Методики генетического анализа все чаще используются в диагностике широкого спектра заболеваний, а их доступность и информативность непрерывно растут, что дает возможность в клинической практике выявить сочетание нескольких редких заболеваний у одного пациента. В статье рассматриваются два клинических случая гипопитуитаризма, обусловленного мутациями в гене PROP1. В первом случае гипопитуитаризм сочетался с синдромом 47, XYY, во втором — с частично открытым атриовентрикулярным каналом, наследуемым аутосомно-доминантным путем.

Пангипопитуитаризм обусловлен нарушением синтеза гормонов аденогипофиза и встречается в 1 случае на 8000 живорожденных. Данная патология характеризуется снижением выработки соматотропного (СТГ), тиреотропного гормонов (ТТГ), гонадотропинов и в ряде случаев адренокортикотропного гормона (АКТГ). У большинства пациентов в основе заболевания лежит мутация в гене PROP1. Морфологически дефект гена PROP1 может проявляться изменением размеров гипофиза [1]. Все пациенты с данной мутацией страдают от дефицита гормона роста, у 80% из них развивается дефицит ТТГ [2]. Недостаточность синтеза гонадотропинов дебютирует позднее, в некоторых случаях — после пубертата [3]. Дефицит АКТГ также проявляется в более позднем возрасте: у 5 из 6 пациентов старше 40 лет имеются признаки вторичной надпочечниковой недостаточности, в то время как у пациентов младше 40 лет гипокортицизм встречается в 1 из 4 случаев [3].

Синдром 47, XYY диагностируется у 1 из 1000 живорожденных мальчиков [4]. Специфические клинические проявления данного состояния изучены недостаточно. В ряде источников литературы [5, 6] описываются высокорослость, проблемы в поведении и психической сфере, сниженная фертильность, обусловленная нарушенным сперматогенезом.

Открытый атриовентрикулярный канал (АВК) также является редкой патологией, частота его выявления составляет около 7% от всех врожденных пороков сердца. Наиболее часто открытый АВК развивается у пациентов с трисомией 21. Однако 40% пациентов имеют нормальный кариотип, причем у 30% из них имеется хромосомная или моногенная аномалия [7].

Пациент 1

Пациент впервые поступил в нашу клинику в возрасте 7 лет. Мальчик был рожден в срок, родители здоровы. Масса тела (3950 г, SDS: +0,84) и рост (53 см, SDS: +1,24) при рождении соответствовали сроку гестации. В возрасте 2 лет родителями было впервые отмечено отставание ребенка в росте (80 см, SDS: –1,8). По рекомендации генетика в возрасте 5 лет выполнено кариотипирование, выявлен синдром 47, XYY, однако это не объясняло отставание в росте (рис. 1). При объективном осмотре отмечены низкорослость (97 см, SDS: –5,2), избыточная масса тела (SDS: +1,3), сухость и пастозность кожных покровов (рис. 2).

Лабораторные исследования выявили низкие уровни свободного Т4 — 7 пмоль/л (норма 11,2—18,6 пмоль/л) и ИФР-1 — <3 нг/мл (норма 30—550 нг/мл), нормальный уровень ТТГ — 1,1 мМЕ/л (норма 0,51—4,82 мМЕ/л), кортизола 537 нмоль/л (норма 77—630 нмоль/л) и пролактина – 307 мМЕ/л (норма 60—510 мМЕ/л). В описании результатов МРТ головного мозга, проведенной по месту жительства, отмечена гиперплазия аденогипофиза. Поскольку исследование проводилось не в нашем центре, оценить характер сигналов на Т1- и Т2-взвешанных изображениях не удалось.

Принимая во внимание низкорослость, низкий уровень ИФР-1, гипотиреоз и гиперплазию аденогипофиза, мы заподозрили мутацию в гене PROP1. Генетический анализ выявил компаундную гетерозиготную мутацию в данном гене (c.150delA и c.301_302delAG). Начато лечение гормоном роста (0,033 мг/кг/сут) и левотироксином (25 мкг/сут). Клинических признаков синдрома 47, XYY выявлено не было. Через год после начала терапии гормоном роста (рис. 3) отмечалась выраженная положительная динамика (рост 114,7 см, SDS: –2,5, темпы роста 17 см в год), при МРТ в динамике выявлена картина формирующегося «пустого турецкого седла» с гиперинтенсивным сигналом на Т1-взвешенных изображениях.

Пациент 2

Ребенок от второй беременности, роды срочные, самостоятельные. Рост (52 см, SDS: +0,70) и масса тела (3370 г, SDS: –0,46) при рождении в пределах нормальных значений. С первых дней жизни у мальчика отмечались симптомы сердечной недостаточности: одышка, слабость, бледность кожных покровов. По данным эхокардиографии установлен диагноз: частично открытый АВК (дефект межпредсердной перегородки, недостаточность митрального и трикуспидального клапанов). В возрасте 1 года пациент был оперирован, постоперационный период протекал без особенностей. Ребенок ежегодно проходит обследование у кардиолога, признаков сердечной недостаточности нет. Учитывая высокую частоту трисомии 21 у пациентов с открытым АВК, пациенту было выполнено кариотипирование, не выявившее каких-либо отклонений (46,XY). Изучение семейного анамнеза показало, что отец пациента также перенес хирургическое вмешательство на открытом сердце по поводу открытого АВК.

Пациент поступил к нам в клинику в возрасте 4 лет с задержкой роста. При физикальном осмотре обращали на себя внимание низкие показатели роста (81,7 см, SDS: –5,4) и массы тела (10 кг, SDS: –5,9), сухость кожи, а также ряд фенотипических отклонений (микрогнатия, выступающие лобные бугры, широкая переносица и готическое небо).

Лабораторные исследования обнаружили снижение уровней свободного Т4 – 7,8 пмоль/л (норма 11,5—20,4 пмоль/л) и ИФР-1 – <3 нг/мл (норма 8—290 нг/мл), нормальный уровень кортизола — 520 нмоль/л и пролактина — 316 мМЕ/л. При МРТ головного мозга выявлено тотальное изменение МР-сигнала от аденогипофиза: гиперинтенсивный на Т1-взвешенных изображениях и гипоинтенсивный на Т2-взвешенных изображениях. Генетический анализ выявил компаундную мутацию в гене PROP1 (c.150delA p. R43DfsX112). Назначена терапия гормоном роста (0,025 мг/кг/сут) и левотироксином (25 мкг/сут).

Размеры гипофиза у пациентов с мутациями в гене PROP1, как правило, варьируют в течение жизни (он может быть увеличен, уменьшен или иметь нормальный размер). Более того, по нашим данным, у всех пациентов с мутацией в гене PROP1 имеется инверсия сигнала на Т1- и Т2-взвешенных изображениях. У пациента 1 на МРТ головного мозга выявлена гиперплазия гипофиза с последующим формированием пустого турецкого седла и гиперинтенсивный сигнал на Т1-взвешанных изображениях. У пациента 2 получен усиленный сигнал от гипофиза на Т1-взвешенных снимках и ослабленный сигнал – на Т2-взвешенных снимках (рис. 4, а, б). Описанные изменения характерны для мутаций в гене PROP1 [8]. Диагностические данные в обоих случаях позволили нам не проводить тест со стимуляцией секреции СТГ, а сразу приступить к генетическим исследованиям, подтвердившим диагноз. Сочетание низкорослости и изменения размеров и структуры гипофиза на МРТ специфичны для гипопитуитаризма, обусловленного мутациями в гене PROP1.

Кариотип 47, XYY встречается с частотой 1 на 1000 живорожденных мальчиков [9, 10]. Появление добавочной Y-хромосомы вызвано нарушением мейоза II [11—13]. Средний возраст диагностирования данного синдрома — 17 лет [14]. В нашем первом клиническом случае диагноз синдрома 47, XYY был установлен случайно, так как клинических проявлений у мальчика не было. Несмотря на наличие гипотиреоза и синдрома 47, XYY, у пациента не отмечалось каких-либо интеллектуальных отклонений.

Возникновение дефекта атриовентрикулярной перегородки может быть связано с синдромом Дауна, вызвано аутосомно-доминантной или спорадической мутацией [15]. В литературе есть описания нескольких семей с открытым АВК, наследуемым по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрацией [16, 17]. Имеющиеся данные указывают на то, что заболевание может возникать вследствие моногенной мутации. Случаи аутосомно-доминантной мутации не связаны с трисомией по 21-й хромосоме. Установлены два локуса: AVSD1 (MIM 606215) и AVSD2 (MIM 606217), ассоциированные с открытым АВК. Их встречаемости очень низки. Очевидно, что в клиническом случае 2 речь идет об аутосомно-доминантном наследовании заболевания по отцовской линии (рис. 5).

Данные клинические случаи наглядно демонстрируют возможность нескольких редких заболеваний у одного пациента. Помощь в правильной диагностике могут оказать такие методы исследования, как молекулярно-генетическое исследование и кариотипирование. При наличии низкорослости и характерных морфологических изменений гипофиза на МРТ показано проведение молекулярно-генетического анализа гена PROP1. В случае положительного результата пробы со стимуляцией секреции СТГ не целесообразны.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Молекулярно-генетические исследования у пациентов проводились при поддержке программы «Альфа-Эндо».

Согласие пациента. Законные представители пациентов добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.