Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Иловайская И.А.

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Выявление и преодоление резистентности к аналогам соматостатина в реальной клинической практике

Авторы:

Иловайская И.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2017;63(5): 338‑345

Просмотров: 485

Загрузок: 3

Как цитировать:

Иловайская И.А. Выявление и преодоление резистентности к аналогам соматостатина в реальной клинической практике. Проблемы эндокринологии. 2017;63(5):338‑345.
Ilovaĭskaia IA. Identification and overcoming of resistance to somatostatin analogues in real clinical practice. Problemy Endokrinologii. 2017;63(5):338‑345. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl2017635338-345

?>

Аналоги соматостатина (АСС) появились в арсенале средств лечения акромегалии более 30 лет назад, и это существенно расширило возможности достижения контроля над этим заболеванием. Аналоги соматостатина первого поколения (октреотид и ланреотид) зарекомендовали себя как эффективные и безопасные средства, снижающие гормональную активность соматотропиномы (т.е. способствующие достижению биохимического контроля) и объем опухоли [1—3].

Эффекты нативного соматостатина реализуются через 5 подтипов сопряженных с гетеродимерными G-белками рецепторов (ССр1 — ССр5). Все подтипы ССр сходны по структурно-функциональной организации и относительно гомологичны по первичной структуре (39—57%) [4].

Взаимодействие соматостатина или его аналогов с рецепторами запускает несколько внутриклеточных сигнальных каскадов: ингибирование аденилатциклазы, активацию К+-зависимых и подавление Са2+-зависимых каналов, стимуляцию фосфотирозинфосфатаз и ингибирование активности Na+/H+-обменного белка NHE1, стимуляцию фосфолипазы С и повышение концентрации внутриклеточного кальция [4—6]. Сочетание количества и типов ССр, а также вид ассоциированного с ними G-белка в разных тканях могут варьировать. При активации ССр1, ССр2 и ССр4 высвобождается димерный G-белок, что ведет к активации тирозинкиназ Src-семейства и запуску каскада митоген-активируемых протеинкиназ (МАПК). Благодаря тесному взаимодействию различных сигнальных каскадов, G-белки влияют и на те внутриклеточные механизмы, с которыми непосредственно не взаимодействуют (например, ассоциированные с МАПК, JAK-тирозинкиназами и различными формами NO-синтаз [4, 5]). Все эти механизмы обеспечивают фундаментальные клеточные процессы — рост, дифференцировку, апоптоз [4—6].

Нативный соматостатин, связываясь с различными подтипами ССр, в различной степени влияет на гормональную секрецию, клеточный цикл нейроэндокринных клеток и их апоптоз (табл. 1).

Таблица 1. Некоторые физиологические функции соматостатиновых рецепторов

АСС несколько отличаются по структуре от нативного гормона, что удлиняет период их полужизни, но и несколько меняет профиль связывания с ССр. Октреотид и ланреотид в основном связываются с ССр2 и в меньшей степени с ССр5 аналог соматостатина последнего поколения пасиреотид активно связывается с ССр2, ССр3, ССр5 и в меньшей степени — с ССр1 (табл. 2). Тем не менее при связывании с соответствующими подтипами ССр они действуют так же, как соматостатин. Клинически это проявляется снижением синтеза и секреции гормона роста (ГР) с соответствующим уменьшением продукции инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) и уменьшением объема соматотропиномы.

Таблица 2. Относительная способность соматостатина и его аналогов связывать ССр

Применение АСС рекомендуется в качестве адъювантной терапии пациентов с персистирующим заболеванием после нейрохирургического вмешательства [1—3], однако эти соединения с успехом используются и как первая линия лечения акромегалии, особенно у пациентов с низкой вероятностью успеха нейрохирургической операции [7—9]. В настоящее время АСС первого поколения (октреотид и ланреотид) занимают основное место в мировой практике медикаментозного лечения акромегалии, и представленные данные касаются использования именно этих АСС.

Ответ на терапию АСС оценивается по степени снижения уровней ГР и ИФР-1, а также по уменьшению размеров соматотропиномы. Целевыми показателями при лечении акромегалии должны быть такие уровни ГР и ИФР-1, при которых минимизируется инвалидизация пациентов и восстанавливается популяционная продолжительность жизни. Кроме того, важным аспектом является уменьшение размеров соматотропиномы на фоне лечения. По данным различных регистров, у 74—82% больных акромегалией выявляются макроаденомы гипофиза [10—18], и это обусловлено не только поздней диагностикой заболевания, но и свойствами соматотропином. Поэтому ликвидация и профилактика эффектов массы опухоли являются важной составляющей лечения больных акромегалией.

В реальной клинической практике эти цели достигаются не у всех пациентов. На фоне лечения наблюдаются различные варианты биохимического и опухолевого ответа. По типу ответа на лечение АСС пациентов с акромегалией можно условно подразделить на:

— чувствительных, т. е. достигших целевых гормональных показателей и демонстрирующих значимое уменьшение объема соматотропиномы;

— частично резистентных (они же частично чувствительные), т. е. не достигших целевых гормональных критериев лечения, но демонстрирующих значительное снижение уровней ГР и ИФР-1 и/или демонстрирующих значимое уменьшение объема соматотропиномы;

— полностью резистентных — отсутствие значимого уменьшения уровней ГР и ИФР-1 и значительного уменьшения объема опухоли.

Важным аспектом оценки эффективности лечения акромегалии является определение целевых гормональных критериев. По разным данным, целевой уровень ГР варьирует от <1 до <5 нг/мл. В последнее время показано, что для восстановления продолжительности жизни больных с акромегалией случайный уровень ГР должен быть ≤1 нг/мл, так как превышение этого порога является достоверным предиктором повышенной смертности пациентов [19]. Однако данный критерий применим только при определения уровня ГР высокочувствительными методами [3]. При использовании стандартных наборов для определения ГР во многих исследованиях целевым критерием биохимического контроля являлся уровень ГР ≤2—2,5 нг/мл [8—11, 15, 17, 18, 22, 24—26].

Уровень ИФР-1 имеет меньшую ценность как предиктор смертности по сравнению с концентрацией ГР, но с избыточным содержанием ИФР-1 связывают многие клинические проявления акромегалии. Поэтому для улучшения качества жизни и регресса симптоматики уровень ИФР-1 должен быть в пределах нормальных половозрастных значений [1—3].

Большую роль играют особенности лабораторной методики и чувствительность диагностических наборов, используемых для гормональных определений [20]. Отсутствие стандартизации используемых методик и тест-наборов может существенно влиять на эффективность лечения.

Актуальным вопросом является определение «значимого» уменьшения уровня ГР/ИФР-1 и размеров опухоли. Точки отсечения являются эмпирическими, большинство экспертов согласны, что для гормональных показателей значимым уменьшением является снижение их уровней более чем на 50% от исходного, а для объема опухоли — уменьшение более чем на 20% [21, 22]. Именно эти критерии используются для определения резистентности к АСС (табл. 3).

Таблица 3. Критерии определения чувствительности/резистентности к АСС как первой линии леченияПримечание. * — степень снижения уровней ГР и ИФР-1 не имеет значения, если достигнуты целевые гормональные критерии лечения.

При применении октреотида и ланреотида целевые уровни гормональных показателей в различных исследованиях достигались с частотой от 20 до 75% случаев [22, 23]. Столь большие различия могут быть связаны с особенностями выборки пациентов, разницей в целевых гормональных показателях (уровень ГР, уровень ИФР-1 или уровни ГР+ИФР-1), типом исследования (ретро- или проспективное), включением в анализ всех пациентов или только выполнивших протокол исследования, разными сроками оценки ответа, разной длительностью лечения, применением разных доз АСС, разных наборов для гормонального анализа, использованием АСС в качестве первичной или вторичной линии терапии и т. п. В проспективных исследованиях с включением в анализ всех пациентов, ранее не применявших АСС, и оценкой конечных уровней обоих показателей (ГР и ИФР-1) обычно регистрируется более низкая частота биохимического ответа [24]. Использование в качестве конечной точки только одного гормонального показателя и предыдущее использование АСС, напротив, могут приводить к более высоким показателям эффективности [24].

