического ответа на лечение АСС: достижение целевого уровня ГР при сохранении повышенного содержания ИФР-1 или нормализация уровня ИФР-1 при концентрации ГР >2,5 нг/мл. Именно поэтому при использовании комбинации двух целевых гормональных критериев частота биохимического ответа несколько ниже и в среднем составляет 50% (для уровня ГР ≤2,5 нг/мл). Эти данные согласуются с результатами российских проспективных исследований эффективности октреотида-депо в лечении акромегалии: терапия в течение 12 мес приводила к полному биохимическому контролю у 50—55% пациентов (целевым считался уровень ГР ≤2,5 нг/мл), частичный биохимический ответ наблюдался еще у 20—23% пациентов, а биохимическая резистентность — у 21—22% больных [25, 26].

Специальный метаанализ был посвящен влиянию дизайна исследований на биохимическую эффективность лечения АСС; в него были включены исследования с участием не менее 10 пациентов при длительности лечения не менее 3 мес (общее число включенных пациентов составило 4464) [27]. По данным этого метаанализа, целевые значения ГР и нормализация уровня ИФР-1 были достигнуты у 56 и 55% пациентов соответственно. Не было выявлено какого-либо влияния таких факторов, как численность центров, проводящих исследование, было ли оно ретроспективным или проспективным, использовался ли октреотид или ланреотид и в каких дозах, определялась ли предварительно чуствительность к АСС, было ли переключение с одного вида АСС на другой. С другой стороны, длительность лечения существенно влияла на достижение целевых значений и ГР (р<0,001), и ИФР-1 (р=0,02); предыдущее применение АСС и год публикации являлись значимыми факторами для биохимического контроля ГР (р=0,01 и р=0,03 соответственно), но не имели значения для уровня ИФР-1 [27]. Все это необходимо учитывать при интерпретации данных о частоте биохимической резистентности к АСС.

Уменьшение объема опухоли наблюдается чаще, чем достижение полного биохимического контроля. В зарубежных обзорах было показано, что значительное (≥20% от исходного) уменьшение объема отмечается у 55—75% больных, получавших октреотид-депо в качестве первой линии лечения [28, 29]. По данным одного из последних проспективных мультицентровых исследований [30] эффективности ланреотида аутожеля как первой линии терапии, у 54,1% больных отмечалось уменьшение объема опухоли более чем на 20% уже через 12 нед лечения. В российском исследовании были получены аналогичные результаты: через 12 мес лечения октреотидом-депо объем опухоли уменьшился более чем на 20% от исходного у 63% пациентов, получавших первичную медикаментозную терапию [31].

Предикторы резистентности к аналогам соматостатина можно условно разделить на клинические, патоморфологические и молекулярно-генетические (табл. 4) [22, 32—34].

Во многих исследованиях было показано, что молодой возраст и мужской пол пациентов ассоциированы с большей резистентностью ко всем видам проводимого лечения, в том числе и к АСС [16, 32—36]. Акрогигантизм также можно считать клиническим предиктором резистентности к АСС, так как среди пациентов с акрогигантизмом превалируют лица мужского пола с соматотропиномами значительных размеров [37]. Еще одним фактором является гормональная активность опухоли: чем выше концентрации ГР и ИФР-1 в момент диагностики заболевания, тем больше вероятность частичной или полной резистентности к АСС [22, 34—36]. В связи с развитием и модернизацией визуализационных методик в последнее время вызывает интерес взаимосвязь между МР-характеристиками опухолей гипофиза и их пролиферативной активностью; было показано, что соматотропиномы с гиперинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных МР-изображениях ассоциированы с более высокой гормональной продукцией и большим объемом опухоли, а также с резистентностью к проводимому лечению [38]. Несмотря на то что прогностическая ценность теста с коротким октреотидом остается предметом дискуссии, отсутствие снижения уровней ГР и ИФР-1 в ходе теста также можно рассматривать как предиктор более низкой чувствительности соматотропиномы к АСС [28, 34, 36, 39]. К гистопатоморфологическим предикторам резистентности к АСС относят слабогранулированные опухоли и высокий индекс Ki-67 [22, 28, 34].

В последние годы были выявлены и молекулярно-генетические предикторы резистентности к АСС. К ним в первую очередь относится низкая и/или гетерогенная экспрессия ССр2 (выявляемая при иммуногистохимическом исследовании), так как октреотид и ланреотид связываются преимущественно с этим подтипом ССр [34, 40]. Однако даже при достаточном количестве ССр2 может обнаруживаться нарушение внутриклеточного сигнального пути. Для адекватного биологического эффекта при связывании АСС с ССр2 требуется достаточное количество белка, взаимодействующего с арил-гидрокарбоновым рецептором (AIP), который в свою очередь стимулирует тумор-супрессорный ген ZAC1 [4—6, 41]. Снижение экспрессии AIP или изменение его структуры при мутациях гена AIP, а также снижение активности ZAC1 после длительного применения АСС являются предикторами резистентности к АСС [5, 22, 28, 34, 41]. Кроме того, для экспрессии ССр2, их равномерного распределения и ингибиторного влияния на гормональную секрецию и клеточную пролиферацию требуется филамин А; в его отсутствие при длительном действии АСС отмечается снижение экспрессии и плотности ССр2, что приводит к развитию резистентности к медикаментозному лечению [41]. К нарушению сигнальных каскадов приводят также низкая экспрессия Е-кадхерина и ингибиторного белка Raf-киназы, а также высокая экспрессия β-аррестина 1 [21—23, 28, 34]. Мутации самих ССр встречаются редко, однако полиморфизм рецепторов имеет значение (например, высокая экспрессия ССр5 с трансмембранным доменом 4-го типа или снижение соотношения экспрессии ССр2/ССр5 [21—23]).

Суммируя данные о биохимической и опухолевой резистентности, можно сделать вывод о том, что через 12 мес лечения АСС в качестве первой линии терапии у 35—50% пациентов достигается адекватный биохимический и туморсупрессивный эффекты; 21—25% больных являются полностью резистентными к проводимому лечению, а остальные пациенты демонстрируют частичную биохимическую и/или опухолевую резистентность к проводимому медикаментозному лечению [22, 23, 33].

Существует несколько возможностей преодоления частичной или полной резистентности к АСС первого поколения. К ним относятся:

— высокодозовая терапия октреотидом или ланреотидом;

— комбинация октреотида или ланреотида с агонистами дофаминовых рецепторов;

— переключение на аналог соматостатина последнего поколения пасиреотид;

— переключение на антагонист рецепторов ГР пегвисомант или комбинированное лечение АСС и пегвисомантом;

— нейрохирургическое удаление большей части опухоли (оптимально — более 75%);

— облучение (лучевая терапия и лучевая хирургия).

В литературе [42—48] представлено несколько исследований, в которых у пациентов проводилась титрация дозы октреотида длительного высвобождения до 40 мг в месяц и даже до 60 мг в месяц. Согласно их результатам, увеличение дозы октреотида длительного высвобождения до 30—40 мг в месяц и выше увеличивает частоту снижения уровня ГР ≤2,5 нг/мл и нормализации уровня ИФР-1 еще у 25—30% больных, не достигших целевых биохимичеcких критериев на дозе 20 мг. При этом высокодозовая терапия АСС характеризуется хорошей переносимостью без изменения профиля безопасности.

Еще одной возможной терапевтической тактикой является комбинированное применение АСС и каберголина [1—3]. Монотерапия каберголином позволяет достичь нормализации уровня ИФР-1, по данным разных авторов [50], у 10—30% пациентов, однако необходимо использовать дозы в 2—4 раза выше, чем при лечении гиперпролактинемии, и препарат эффективен только у больных с умеренно активной акромегалией. У больных, не достигших биохимического контроля на монотерапии АСС, добавление каберголина позволяет нормализовать уровень ИФР-1 еще у 40—50% больных [50, 51]. Кроме того, каберголин является относительно дешевым и хорошо переносимым препаратом. Однако необходимо учитывать, что это является лечением «off-label» для больных с акромегалией и нормальным уровнем пролактина.

АСС последнего поколения пасиреотид демонстрирует высокую эффективность лечения акромегалии, даже в случаях резистентности к октреотиду и ланреотиду [22, 23, 28, 52]. Пегвисомант, блокируя действие избыточных концентраций ГР в периферических тканях, приводит к нормализации уровня ИФР-1 у 75—90% пациентов, но не влияет на уровень ГР и объем опухоли [53]. Однако этот препарат в РФ пока не зарегистрирован.

Еще одной возможностью преодоления резистентности к АСС является удаление значительной части (желательно не менее 75%) опухолевой массы [22, 29, 54, 55]. Действительно, даже при резистентности к АСС до оперативного лечения, после него целесообразно назначать эти препараты [22, 28, 34, 54, 55].

Стереотаксическая радиохирургия и фракционная стереотаксическая радиотерапия также являются методами лечения больных с персистирующей после нейрохирургического и медикаментозного лечения акромегалией [1—3, 22, 28, 34, 56]. Стабилизация или уменьшение объема опухолевой ткани отмечается у 93—100% больных в течение 5—10 лет после облучения, а целевые гормональные показатели достигаются у 40—60% пациентов в течение 5 лет [56]. При таком лечении необходимо учитывать относительно высокую частоту развития гипопитуитаризма и риск лучевого повреждения черепно-мозговых нервов.

Под резистентностью к аналогам соматостатина в настоящее время подразумевается отсутствие биохимического и опухолевого ответа на проводимое в течение 12 мес лечение. Адекватным биохимическим ответом считается достижение целевых критериев лечения акромегалии или хотя бы снижение уровней ГР и/или ИФР-1 на 50% и более. Опухолевым ответом на лечение считается уменьшение объема соматотропиномы более чем на 20% (при использовании АСС как первой линии лечения). При применении АСС первого поколения большинство (до 60—70%) пациентов демонстрируют частичную резистентность с той или иной степенью биохимического и/или опухолевого ответа. К клинико-биохимическим предикторам резистентности к АСС относятся молодой возраст, мужской пол, выраженную активность акромегалии, инвазивную соматотропиному больших размеров с гиперинтенсивным Т2-взвешенным МР-сигналом. В последние годы выявлены также различные молекулярно-генетические предикторы резистентности к АСС, которые необходимо использовать в клинической практике для персонифицированного выбора медикаментозного лечения. Из имеющихся в РФ возможностей преодоления резистентности к АСС можно отнести высокодозовую терапию АСС и комбинированную терапию максимальными дозами АСС и каберголином, а также удаление до 75% объема опухоли с последующим возобновлением лечения АСС и облучением.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Благодарности. Автор благодарит проф. Цезаря Богушевского, профессора эндокринологического подразделения факультета внутренних болезней Государственного университета Параны (г. Куритиба, Бразилия) за помощь в подготовке данной публикации.