Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Тюренков И.Н.

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», Волгоград, Россия

Бакулин Д.А.

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», Волгоград, Россия

Куркин Д.В.

Волгоградский государственный медицинский университет, Волгоград, Россия

Волотова Е.В.

ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», Волгоград, Россия

Нейропротективные свойства инкретиномиметиков при ишемии головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях

Авторы:

Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., Волотова Е.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2017;63(1): 58‑67

Просмотров: 469

Загрузок: 7

Как цитировать:

Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Куркин Д.В., Волотова Е.В. Нейропротективные свойства инкретиномиметиков при ишемии головного мозга и нейродегенеративных заболеваниях. Проблемы эндокринологии. 2017;63(1):58‑67.
Tyurenkov IN, Bakulin DA, Kurkin DV, Volotova EV. Neuroprotective properties of incretin mimetics in brain ischemia and neurodegenerative diseases. Problemy Endokrinologii. 2017;63(1):58‑67. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201763158-67

?>

Численность больных сахарным диабетом (СД) в мире в конце 2015 г. составила 415 млн человек, и, по прогнозам международной диабетической федерации, к 2040 г. эта цифра увеличится до 642 млн человек. С учетом результатов исследования NATION, проводимого в России в 2013—2015 гг., ведущие эндокринологи страны пришли к выводу, что распространенность преддиабета среди взрослого населения (от 20 до 79 лет) в нашей стране составляет 19,3%, а у 5,4% взрослого населения имеется СД 2-го типа (СД2); при этом половине больных диагноз еще не поставлен [1].

Причиной около 68% летальных исходов среди людей с СД старше 65 лет является инфаркт миокарда и инсульт [2]; наличие СД повышает вероятность развития инсульта в 3—7 раз [3]. СД2 является одной из ведущих причин ускорения старения мозга и развития дементных нарушений. Существующие препараты недостаточно эффективно снижают риски сосудистых осложнений СД, а профилактические мероприятия не позволяют установить надежный контроль уровня гликемии. Поэтому по-прежнему остается актуальной проблема поиска новых путей фармакологический коррекции гипергликемии и ее осложнений.

Последние рекомендации по ведению больных с СД2 акцентируют внимание на раннем начале лечения с применением препаратов, нормализующих постпрандиальный уровень гликемии и снижающих риск сердечно-сосудистых осложнений [4]. Тяжесть течения инсульта при СД выше, чем у пациентов с нормальным уровнем глюкозы, что связано в первую очередь с метаболическими нарушениями, истощением компенсаторных и адаптивных возможностей организма, эндотелиальной дисфункцией, макро- и микроангиопатиями. Изменения в сосудах, обусловленные длительной гипергликемией и глюкозотоксичностью, сопровождаются меньшим развитием коллатерального кровотока, ускорением некротизирования пенумбры, большими размерами очага некроза и увеличением числа летальных исходов инсульта, а у выживших больных наблюдаются более выраженные психоневрологические нарушения [3]. Таким образом, поиск эффективных средств гликемического контроля, обладающих дополнительным профилактическим эффектом в отношении сердечно-сосудистых рисков, остается актуальной фармакологической задачей.

В последние годы значительное внимание привлекают средства с инкретиновой активностью. Первые инкретиномиметики (эксенатид и ситаглиптин) были одобрены для лечения СД2 около 10 лет назад. Позднее метаанализы клинических данных показали снижение количества фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 при применении аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Вероятно, именно это дало большой толчок к начавшемуся с 2009 г. росту количества исследований, посвященных кардио- и нейропротективным свойствам инкретиномиметиков [5].

Плейотропные свойства аналогов ГПП-1 и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), как оказалось, лишь частично связаны с их гипогликемическим действием. Основой различных эффектов этих препаратов является широкая распространенность рецепторов ГПП-1 в разных тканях и их способность запускать важнейшие внутриклеточные сигнальные каскады, поддерживающие функциональную активность клетки и ингибирующие апоптоз в патологических условиях [6—8].

В практической медицине прочное место заняли две группы средств, влияющих на систему инкретинов. Первая включает ингибиторы ДПП-4 — фермента, расщепляющего инкретины (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, госоглиптин). Вторая группа состоит из синтетических аналогов ГПП-1, устойчивых к действию ДПП-4 с режимом дозирования 2 раза в день (эксенатид), 1 раз в день (лираглутид, ликсисенатид) и 1 раз в неделю (эксенатид LAR, албиглутид, дулаглутид). Более десятка аналогов ГПП-1 и низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1 (ГПП-1Р) проходят клинические испытания в настоящее время. Основные направления при разработке новых аналогов ГПП-1 связаны с увеличением интервалов между инъекциями от 1 (Semaglutide, Glymera) до 2 и 4 нед (ITCA 650, Efpeglenatide, VRS 859) и созданием пероральных форм (NN9924, NN9926, NN9927, TTP054, TTP273, ZYOG1, ARI-1732TS) [9, 10]. На стадии доклинических исследований находятся молекулы, обладающие агонистическим действием к нескольким инкретиновым рецепторам (к ГПП-1, ГПП-2, ГИП и др.) [9].

ГПП-1 секретируется L-клетками кишечника в ответ на поступление пищи и стимулирует глюкозозависимую выработку и секрецию инсулина, замедляет опорожнение желудка и ингибирует секрецию глюкагона, способствуя поддержанию гомеостаза глюкозы. Он оказывает и трофические влияния на бета-клетки, стимулируя их пролиферацию и дифференцировку, ингибируя апоптоз и повышая выживаемость [11].

В настоящее время изучается возможность фармакологической стимуляции секреции собственных инкретинов путем воздействия на рецептор GPR119, локализованный на L- и K-клетках кишечника, а также на β-клетках поджелудочной железы. Возможно, в ближайшем будущем в классе средств с инкретиновой активностью появится новая группа препаратов: агонисты GPR119. Ряд агонистов в настоящее время проходят клинические испытания: MBX-2982 (Sanofi-Aventis/Metabolex), GSK-1292263 (GlaxoSmithKline), PSN-821 (Astellas), APD668 и APD597 (Arena/Johnson & Johnson), LEZ763 (Novartis), DS-8500a (Daiichi Sankyo), ZYG-19 (Zydus Cadila) и BMS-903452 (Bristol-Myers Squibb) [12, 13].

Большое внимание привлекает способность инкретиномиметиков снижать риск церебральных и сердечно-сосудистых осложнений СД, а также оказывать нейропротективное действие при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Паркинсона, Альцгеймера, Гентингтона и боковой амиотрофический склероз) и при диабетической нейропатии [14]. В последние 2—3 года опубликованы обзоры, обобщающие дополнительные свойства этих групп гипогликемических средств, отражающие их кардиоваскулярные и нейропсихотропные свойства [8, 15, 16].

Однако уже после недавнего обзора [7] появились новые данные, касающиеся ряда аспектов нейропротективных свойств инкретиномиметиков при нарушениях мозгового кровообращения и нейродегенеративных патологиях.

Зоны экспрессии ГПП-1 и его рецептора в головном мозге

ГПП-1 секретируется не только кишечником, но и головным мозгом (ГМ) — дорсальным комплексом блуждающего нерва (DVC), клетками ядра солитарного тракта и малой группой нейронов, сосредоточенных в области А1 ретикулярной формации продолговатого мозга. ГПП-1-иммунореактивные волокна ядра солитарного тракта сообщаются с гипоталамусом (с паравентрикулярным и дорсомедиальным ядрами, менее — с дугообразным ядром) и субфорникальным органом. Такие волокна выявляются также в таламусе и некоторых участках коры. В стволе ГМ они прилегают к ретикулярной фармации и спинному мозгу [17].

Как правило, эффекты эндогенного ГПП-1 реализуются через ГПП-1Р — трансмембранный рецептор, ассоциированный с G-белком. Эти рецепторы, помимо клеток поджелудочной железы, кардиомиоцитов, эндотелиоцитов, экспрессируются в головном мозге, с высокой плотностью — в лобной коре, гипоталамусе, таламусе, гиппокампе, мозжечке и черной субстанции [14], т. е. ключевых регионах центральной регуляции энергетического гомеостаза и автономных функций. В гипоталамусе ГПП-1Р распределены в основном в дугообразном (связанный с регуляцией аппетита), паравентрикулярном (выделяет окситоцин, который подавляет аппетит, поступая в вентромедиальное ядро и cоматостатин, который замедляет моторику желудка), дорсомедиальном (регуляция АД и ЧСС) и супрахиазматическом (циркадные ритмы) ядрах. Рецептор обнаружен в дорсальном комплексе блуждающего нерва, особенно в ядре солитарного тракта и в меньшем количестве в околожелудочковых зонах: субфорникальном органе и area postrema (хеморецепторная зона ствола мозга, ответственная за осуществление рвотного рефлекса) [17]. В эксперименте и в клинике показано, что ГПП-1, ингибируя активность блуждающего нерва, снижает подвижность желудка, секрецию желудочных желез и панкреатического сока [18].