В последние годы было показано, что при лечении октреотидом-депо уровень ГР ≤2,5 нг/мл достигается у 60% больных, а нормализация уровня ИФР-1 — у 59%. При лечении ланреотидом аутожелем соответствующие показатели составляли 62 и 49% [24]. У ряда больных отмечается диссоциация биохимического ответа на лечение АСС: достижение целевого уровня ГР при сохранении повышенного содержания ИФР-1 или нормализация уровня ИФР-1 при концентрации ГР >2,5 нг/мл. Именно поэтому при использовании комбинации двух целевых гормональных критериев частота биохимического ответа несколько ниже и в среднем составляет 50% (для уровня ГР ≤2,5 нг/мл). Эти данные согласуются с результатами российских проспективных исследований эффективности октреотида-депо в лечении акромегалии: терапия в течение 12 мес приводила к полному биохимическому контролю у 50—55% пациентов (целевым считался уровень ГР ≤2,5 нг/мл), частичный биохимический ответ наблюдался еще у 20—23% пациентов, а биохимическая резистентность — у 21—22% больных [25, 26].

Специальный метаанализ был посвящен влиянию дизайна исследований на биохимическую эффективность лечения АСС; в него были включены исследования с участием не менее 10 пациентов при длительности лечения не менее 3 мес (общее число включенных пациентов составило 4464) [27]. По данным этого метаанализа, целевые значения ГР и нормализация уровня ИФР-1 были достигнуты у 56 и 55% пациентов соответственно. Не было выявлено какого-либо влияния таких факторов, как численность центров, проводящих исследование, было ли оно ретроспективным или проспективным, использовался ли октреотид или ланреотид и в каких дозах, определялась ли предварительно чуствительность к АСС, было ли переключение с одного вида АСС на другой. С другой стороны, длительность лечения существенно влияла на достижение целевых значений и ГР (р<0,001), и ИФР-1 (р=0,02); предыдущее применение АСС и год публикации являлись значимыми факторами для биохимического контроля ГР (р=0,01 и р=0,03 соответственно), но не имели значения для уровня ИФР-1 [27]. Все это необходимо учитывать при интерпретации данных о частоте биохимической резистентности к АСС.

Уменьшение объема опухоли наблюдается чаще, чем достижение полного биохимического контроля. В зарубежных обзорах было показано, что значительное (≥20% от исходного) уменьшение объема отмечается у 55—75% больных, получавших октреотид-депо в качестве первой линии лечения [28, 29]. По данным одного из последних проспективных мультицентровых исследований [30] эффективности ланреотида аутожеля как первой линии терапии, у 54,1% больных отмечалось уменьшение объема опухоли более чем на 20% уже через 12 нед лечения. В российском исследовании были получены аналогичные результаты: через 12 мес лечения октреотидом-депо объем опухоли уменьшился более чем на 20% от исходного у 63% пациентов, получавших первичную медикаментозную терапию [31].

Предикторы резистентности к аналогам соматостатина можно условно разделить на клинические, патоморфологические и молекулярно-генетические (табл. 4) [22, 32—34].

Таблица 4. Возможные предикторы резистентности к аналогам соматостатина первого поколения

Во многих исследованиях было показано, что молодой возраст и мужской пол пациентов ассоциированы с большей резистентностью ко всем видам проводимого лечения, в том числе и к АСС [16, 32—36]. Акрогигантизм также можно считать клиническим предиктором резистентности к АСС, так как среди пациентов с акрогигантизмом превалируют лица мужского пола с соматотропиномами значительных размеров [37]. Еще одним фактором является гормональная активность опухоли: чем выше концентрации ГР и ИФР-1 в момент диагностики заболевания, тем больше вероятность частичной или полной резистентности к АСС [22, 34—36]. В связи с развитием и модернизацией визуализационных методик в последнее время вызывает интерес взаимосвязь между МР-характеристиками опухолей гипофиза и их пролиферативной активностью; было показано, что соматотропиномы с гиперинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных МР-изображениях ассоциированы с более высокой гормональной продукцией и большим объемом опухоли, а также с резистентностью к проводимому лечению [38]. Несмотря на то что прогностическая ценность теста с коротким октреотидом остается предметом дискуссии, отсутствие снижения уровней ГР и ИФР-1 в ходе теста также можно рассматривать как предиктор более низкой чувствительности соматотропиномы к АСС [28, 34, 36, 39]. К гистопатоморфологическим предикторам резистентности к АСС относят слабогранулированные опухоли и высокий индекс Ki-67 [22, 28, 34].

В последние годы были выявлены и молекулярно-генетические предикторы резистентности к АСС. К ним в первую очередь относится низкая и/или гетерогенная экспрессия ССр2 (выявляемая при иммуногистохимическом исследовании), так как октреотид и ланреотид связываются преимущественно с этим подтипом ССр [34, 40]. Однако даже при достаточном количестве ССр2 может обнаруживаться нарушение внутриклеточного сигнального пути. Для адекватного биологического эффекта при связывании АСС с ССр2 требуется достаточное количество белка, взаимодействующего с арил-гидрокарбоновым рецептором (AIP), который в свою очередь стимулирует тумор-супрессорный ген ZAC1 [4—6, 41]. Снижение экспрессии AIP или изменение его структуры при мутациях гена AIP, а также снижение активности ZAC1 после длительного применения АСС являются предикторами резистентности к АСС [5, 22, 28, 34, 41]. Кроме того, для экспрессии ССр2, их равномерного распределения и ингибиторного влияния на гормональную секрецию и клеточную пролиферацию требуется филамин А; в его отсутствие при длительном действии АСС отмечается снижение экспрессии и плотности ССр2, что приводит к развитию резистентности к медикаментозному лечению [41]. К нарушению сигнальных каскадов приводят также низкая экспрессия Е-кадхерина и ингибиторного белка Raf-киназы, а также высокая экспрессия β-аррестина 1 [21—23, 28, 34]. Мутации самих ССр встречаются редко, однако полиморфизм рецепторов имеет значение (например, высокая экспрессия ССр5 с трансмембранным доменом 4-го типа или снижение соотношения экспрессии ССр2/ССр5 [21—23]).

Суммируя данные о биохимической и опухолевой резистентности, можно сделать вывод о том, что через 12 мес лечения АСС в качестве первой линии терапии у 35—50% пациентов достигается адекватный биохимический и туморсупрессивный эффекты; 21—25% больных являются полностью резистентными к проводимому лечению, а остальные пациенты демонстрируют частичную биохимическую и/или опухолевую резистентность к проводимому медикаментозному лечению [22, 23, 33].

Существует несколько возможностей преодоления частичной или полной резистентности к АСС первого поколения. К ним относятся:

— высокодозовая терапия октреотидом или ланреотидом;

— комбинация октреотида или ланреотида с агонистами дофаминовых рецепторов;

— переключение на аналог соматостатина последнего поколения пасиреотид;

— переключение на антагонист рецепторов ГР пегвисомант или комбинированное лечение АСС и пегвисомантом;

— нейрохирургическое удаление большей части опухоли (оптимально — более 75%);

— облучение (лучевая терапия и лучевая хирургия).

В литературе [42—48] представлено несколько исследований, в которых у пациентов проводилась титрация дозы октреотида длительного высвобождения до 40 мг в месяц и даже до 60 мг в месяц. Согласно их результатам, увеличение дозы октреотида длительного высвобождения до 30—40 мг в месяц и выше увеличивает частоту снижения уровня ГР ≤2,5 нг/мл и нормализации уровня ИФР-1 еще у 25—30% больных, не достигших целевых биохимичеcких критериев на дозе 20 мг. При этом высокодозовая терапия АСС характеризуется хорошей переносимостью без изменения профиля безопасности.

Еще одной возможной терапевтической тактикой является комбинированное применение АСС и каберголина [1—3]. Монотерапия каберголином позволяет достичь нормализации уровня ИФР-1, по данным разных авторов [50], у 10—30% пациентов, однако необходимо использовать дозы в 2—4 раза выше, чем при лечении гиперпролактинемии, и препарат эффективен только у больных с умеренно активной акромегалией. У больных, не достигших биохимического контроля на монотерапии АСС, добавление каберголина позволяет нормализовать уровень ИФР-1 еще у 40—50% больных [50, 51]. Кроме того, каберголин является относительно дешевым и хорошо переносимым препаратом. Однако необходимо учитывать, что это является лечением «off-label» для больных с акромегалией и нормальным уровнем пролактина.

АСС последнего поколения пасиреотид демонстрирует высокую эффективность лечения акромегалии, даже в случаях резистентности к октреотиду и ланреотиду [22, 23, 28, 52]. Пегвисомант, блокируя действие избыточных концентраций ГР в периферических тканях, приводит к нормализации уровня ИФР-1 у 75—90% пациентов, но не влияет на уровень ГР и объем опухоли [53]. Однако этот препарат в РФ пока не зарегистрирован.

Еще одной возможностью преодоления резистентности к АСС является удаление значительной части (желательно не менее 75%) опухолевой массы [22, 29, 54, 55]. Действительно, даже при резистентности к АСС до оперативного лечения, после него целесообразно назначать эти препараты [22, 28, 34, 54, 55].

Стереотаксическая радиохирургия и фракционная стереотаксическая радиотерапия также являются методами лечения больных с персистирующей после нейрохирургического и медикаментозного лечения акромегалией [1—3, 22, 28, 34, 56]. Стабилизация или уменьшение объема опухолевой ткани отмечается у 93—100% больных в течение 5—10 лет после облучения, а целевые гормональные показатели достигаются у 40—60% пациентов в течение 5 лет [56]. При таком лечении необходимо учитывать относительно высокую частоту развития гипопитуитаризма и риск лучевого повреждения черепно-мозговых нервов.

Заключение

Под резистентностью к аналогам соматостатина в настоящее время подразумевается отсутствие биохимического и опухолевого ответа на проводимое в течение 12 мес лечение. Адекватным биохимическим ответом считается достижение целевых критериев лечения акромегалии или хотя бы снижение уровней ГР и/или ИФР-1 на 50% и более. Опухолевым ответом на лечение считается уменьшение объема соматотропиномы более чем на 20% (при использовании АСС как первой линии лечения). При применении АСС первого поколения большинство (до 60—70%) пациентов демонстрируют частичную резистентность с той или иной степенью биохимического и/или опухолевого ответа. К клинико-биохимическим предикторам резистентности к АСС относятся молодой возраст, мужской пол, выраженную активность акромегалии, инвазивную соматотропиному больших размеров с гиперинтенсивным Т2-взвешенным МР-сигналом. В последние годы выявлены также различные молекулярно-генетические предикторы резистентности к АСС, которые необходимо использовать в клинической практике для персонифицированного выбора медикаментозного лечения. Из имеющихся в РФ возможностей преодоления резистентности к АСС можно отнести высокодозовую терапию АСС и комбинированную терапию максимальными дозами АСС и каберголином, а также удаление до 75% объема опухоли с последующим возобновлением лечения АСС и облучением.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Благодарности. Автор благодарит проф. Цезаря Богушевского, профессора эндокринологического подразделения факультета внутренних болезней Государственного университета Параны (г. Куритиба, Бразилия) за помощь в подготовке данной публикации.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail