Численность больных сахарным диабетом (СД) в мире в конце 2015 г. составила 415 млн человек, и, по прогнозам международной диабетической федерации, к 2040 г. эта цифра увеличится до 642 млн человек. С учетом результатов исследования NATION, проводимого в России в 2013—2015 гг., ведущие эндокринологи страны пришли к выводу, что распространенность преддиабета среди взрослого населения (от 20 до 79 лет) в нашей стране составляет 19,3%, а у 5,4% взрослого населения имеется СД 2-го типа (СД2); при этом половине больных диагноз еще не поставлен [1].

Причиной около 68% летальных исходов среди людей с СД старше 65 лет является инфаркт миокарда и инсульт [2]; наличие СД повышает вероятность развития инсульта в 3—7 раз [3]. СД2 является одной из ведущих причин ускорения старения мозга и развития дементных нарушений. Существующие препараты недостаточно эффективно снижают риски сосудистых осложнений СД, а профилактические мероприятия не позволяют установить надежный контроль уровня гликемии. Поэтому по-прежнему остается актуальной проблема поиска новых путей фармакологический коррекции гипергликемии и ее осложнений.

Последние рекомендации по ведению больных с СД2 акцентируют внимание на раннем начале лечения с применением препаратов, нормализующих постпрандиальный уровень гликемии и снижающих риск сердечно-сосудистых осложнений [4]. Тяжесть течения инсульта при СД выше, чем у пациентов с нормальным уровнем глюкозы, что связано в первую очередь с метаболическими нарушениями, истощением компенсаторных и адаптивных возможностей организма, эндотелиальной дисфункцией, макро- и микроангиопатиями. Изменения в сосудах, обусловленные длительной гипергликемией и глюкозотоксичностью, сопровождаются меньшим развитием коллатерального кровотока, ускорением некротизирования пенумбры, большими размерами очага некроза и увеличением числа летальных исходов инсульта, а у выживших больных наблюдаются более выраженные психоневрологические нарушения [3]. Таким образом, поиск эффективных средств гликемического контроля, обладающих дополнительным профилактическим эффектом в отношении сердечно-сосудистых рисков, остается актуальной фармакологической задачей.

В последние годы значительное внимание привлекают средства с инкретиновой активностью. Первые инкретиномиметики (эксенатид и ситаглиптин) были одобрены для лечения СД2 около 10 лет назад. Позднее метаанализы клинических данных показали снижение количества фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 при применении аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Вероятно, именно это дало большой толчок к начавшемуся с 2009 г. росту количества исследований, посвященных кардио- и нейропротективным свойствам инкретиномиметиков [5].

Плейотропные свойства аналогов ГПП-1 и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), как оказалось, лишь частично связаны с их гипогликемическим действием. Основой различных эффектов этих препаратов является широкая распространенность рецепторов ГПП-1 в разных тканях и их способность запускать важнейшие внутриклеточные сигнальные каскады, поддерживающие функциональную активность клетки и ингибирующие апоптоз в патологических условиях [6—8].

В практической медицине прочное место заняли две группы средств, влияющих на систему инкретинов. Первая включает ингибиторы ДПП-4 — фермента, расщепляющего инкретины (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, госоглиптин). Вторая группа состоит из синтетических аналогов ГПП-1, устойчивых к действию ДПП-4 с режимом дозирования 2 раза в день (эксенатид), 1 раз в день (лираглутид, ликсисенатид) и 1 раз в неделю (эксенатид LAR, албиглутид, дулаглутид). Более десятка аналогов ГПП-1 и низкомолекулярных агонистов рецептора ГПП-1 (ГПП-1Р) проходят клинические испытания в настоящее время. Основные направления при разработке новых аналогов ГПП-1 связаны с увеличением интервалов между инъекциями от 1 (Semaglutide, Glymera) до 2 и 4 нед (ITCA 650, Efpeglenatide, VRS 859) и созданием пероральных форм (NN9924, NN9926, NN9927, TTP054, TTP273, ZYOG1, ARI-1732TS) [9, 10]. На стадии доклинических исследований находятся молекулы, обладающие агонистическим действием к нескольким инкретиновым рецепторам (к ГПП-1, ГПП-2, ГИП и др.) [9].

ГПП-1 секретируется L-клетками кишечника в ответ на поступление пищи и стимулирует глюкозозависимую выработку и секрецию инсулина, замедляет опорожнение желудка и ингибирует секрецию глюкагона, способствуя поддержанию гомеостаза глюкозы. Он оказывает и трофические влияния на бета-клетки, стимулируя их пролиферацию и дифференцировку, ингибируя апоптоз и повышая выживаемость [11].

В настоящее время изучается возможность фармакологической стимуляции секреции собственных инкретинов путем воздействия на рецептор GPR119, локализованный на L- и K-клетках кишечника, а также на β-клетках поджелудочной железы. Возможно, в ближайшем будущем в классе средств с инкретиновой активностью появится новая группа препаратов: агонисты GPR119. Ряд агонистов в настоящее время проходят клинические испытания: MBX-2982 (Sanofi-Aventis/Metabolex), GSK-1292263 (GlaxoSmithKline), PSN-821 (Astellas), APD668 и APD597 (Arena/Johnson & Johnson), LEZ763 (Novartis), DS-8500a (Daiichi Sankyo), ZYG-19 (Zydus Cadila) и BMS-903452 (Bristol-Myers Squibb) [12, 13].

Большое внимание привлекает способность инкретиномиметиков снижать риск церебральных и сердечно-сосудистых осложнений СД, а также оказывать нейропротективное действие при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Паркинсона, Альцгеймера, Гентингтона и боковой амиотрофический склероз) и при диабетической нейропатии [14]. В последние 2—3 года опубликованы обзоры, обобщающие дополнительные свойства этих групп гипогликемических средств, отражающие их кардиоваскулярные и нейропсихотропные свойства [8, 15, 16].

Однако уже после недавнего обзора [7] появились новые данные, касающиеся ряда аспектов нейропротективных свойств инкретиномиметиков при нарушениях мозгового кровообращения и нейродегенеративных патологиях.

ГПП-1 секретируется не только кишечником, но и головным мозгом (ГМ) — дорсальным комплексом блуждающего нерва (DVC), клетками ядра солитарного тракта и малой группой нейронов, сосредоточенных в области А1 ретикулярной формации продолговатого мозга. ГПП-1-иммунореактивные волокна ядра солитарного тракта сообщаются с гипоталамусом (с паравентрикулярным и дорсомедиальным ядрами, менее — с дугообразным ядром) и субфорникальным органом. Такие волокна выявляются также в таламусе и некоторых участках коры. В стволе ГМ они прилегают к ретикулярной фармации и спинному мозгу [17].

Как правило, эффекты эндогенного ГПП-1 реализуются через ГПП-1Р — трансмембранный рецептор, ассоциированный с G-белком. Эти рецепторы, помимо клеток поджелудочной железы, кардиомиоцитов, эндотелиоцитов, экспрессируются в головном мозге, с высокой плотностью — в лобной коре, гипоталамусе, таламусе, гиппокампе, мозжечке и черной субстанции [14], т. е. ключевых регионах центральной регуляции энергетического гомеостаза и автономных функций. В гипоталамусе ГПП-1Р распределены в основном в дугообразном (связанный с регуляцией аппетита), паравентрикулярном (выделяет окситоцин, который подавляет аппетит, поступая в вентромедиальное ядро и cоматостатин, который замедляет моторику желудка), дорсомедиальном (регуляция АД и ЧСС) и супрахиазматическом (циркадные ритмы) ядрах. Рецептор обнаружен в дорсальном комплексе блуждающего нерва, особенно в ядре солитарного тракта и в меньшем количестве в околожелудочковых зонах: субфорникальном органе и area postrema (хеморецепторная зона ствола мозга, ответственная за осуществление рвотного рефлекса) [17]. В эксперименте и в клинике показано, что ГПП-1, ингибируя активность блуждающего нерва, снижает подвижность желудка, секрецию желудочных желез и панкреатического сока [18].

Таким образом, ГПП-1 как нейропептид участвует в функционировании оси «головной мозг — кишечник». Он регулирует аппетит посредством (1) замедления опустошения желудка, связанного с угнетением блуждающего нерва и (2) формирования чувства насыщения, через взаимодействие с рецептором к ГПП-1 в ядрах гипоталамуса. Все это приводит к снижению аппетита, потребления пищи и снижению массы тела [17, 19].

СД и нейродегенеративные процессы имеют ряд общих черт: прогрессирование при старении, метаболические нарушения, изменения в сосудах, оксидативный стресс, воспаление, образование конечных продуктов гликирования, резистентность клеток головного мозга к инсулину и инсулиноподобному фактору роста 1 (ИФР-1), агрегация патологических белков, повышение активности киназы гликогенситазы (GSK-3B), нарушения регуляции фосфорилирования тау-белка и др. СД2 или преддиабетом страдают около 85% пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) и более 50% пациентов с болезнью Паркинсона (БП) [20—22].

Множество экспериментальных исследований показывают снижение размеров инфаркта ткани мозга и выраженности неврологического дефицита, а также ускорение восстановления пораженной ткани и когнитивных функций при лечебно-профилактическом введении аналогов ГПП-1 [23—25]. Клинические исследования также показывают снижение риска сердечно-сосудистых осложнений СД2 при добавлении аналогов ГПП-1 к стандартной терапии. Недавно опубликованы результаты многоцентрового международного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования LEADER, включающего 9340 участников с СД2, которые наблюдались в течение от 3,5 года до 5 лет с целью оценки влияния добавления к стандартной терапии лираглутида на возникновение кардиоваскулярной смерти либо нефатального инфаркта миокарда или инсульта. При добавлении лираглутида к стандартной терапии количество участников с первым зафиксированным сердечно-сосудистым осложнением было на 12,4% меньше (608 из 4668), чем в группе со стандартной терапией (694 из 4672), количество погибших от сердечно-сосудистых осложнений было ниже на 21,2% (219 из 4668), чем в группе со стандартной терапией (278 из 4672) [26].

Клинические исследования показывают отсутствие влияния ингибиторов ДПП-4 на риск сосудистых событий при длительном приеме ингибиторов ДПП-4 у пациентов с СД2 [27]. Возможно, это связано с большим количеством мишеней, на которые действует дипептидилпептидаза-4 (мозговой натрийуретический пептид, фактор, происходящий из стромальных клеток-1α, нейропептид Y, пептид YY и др. [11]). Можно предположить, что повышение концентраций этих факторов непредсказуемо влияет в условиях острого или хронического ишемического процесса. Однако имеются работы, показывающие наличие нейропротективного потенциала у ингибитора ДПП-4 – линаглиптина [16]. Это может быть связано с его более высокой селективностью к ферменту или длительностью фармакологического эффекта. Однако возможность использования ингибиторов ДПП-4 в терапии нарушений мозгового кровообращения окончательно не ясна и требует дальнейших исследований.

Механизмы нейропротективного действия аналогов ГПП-1 связаны не только с ингибированием апоптоза нейронов, снижением воспаления и ускорением репаративных процессов, но, по большей части, и со снижением риска развития самого инсульта: уменьшением эндотелиальной дисфункции, системного воспаления и прокоагулянтного потенциала крови. Установленные и возможные точки приложения нейропротективного действия инкретиномиметиков сходны с таковыми средств, применяемых при лечении нейродегенеративных заболеваний: подавление апоптоза, снижение активации микроглии, повышение нейрональной пластичности и др [7].

Клетки микроглии, являясь макрофагами центральной нервной системы, при продолжительном воздействии альфа-синуклеина, липополисахарида, провоспалительных цитокинов (IFN-γ и TNF-α) и при гибели соседних нейронов способны приобретать провоспалительный М1 фенотип. Клетки микроглии с фенотипом М1, продуцируя провоспалительные цитокины (IL-1β, TNF-α, STAT3, IL-6, IL-12, IL-23), способны защищать окружающую ткань от патогенов и опухолевых клеток, что может приводить к гибели окружающих нейронов. Напротив, противовоспилительный М2 фенотип стимулирует восстановление/ремоделирование ткани и ангиогенез посредством секреции противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4, IL-13 и TGF-β). Повышение активности провоспалительной формы микроглии вносит значимый вклад в развитие нейровоспаления при нейродегенеративных заболеваниях. Например, в ранней стадии БП наблюдается значительная активация микроглии, повышение экспрессии TNF-α, ассоциированная с дегенерацией дофаминергических нейронов [28, 29].

Подходы к регуляции активности микроглии, направленные на усиление цитопротективной М2 формы, в ряде исследований привели к положительным результатам и могут рассматриваться как способ нейропротекции при БП и БА [28, 29]. На модели БП у крыс введение саксаглиптина приводило к подавлению продукции TNF-α, iNOS и миелопероксидазы. Аналогично введение эксендина-4 животным с поражением черной субстанции предотвращало токсин-индуцированную активацию микроглии, а также подавление продукции провоспалительных цитокинов, в том числе TNF-α и IL-1β [14].

Способность аналогов ГПП-1 влиять на активность микроглии была показана во многих экспериментальных исследованиях, как на моделях БП, БА, так и при ишемически-реперфузионном повреждении нервной ткани. При этом применение инкретиномиметиков сопровождалось ингибированием активации микроглии [22, 30] с преобладанием противовоспалительного М2 фенотипа, а также снижением экспрессии генов провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α и MCP-1 — мощного фактора хемотаксиса моноцитов) [24]. На модели хронического воспаления (облучение животного Х-лучами) лираглутид снижал активацию микроглии в коре и зубчатой извилине, снижал содержание провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-12, IL-1β) в астроцитах, уменьшал уровень отека и инфильтрацию ткани мозга нейтрофилами [20].

Ключевым механизмом снижения нейровоспаления инкретиномиметиками считается реализация внутриклеточного сигнального пути ГПП-1Р/PI3K/PKB, одной из конечных мишеней которого является транскрипционный фактор NF-κB (рис. 1), участвующий в регуляции экспрессии генов ряда провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-8), молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1 и E-selectin) и реализующий активацию клеток микроглии. При этом стимуляция рецептора ГПП-1 приводила к значительной супрессии NF-κB и последующего провоспалительного цитокинового каскада [24, 31].

Функциональное состояние регуляторов клеточного энергетического гомеостаза имеет решающее значение для выживания клетки. При ишемически-реперфузионном поражении сбой в работе митохондрий является фатальным для клетки. При этом на этапе ишемии происходит нарушение функционирования переноса электронов между компонентами дыхательной цепи с последующим увеличением образования супероксидного радикала (О₂^•–) и истощением антиоксидантной системы, а на этапе реперфузии наблюдается взрывной рост образования свободных радикалов, повреждение митохондрий и гибель клетки [32].

Нейродегенеративные заболевания ассоциированы с рядом нарушений функционирования митохондрий: патологическая аутофагия, повышенное накопление мутаций в мтДНК (синтез дефектных белков), наличие дефектов комплекса I дыхательной цепи, накопление альфа-синуклеина, накопление избыточного количества кальция в матриксе (способствует активации белков, формирующих поры повышенной проницаемости: Bax и Bad) и увеличение окислительного стресса [33].

Инкретиномиметики в эксперименте продемонстрировали способность улучшать функциональное состояние митохондрий и ингибировать запуск апоптоза по митохондриальному пути. Применение ингибиторов ДПП-4 и аналогов ГПП-1 защищало митохондрии, повышая активность комплекса I дыхательной цепи и противоапоптотического белка Bcl-2 с последующим снижением активности каспазы 3, что в конечном итоге приводило к сохранению дофаминергических нейронов при моделировании БП [31, 34]. Механизм подобного эффекта связывают с активацией сигнальных путей ГПП-1Р/PI3K/PKB (Akt) и ГПП-1Р/АЦ/PKA:

— PKB (Akt) инактивирует транскрипционный фактор FOXO1 (см. рис. 1), который при недостатке питательных веществ способен запустить процесс апоптоза, повышая транскрипцию генов проапоптозных белков, регулирующих митохондриальные поры — BIM (взаимодействующий c Bcl-2-медиатор гибели клеток), PUMA (p53-зависимый модулятор апоптоза).

— C другой стороны, рост внутриклеточного уровня цАМФ приводит к повышению соотношения Bcl-2/Bax, где Bcl-2 — противоапоптотический белок, ингибирующий транслокацию белка Bax (необходим для повышения проницаемости митохондриальной мембраны, для выхода цитохрома С и последующей активацией каспазы-3 и -9) (см. рис. 1) [35].

Вместе эти процессы способствуют поддержанию целостности внешней митохондриальной мембраны, сохранению мембранного потенциала и обеспечивают противоапоптотическое действие в условиях патологического состояния.

Ряд исследований показывает, что инкретиномиметики могут влиять непосредственно на функционирование митохондрий. В условиях in vitro эксендин-4 повышал экспрессию митохондриального белка митофузина 2 [37], который в норме отвечает за слияние наружных мембран и организацию сети митохондрий, увеличивая структурно-функциональную связь эндоплазматический ретикулум-митохондрии [38]. Кроме того, недавнее исследование показало еще один важный путь, который может участвовать в митохондриальном биогенезе. Так, введение эксендина-4 в культуру панкреатических бета-клеток вызывало двукратное увеличение экспрессии PGC-1α (транскрипционнный коактиватор рецептора PPARγ), основного регулятора митохондриального биогенеза. PGC-1α интересен тем, что нарушение экспрессии или полиморфизм его генов коррелируют с ранним началом Б.П. Напротив, гиперэкспрессия или активация PGC-1α защищали дофаминергические нейроны при моделировании БП у мышей, повышая биогенез митохондрий и защищая дофаминергические нейроны от токсического действия альфа-синуклеина [39]. Некоторые исследователи полагают, что аналоги ГПП-1 повышают активность PGC-1α, благодаря (показанной in vitro) способности повышать экспрессию сиртуина 1 (NAD-зависимаая деацетилаза и положительный регулятор транскрипции PGC-1α) [40], и таким образом улучшают функциональное состояние митохондрий при эндоплазматическом стрессе и воспалении [41].

Эндотелиальная дисфункция характеризуется повышением уровня экспрессии молекул клеточной адгезии и синтеза провоспалительных факторов, что инициирует атерогенное поражение сосудов. N. Krasner и соавт. [42] показали, что лираглутид, активируя ГПП-1Р, дозозависимо активирует стресс-чувствительный фермент AMPK в эндотелиоцитах, который ингибирует активацию транскрипционного фактора NF-kB. Фактор «каппа-би» необходим для транскрипции молекул адгезии, которые стимулируют инфильтрацию сосудистой стенки моноцитами и макрофагами и ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией и атерогенезом. В условиях in vitro ГПП-1 ингибировал стимулированный конечными продуктами гликирования (КПГ) апоптоз эндотелиальных клеток, повышая соотношение Bcl-2/Bax, при этом внесение ГПП-1 в среду, где эндотелиоциты инкубировались с КПГ, приводило к снижению количества погибших клеток в результате апоптоза [35]. Многие исследователи говорят о связи рецептора ГПП-1 с важнейшими внутриклеточными сигнальными каскадами в эндотелиоцитах: ГПП-1Р/PI3K/PKB (Akt) и ГПП-1Р/АЦ/PKA, при этом PKA и PKB (Akt) способны повышать активность eNOS [43].

У пациентов, получавших лираглутид, наряду с метаболическими улучшениями наблюдалось снижение плазменной концентрации маркеров воспаления и атеросклеротического процесса, таких как высокочувствительный С-реактивный белок, ингибитор активатора плазминогена PAI-1, многих провоспалительных медиаторов, таких как TNF-α, IL-6, toll-like рецептор-2 и 4 [44].

Таким образом, применение инкретиномиметиков при лечении СД позволяет снижать выраженность эндотелиальной дисфункции и, как следствие, может предупреждать снижение вазодилатирующей, антитромботической, противовоспалительной функции эндотелиальной системы в условиях патологического процесса.

Уже давно не подвергается сомнению непрерывное образование новых нейронов в ГМ взрослого человека. Нейрогенез происходит, по крайней мере, в субвентрикулярной зоне и субгранулярной зоне (части зубчатой извилины гиппокампа). Клетки-предшественники благодаря микроокружению дифференцируются, интегрируются и образуют синаптические контакты. Нейрогенез важен при восстановлении после инсульта: миграция нейробластов к поврежденной области, дифференциация клеток и нейрональная пластичность имеют большое значение для нейрональной перестройки в месте поражения ГМ и адаптации. В случае нейродегенеративных заболеваний интенсивность нейрогенеза рано начинает снижаться, что способствует прогрессированию основного заболевания [45].

В условиях in vitro эксендин-4 стимулировал пролиферацию и нейрональную дифференциацию в культуре нейрональных клеток человека [46]. Лираглутид в условиях моделирования БА in vivo стимулировал нейрогенез в области зубчатой извилины гиппокампа, сопровождавшийся улучшением мелкой моторики конечностей и пространственной памяти [22]. В условиях моделирования БП эксендин-4 стимулировал нейрогенез в субвентрикулярной зоне, сопровождавшийся улучшением моторики конечностей [47]. Исследования свидетельствуют об умеренном стимулирующем влиянии аналогов ГПП-1 и ингибиторов ДПП-4 на нейрогенез при экспериментальной ишемии головного мозга в эксперименте [48].

Трофические факторы способны замедлять процесс нейродегенерации, что было показано при введении ряда «дофаминергических нейротрофических факторов» с использованием вирусных векторов в область среднего мозга и/или полосатого тела животным с экспериментальной формой Б.П. Однако нейротрофические факторы не способны преодолевать ГЭБ и требуют специфических путей введения в отличие от аналогов ГПП-1. В ряде исследований было показано, что нейротрофический фактор BDNF, известный своей способностью защищать дофаминергические нейроны, стимулировать дифференциацию клеток-предшественников, участвовать в формировании пространственной памяти, также повышается при введении эксендина-4 и саксаглиптина [15, 31]. Профилактическое введение мышам аллоглиптина, ингибитора ДПП4, значительно повышало уровень BDNF в коре и переднем мозге, а при последующем моделировании фокальной ишемии уменьшало объем инфаркта и выраженность неврологического дефицита [25].

Подобный трофический эффект инкретиномиметиков, вероятно, опосредован активацией сигнальных путей ГПП-1Р/PI3K/PKB (Akt) и ГПП-1Р/АЦ/цАМФ, активируюющих транскрипционный фактор CREB, который в свою очередь повышает экспрессию BDNF (см. рис. 1) [15].

Дисфункция лизосомальных систем и нарушение процесса деградации патологических белков и клеточных компонентов (аутофагия), агрегация альфа-синуклеина и бета-амилоида — процессы, встречающиеся практически при всех нейродегенеративных заболеваниях. Накопление патологических белков ассоциировано с нейровоспалением, гибелью нейронов, прогрессированием заболевания и нарастанием когнитивных нарушений [49].

В исследованиях in vivo была показана способность аналогов ГПП-1 снижать накопление в клетках бета-амилоида, уменьшать вызванную им гибель клеток. Предполагается, что аналоги ГПП-1 способны оказывать влияние на агрегацию амилоида посредством активации пути ГПП-1Р/PI3K/PKB (Akt) с последующей инактивацией киназы гликогенсинтазы 3-бета (GSK-3B) — главного фермента, усиливающего фосфорилирование тау-протеина и агрегацию бета-амилоида [50]. Во многих исследованиях показано, что нарушение активности GSK-3B происходит при БП и ассоциировано с образованием телец Леви; при этом подавление активности GSK-3B приводит к нейропротективному эффекту, способствует аутофагии и значительно замедляет экспрессию и агрегацию альфа-синуклеина [50, 51].

Еще один предполагаемый механизм влияния инкретиномиметиков на содержание патологических белков связан со способностью аналогов ГПП-1 увеличивать экспрессию сиртуина 1 (SIRT1) [40]. SIRT1 участвует в регуляции аутофагии, и на модели БП при увеличении экспрессии SIRT1 наблюдалась активация одного из белков теплового шока – шаперона Hsp70, который обеспечивает нормальный фолдинг альфа-синуклеина [52].

Нейродегеративные заболевания ассоциированы с когнитивными нарушениями: сниженной обучаемостью и ухудшением памяти, что является следствием понижения синаптической пластичности, а также структурных изменений в гиппокампе. Рецепторы ГПП-1 экспрессируются в зонах CA2—CA3 гиппокампа. Множество исследований показывает, что мыши с выключенным рецептором ГПП-1Р (ГПП-1Р–/–) имеют сниженную способность к обучению [53]. В противоположность этому, при введении аналогов ГПП-1 или гиперэкспрессии ГПП-1Р у животных наблюдается повышение синаптической пластичности, количества функционально-сохраненных синапсов, а также улучшение пространственной памяти, что блокировалось введением антагониста ГПП-1Р [15].

Эпидемиологические исследования показывают, что СД2 повышает риск БП на 40%; при этом более выраженная инсулинорезистентность ассоциирована с ускоренным течением и повышенным риском когнитивных нарушений [54]. Более того, процессы, аналогичные формированию периферической инсулинорезистентности, происходят и в нервной ткани. В пределах ЦНС инсулин через инсулин/ИФР-1 сигнальный путь способен модулировать ряд процессов, которые нарушены при нейродегенеративных заболеваниях, включая апоптоз, митохондриальный биогенез, нейровоспаление, агрегацию альфа-синуклеина и синаптическую пластичность. Эти эффекты опосредованы двумя сигнальными путями: ИФР-1Р/MAPK и ИФР-1Р/PI3K/PKB (Akt), которые отвечают за рост, пролиферацию, метаболизм, приводят к улучшению функций митохондрий и снижению образования в них реактивных форм кислорода (см. рис. 1) [20]. При экспериментальном моделировании инсулинорезистентности у животных наблюдался запуск процессов нейродегенерации в области черной субстанции, активации микроглии и процессы агрегации альфа-синуклеина в области среднего мозга [55].

При анализе связи инсулинорезистентности с процессами, происходящими при нейродегенерации, исследователи выдвигают ряд теорий, которые сводятся к следующему: стресс, накопление бета-амилоида и альфа-синуклеина вызывают активацию микроглии и повышение синтеза провоспалительных цитокинов; последние фосфорилируют и активируют ряд киназ (IκB-, JNK-киназа и Erk2), которые инактивируют субстрат инсулинового рецептора (IRS-1), что является ключевым звеном в развитии инсулинорезистентности, поддерживая порочный круг процессов нейродегенерации [36].

Однако пока не ясно, каким образом стимуляция ГПП-1Р может повлиять на процесс и последствия формирования инсулинорезистентности ткани головного мозга. Отмечается, что некоторые внутриклеточные сигнальные процессы являются «общими» для ГПП-1Р и инсулинового рецептора (см. рис. 1). Поэтому ГПП-1Р может ослаблять последствия инсулинорезистентности ткани головного мозга. Нельзя исключать и способность аналогов ГПП-1 улучшать метаболизм глюкозы, снижать потребление пищи, массу тела, а также снижать экспрессию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, что в конечном итоге может снизить инсулинорезистентность нервной ткани.

Высокий риск сердечно-сосудистых осложнений и нейродегенеративных заболеваний у пациентов с СД2 оправдывает большой интерес к гипогликемическим средствам с инкретиновой активностью, поскольку они обладают кардио-, эндотелио- и нейропротективными свойствами.

Активация ГПП-1Р комплексно влияет на патогенез нейродегенеративных заболеваний, подавляя активацию микроглии и воспаление, усиливая митохондриальный биогенез, стимулируя пролиферацию и дифференцировку предшественников нейронов и снижая содержание патологически агрегированных белков (альфа-синуклеина и бета-амилоида), что может снижать тяжесть и замедлять прогрессию нейродегенеративного процесса.

Применение инкретиномиметиков при СД уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений, снижая постпрандиальную гипергликемию и сохраняя функции эндотелия (вазодилатирующую, противовоспалительную и антитромботическую), а при развитии инсульта способствует снижению размера некроза и ускорению восстановления функционально активной ткани мозга.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.