Таким образом, ГПП-1 как нейропептид участвует в функционировании оси «головной мозг — кишечник». Он регулирует аппетит посредством (1) замедления опустошения желудка, связанного с угнетением блуждающего нерва и (2) формирования чувства насыщения, через взаимодействие с рецептором к ГПП-1 в ядрах гипоталамуса. Все это приводит к снижению аппетита, потребления пищи и снижению массы тела [17, 19].

Исследования церебропротективных свойства инкретиномиметиков при нейродегенеративных заболеваниях и при ишемии головного мозга

СД и нейродегенеративные процессы имеют ряд общих черт: прогрессирование при старении, метаболические нарушения, изменения в сосудах, оксидативный стресс, воспаление, образование конечных продуктов гликирования, резистентность клеток головного мозга к инсулину и инсулиноподобному фактору роста 1 (ИФР-1), агрегация патологических белков, повышение активности киназы гликогенситазы (GSK-3B), нарушения регуляции фосфорилирования тау-белка и др. СД2 или преддиабетом страдают около 85% пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) и более 50% пациентов с болезнью Паркинсона (БП) [20—22].

Множество экспериментальных исследований показывают снижение размеров инфаркта ткани мозга и выраженности неврологического дефицита, а также ускорение восстановления пораженной ткани и когнитивных функций при лечебно-профилактическом введении аналогов ГПП-1 [23—25]. Клинические исследования также показывают снижение риска сердечно-сосудистых осложнений СД2 при добавлении аналогов ГПП-1 к стандартной терапии. Недавно опубликованы результаты многоцентрового международного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования LEADER, включающего 9340 участников с СД2, которые наблюдались в течение от 3,5 года до 5 лет с целью оценки влияния добавления к стандартной терапии лираглутида на возникновение кардиоваскулярной смерти либо нефатального инфаркта миокарда или инсульта. При добавлении лираглутида к стандартной терапии количество участников с первым зафиксированным сердечно-сосудистым осложнением было на 12,4% меньше (608 из 4668), чем в группе со стандартной терапией (694 из 4672), количество погибших от сердечно-сосудистых осложнений было ниже на 21,2% (219 из 4668), чем в группе со стандартной терапией (278 из 4672) [26].

Клинические исследования показывают отсутствие влияния ингибиторов ДПП-4 на риск сосудистых событий при длительном приеме ингибиторов ДПП-4 у пациентов с СД2 [27]. Возможно, это связано с большим количеством мишеней, на которые действует дипептидилпептидаза-4 (мозговой натрийуретический пептид, фактор, происходящий из стромальных клеток-1α, нейропептид Y, пептид YY и др. [11]). Можно предположить, что повышение концентраций этих факторов непредсказуемо влияет в условиях острого или хронического ишемического процесса. Однако имеются работы, показывающие наличие нейропротективного потенциала у ингибитора ДПП-4 – линаглиптина [16]. Это может быть связано с его более высокой селективностью к ферменту или длительностью фармакологического эффекта. Однако возможность использования ингибиторов ДПП-4 в терапии нарушений мозгового кровообращения окончательно не ясна и требует дальнейших исследований.

Механизмы нейропротективного действия аналогов ГПП-1 связаны не только с ингибированием апоптоза нейронов, снижением воспаления и ускорением репаративных процессов, но, по большей части, и со снижением риска развития самого инсульта: уменьшением эндотелиальной дисфункции, системного воспаления и прокоагулянтного потенциала крови. Установленные и возможные точки приложения нейропротективного действия инкретиномиметиков сходны с таковыми средств, применяемых при лечении нейродегенеративных заболеваний: подавление апоптоза, снижение активации микроглии, повышение нейрональной пластичности и др [7].

Точки приложения действия инкретиномиметиков при нейродегенеративных и ишемических поражениях головного мозга

Клетки микроглии, являясь макрофагами центральной нервной системы, при продолжительном воздействии альфа-синуклеина, липополисахарида, провоспалительных цитокинов (IFN-γ и TNF-α) и при гибели соседних нейронов способны приобретать провоспалительный М1 фенотип. Клетки микроглии с фенотипом М1, продуцируя провоспалительные цитокины (IL-1β, TNF-α, STAT3, IL-6, IL-12, IL-23), способны защищать окружающую ткань от патогенов и опухолевых клеток, что может приводить к гибели окружающих нейронов. Напротив, противовоспилительный М2 фенотип стимулирует восстановление/ремоделирование ткани и ангиогенез посредством секреции противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4, IL-13 и TGF-β). Повышение активности провоспалительной формы микроглии вносит значимый вклад в развитие нейровоспаления при нейродегенеративных заболеваниях. Например, в ранней стадии БП наблюдается значительная активация микроглии, повышение экспрессии TNF-α, ассоциированная с дегенерацией дофаминергических нейронов [28, 29].

Подходы к регуляции активности микроглии, направленные на усиление цитопротективной М2 формы, в ряде исследований привели к положительным результатам и могут рассматриваться как способ нейропротекции при БП и БА [28, 29]. На модели БП у крыс введение саксаглиптина приводило к подавлению продукции TNF-α, iNOS и миелопероксидазы. Аналогично введение эксендина-4 животным с поражением черной субстанции предотвращало токсин-индуцированную активацию микроглии, а также подавление продукции провоспалительных цитокинов, в том числе TNF-α и IL-1β [14].

Способность аналогов ГПП-1 влиять на активность микроглии была показана во многих экспериментальных исследованиях, как на моделях БП, БА, так и при ишемически-реперфузионном повреждении нервной ткани. При этом применение инкретиномиметиков сопровождалось ингибированием активации микроглии [22, 30] с преобладанием противовоспалительного М2 фенотипа, а также снижением экспрессии генов провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α и MCP-1 — мощного фактора хемотаксиса моноцитов) [24]. На модели хронического воспаления (облучение животного Х-лучами) лираглутид снижал активацию микроглии в коре и зубчатой извилине, снижал содержание провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-12, IL-1β) в астроцитах, уменьшал уровень отека и инфильтрацию ткани мозга нейтрофилами [20].

Ключевым механизмом снижения нейровоспаления инкретиномиметиками считается реализация внутриклеточного сигнального пути ГПП-1Р/PI3K/PKB, одной из конечных мишеней которого является транскрипционный фактор NF-κB (рис. 1), участвующий в регуляции экспрессии генов ряда провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-8), молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1 и E-selectin) и реализующий активацию клеток микроглии. При этом стимуляция рецептора ГПП-1 приводила к значительной супрессии NF-κB и последующего провоспалительного цитокинового каскада [24, 31].

Рис. 1. Возможные пути нейропротективного действия ГПП-1 [20, 29, 36]. ПДЖ — поджелудочная железа; GLUT — белок-транспортер глюкозы; ИР — инсулиновый рецептор; ИФР-1Р — рецептор инсулиноподобного фактора роста 1; IRS½ — субстраты инсулинового рецептора; Gs — G-белок, стимулирующий аденилатциклазу (АЦ); PI3K — фосфоинозитид-3-киназа; PKB — протеинкиназа B; PKA — протеинкиназа А; CREB — цАМФ-зависимый транскрипционный фактор.

Функциональное состояние регуляторов клеточного энергетического гомеостаза имеет решающее значение для выживания клетки. При ишемически-реперфузионном поражении сбой в работе митохондрий является фатальным для клетки. При этом на этапе ишемии происходит нарушение функционирования переноса электронов между компонентами дыхательной цепи с последующим увеличением образования супероксидного радикала (О2•–) и истощением антиоксидантной системы, а на этапе реперфузии наблюдается взрывной рост образования свободных радикалов, повреждение митохондрий и гибель клетки [32].

Нейродегенеративные заболевания ассоциированы с рядом нарушений функционирования митохондрий: патологическая аутофагия, повышенное накопление мутаций в мтДНК (синтез дефектных белков), наличие дефектов комплекса I дыхательной цепи, накопление альфа-синуклеина, накопление избыточного количества кальция в матриксе (способствует активации белков, формирующих поры повышенной проницаемости: Bax и Bad) и увеличение окислительного стресса [33].

Инкретиномиметики в эксперименте продемонстрировали способность улучшать функциональное состояние митохондрий и ингибировать запуск апоптоза по митохондриальному пути. Применение ингибиторов ДПП-4 и аналогов ГПП-1 защищало митохондрии, повышая активность комплекса I дыхательной цепи и противоапоптотического белка Bcl-2 с последующим снижением активности каспазы 3, что в конечном итоге приводило к сохранению дофаминергических нейронов при моделировании БП [31, 34]. Механизм подобного эффекта связывают с активацией сигнальных путей ГПП-1Р/PI3K/PKB (Akt) и ГПП-1Р/АЦ/PKA:

— PKB (Akt) инактивирует транскрипционный фактор FOXO1 (см. рис. 1), который при недостатке питательных веществ способен запустить процесс апоптоза, повышая транскрипцию генов проапоптозных белков, регулирующих митохондриальные поры — BIM (взаимодействующий c Bcl-2-медиатор гибели клеток), PUMA (p53-зависимый модулятор апоптоза).

— C другой стороны, рост внутриклеточного уровня цАМФ приводит к повышению соотношения Bcl-2/Bax, где Bcl-2 — противоапоптотический белок, ингибирующий транслокацию белка Bax (необходим для повышения проницаемости митохондриальной мембраны, для выхода цитохрома С и последующей активацией каспазы-3 и -9) (см. рис. 1) [35].

Вместе эти процессы способствуют поддержанию целостности внешней митохондриальной мембраны, сохранению мембранного потенциала и обеспечивают противоапоптотическое действие в условиях патологического состояния.

Ряд исследований показывает, что инкретиномиметики могут влиять непосредственно на функционирование митохондрий. В условиях in vitro эксендин-4 повышал экспрессию митохондриального белка митофузина 2 [37], который в норме отвечает за слияние наружных мембран и организацию сети митохондрий, увеличивая структурно-функциональную связь эндоплазматический ретикулум-митохондрии [38]. Кроме того, недавнее исследование показало еще один важный путь, который может участвовать в митохондриальном биогенезе. Так, введение эксендина-4 в культуру панкреатических бета-клеток вызывало двукратное увеличение экспрессии PGC-1α (транскрипционнный коактиватор рецептора PPARγ), основного регулятора митохондриального биогенеза. PGC-1α интересен тем, что нарушение экспрессии или полиморфизм его генов коррелируют с ранним началом Б.П. Напротив, гиперэкспрессия или активация PGC-1α защищали дофаминергические нейроны при моделировании БП у мышей, повышая биогенез митохондрий и защищая дофаминергические нейроны от токсического действия альфа-синуклеина [39]. Некоторые исследователи полагают, что аналоги ГПП-1 повышают активность PGC-1α, благодаря (показанной in vitro) способности повышать экспрессию сиртуина 1 (NAD-зависимаая деацетилаза и положительный регулятор транскрипции PGC-1α) [40], и таким образом улучшают функциональное состояние митохондрий при эндоплазматическом стрессе и воспалении [41].

Эндотелиопротективное действие инкретиномиметиков

Эндотелиальная дисфункция характеризуется повышением уровня экспрессии молекул клеточной адгезии и синтеза провоспалительных факторов, что инициирует атерогенное поражение сосудов. N. Krasner и соавт. [42] показали, что лираглутид, активируя ГПП-1Р, дозозависимо активирует стресс-чувствительный фермент AMPK в эндотелиоцитах, который ингибирует активацию транскрипционного фактора NF-kB. Фактор «каппа-би» необходим для транскрипции молекул адгезии, которые стимулируют инфильтрацию сосудистой стенки моноцитами и макрофагами и ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией и атерогенезом. В условиях in vitro ГПП-1 ингибировал стимулированный конечными продуктами гликирования (КПГ) апоптоз эндотелиальных клеток, повышая соотношение Bcl-2/Bax, при этом внесение ГПП-1 в среду, где эндотелиоциты инкубировались с КПГ, приводило к снижению количества погибших клеток в результате апоптоза [35]. Многие исследователи говорят о связи рецептора ГПП-1 с важнейшими внутриклеточными сигнальными каскадами в эндотелиоцитах: ГПП-1Р/PI3K/PKB (Akt) и ГПП-1Р/АЦ/PKA, при этом PKA и PKB (Akt) способны повышать активность eNOS [43].

У пациентов, получавших лираглутид, наряду с метаболическими улучшениями наблюдалось снижение плазменной концентрации маркеров воспаления и атеросклеротического процесса, таких как высокочувствительный С-реактивный белок, ингибитор активатора плазминогена PAI-1, многих провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α, IL-6, toll-like рецептор-2 и 4 [44].

Таким образом, применение инкретиномиметиков при лечении СД позволяет снижать выраженность эндотелиальной дисфункции и, как следствие, может предупреждать снижение вазодилатирующей, антитромботической, противовоспалительной функции эндотелиальной системы в условиях патологического процесса.

Нейрогенез

Уже давно не подвергается сомнению непрерывное образование новых нейронов в ГМ взрослого человека. Нейрогенез происходит, по крайней мере, в субвентрикулярной зоне и субгранулярной зоне (части зубчатой извилины гиппокампа). Клетки-предшественники благодаря микроокружению дифференцируются, интегрируются и образуют синаптические контакты. Нейрогенез важен при восстановлении после инсульта: миграция нейробластов к поврежденной области, дифференциация клеток и нейрональная пластичность имеют большое значение для нейрональной перестройки в месте поражения ГМ и адаптации. В случае нейродегенеративных заболеваний интенсивность нейрогенеза рано начинает снижаться, что способствует прогрессированию основного заболевания [45].

В условиях in vitro эксендин-4 стимулировал пролиферацию и нейрональную дифференциацию в культуре нейрональных клеток человека [46]. Лираглутид в условиях моделирования БА in vivo стимулировал нейрогенез в области зубчатой извилины гиппокампа, сопровождавшийся улучшением мелкой моторики конечностей и пространственной памяти [22]. В условиях моделирования БП эксендин-4 стимулировал нейрогенез в субвентрикулярной зоне, сопровождавшийся улучшением моторики конечностей [47]. Исследования свидетельствуют об умеренном стимулирующем влиянии аналогов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 на нейрогенез при экспериментальной ишемии головного мозга в эксперименте [48].

Нейротрофические факторы

Трофические факторы способны замедлять процесс нейродегенерации, что было показано при введении ряда «дофаминергических нейротрофических факторов» с использованием вирусных векторов в область среднего мозга и/или полосатого тела животным с экспериментальной формой Б.П. Однако нейротрофические факторы не способны преодолевать ГЭБ и требуют специфических путей введения в отличие от аналогов ГПП-1. В ряде исследований было показано, что нейротрофический фактор BDNF, известный своей способностью защищать дофаминергические нейроны, стимулировать дифференциацию клеток-предшественников, участвовать в формировании пространственной памяти, также повышается при введении эксендина-4 и саксаглиптина [15, 31]. Профилактическое введение мышам аллоглиптина, ингибитора ДПП4, значительно повышало уровень BDNF в коре и переднем мозге, а при последующем моделировании фокальной ишемии уменьшало объем инфаркта и выраженность неврологического дефицита [25].

Подобный трофический эффект инкретиномиметиков, вероятно, опосредован активацией сигнальных путей ГПП-1Р/PI3K/PKB (Akt) и ГПП-1Р/АЦ/цАМФ, активируюющих транскрипционный фактор CREB, который в свою очередь повышает экспрессию BDNF (см. рис. 1) [15].

Патологическая агрегация белков

Дисфункция лизосомальных систем и нарушение процесса деградации патологических белков и клеточных компонентов (аутофагия), агрегация альфа-синуклеина и бета-амилоида — процессы, встречающиеся практически при всех нейродегенеративных заболеваниях. Накопление патологических белков ассоциировано с нейровоспалением, гибелью нейронов, прогрессированием заболевания и нарастанием когнитивных нарушений [49].

В исследованиях in vivo была показана способность аналогов ГПП-1 снижать накопление в клетках бета-амилоида, уменьшать вызванную им гибель клеток. Предполагается, что аналоги ГПП-1 способны оказывать влияние на агрегацию амилоида посредством активации пути ГПП-1Р/PI3K/PKB (Akt) с последующей инактивацией киназы гликогенсинтазы 3-бета (GSK-3B) — главного фермента, усиливающего фосфорилирование тау-протеина и агрегацию бета-амилоида [50]. Во многих исследованиях показано, что нарушение активности GSK-3B происходит при БП и ассоциировано с образованием телец Леви; при этом подавление активности GSK-3B приводит к нейропротективному эффекту, способствует аутофагии и значительно замедляет экспрессию и агрегацию альфа-синуклеина [50, 51].

Еще один предполагаемый механизм влияния инкретиномиметиков на содержание патологических белков связан со способностью аналогов ГПП-1 увеличивать экспрессию сиртуина 1 (SIRT1) [40]. SIRT1 участвует в регуляции аутофагии, и на модели БП при увеличении экспрессии SIRT1 наблюдалась активация одного из белков теплового шока – шаперона Hsp70, который обеспечивает нормальный фолдинг альфа-синуклеина [52].

Обучение и память

Нейродегеративные заболевания ассоциированы с когнитивными нарушениями: сниженной обучаемостью и ухудшением памяти, что является следствием понижения синаптической пластичности, а также структурных изменений в гиппокампе. Рецепторы ГПП-1 экспрессируются в зонах CA2—CA3 гиппокампа. Множество исследований показывает, что мыши с выключенным рецептором ГПП-1Р (ГПП-1Р–/–) имеют сниженную способность к обучению [53]. В противоположность этому, при введении аналогов ГПП-1 или гиперэкспрессии ГПП-1Р у животных наблюдается повышение синаптической пластичности, количества функционально-сохраненных синапсов, а также улучшение пространственной памяти, что блокировалось введением антагониста ГПП-1Р [15].

Инсулинорезистентность

Эпидемиологические исследования показывают, что СД2 повышает риск БП на 40%; при этом более выраженная инсулинорезистентность ассоциирована с ускоренным течением и повышенным риском когнитивных нарушений [54]. Более того, процессы, аналогичные формированию периферической инсулинорезистентности, происходят и в нервной ткани. В пределах ЦНС инсулин через инсулин/ИФР-1 сигнальный путь способен модулировать ряд процессов, которые нарушены при нейродегенеративных заболеваниях, включая апоптоз, митохондриальный биогенез, нейровоспаление, агрегацию альфа-синуклеина и синаптическую пластичность. Эти эффекты опосредованы двумя сигнальными путями: ИФР-1Р/MAPK и ИФР-1Р/PI3K/PKB (Akt), которые отвечают за рост, пролиферацию, метаболизм, приводят к улучшению функций митохондрий и снижению образования в них реактивных форм кислорода (см. рис. 1) [20]. При экспериментальном моделировании инсулинорезистентности у животных наблюдался запуск процессов нейродегенерации в области черной субстанции, активации микроглии и процессы агрегации альфа-синуклеина в области среднего мозга [55].

При анализе связи инсулинорезистентности с процессами, происходящими при нейродегенерации, исследователи выдвигают ряд теорий, которые сводятся к следующему: стресс, накопление бета-амилоида и альфа-синуклеина вызывают активацию микроглии и повышение синтеза провоспалительных цитокинов; последние фосфорилируют и активируют ряд киназ (IκB-, JNK-киназа и Erk2), которые инактивируют субстрат инсулинового рецептора (IRS-1), что является ключевым звеном в развитии инсулинорезистентности, поддерживая порочный круг процессов нейродегенерации [36].

Однако пока не ясно, каким образом стимуляция ГПП-1Р может повлиять на процесс и последствия формирования инсулинорезистентности ткани головного мозга. Отмечается, что некоторые внутриклеточные сигнальные процессы являются «общими» для ГПП-1Р и инсулинового рецептора (см. рис. 1). Поэтому ГПП-1Р может ослаблять последствия инсулинорезистентности ткани головного мозга. Нельзя исключать и способность аналогов ГПП-1 улучшать метаболизм глюкозы, снижать потребление пищи, массу тела, а также снижать экспрессию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, что в конечном итоге может снизить инсулинорезистентность нервной ткани.

Заключение

Высокий риск сердечно-сосудистых осложнений и нейродегенеративных заболеваний у пациентов с СД2 оправдывает большой интерес к гипогликемическим средствам с инкретиновой активностью, поскольку они обладают кардио-, эндотелио- и нейропротективными свойствами.

Активация ГПП-1Р комплексно влияет на патогенез нейродегенеративных заболеваний, подавляя активацию микроглии и воспаление, усиливая митохондриальный биогенез, стимулируя пролиферацию и дифференцировку предшественников нейронов и снижая содержание патологически агрегированных белков (альфа-синуклеина и бета-амилоида), что может снижать тяжесть и замедлять прогрессию нейродегенеративного процесса.

Применение инкретиномиметиков при СД уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений, снижая постпрандиальную гипергликемию и сохраняя функции эндотелия (вазодилатирующую, противовоспалительную и антитромботическую), а при развитии инсульта способствует снижению размера некроза и ускорению восстановления функционально активной ткани мозга.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail