Список сокращений

МРЩЖ — медуллярный рак щитовидной железы

МЭН2А — синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа

МЭН2Б — синдром множественных эндокринных неоплазий 2Б типа

КТ — кальцитонин

УЗИ — ультразвуковое исследование

СКГ — С-клеточная гиперплазия

АКТГ — адренокортикотропный гормон

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) происходит из С-клеток и на его долю приходится 5—10% всех случаев рака Щ.Ж. Одной из особенностей МРЩЖ является высокая частота (до 25%) наследуемых форм [1]. Причиной развития наследственного МРЩЖ является герминальная мутация в онкогене RET, активация которого приводит к пролиферации и опухолевой трансформации клеток [2]. На сегодняшний день в литературе описано более 100 мутаций гена RET, локализованных в экзонах 5, 8, 10, 11, 13—16. Большинство из них представлены точковыми миссенс-мутациями, реже — короткими делециями, дупликациями, инсерциями [3, 4]. Локализация мутации и тип замены аминокислоты влияют на клинические проявления МРЩЖ, включая возраст манифестации и агрессивность течения [3, 5]. При ряде мутаций, затрагивающих 10 и 11, реже 5, 8, 13 и 14 экзоны, МРЩЖ сочетается с феохромоцитомой и гиперпаратиреозом (синдром множественных эндокринной неоплазии типа 2А, МЭН2А). При наличии мутации в 16 экзоне, а иногда в 15 и 14 экзонах развивается синдром МЭН2Б, включающий, помимо МРЩЖ, феохромоцитому, ганглионейроматоз слизистой ЖКТ, губ и языка, а также специфические изменения внешности (марфаноподобный хабитус) [3, 5].

Двойные мутации гена RET, затрагивающие различные экзоны, встречаются крайне редко [6,7].Приводим описание семьи с тремя герминальными мутациями у ее членов.

В клинику обратились родители 4-летнего мальчика для генетического консультирования. Из анамнеза известно, что мама ребенка в 24 года оперирована по поводу МРЩЖ и двусторонней феохромоцитомы. При проведении секвенирования гена RET у нее были выявлены две мутации в экзоне 11 (С634R) и экзоне 14 (I852M). У деда по материнской линии с синдромом МЭН2А (оперирован по поводу МРЩЖ и двусторонней феохромоцитомы соответственно в 35 и 45 лет), выявлена мутация С634R (рисунок). У бабушки по материнской линии исследование не проводилось. Таким образом, мутация I852M была унаследована матерью пробанда или от своей матери (бабушки пробанда), или возникла de novo.

При генетическом исследовании ребенка выявлены две герминальные мутации в экзоне 13 (Y791F) и экзоне 14 (I852M). Так как у матери мутация Y791 °F отсутствовала, генетическое исследование предложено отцу ребенка. При секвенировании гена RET у отца обнаружена герминальная мутация в экзоне 13 (Y791F). Таким образом, ребенок унаследовал одну мутацию (I852M) от матери, а другую (Y791F) от отца (см. рисунок).

Клиническое обследование ребенка 4 лет выявило повышение уровня кальцитонина (КТ) в сыворотке крови — 14 пг/мл (норма до 10 пг/мл). Учитывая наличие двух активирующих мутаций в гене RET, рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации (АТА) и Российской ассоциации эндокринологов [4, 7], а также желание родителей мальчика, было решено провести профилактическую тиреоидэктомию до 5-летнего возраста. В возрасте 4 года 3 мес ребенку выполнена профилактическая тиреоидэктомия в хирургическом отделении № 1 (опухолей головы и шеи) НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина. При гистологическом исследовании удаленного препарата выявлены множественные очаги С-клеточной гиперплазии.

Клиническое обследование отца в возрасте 28 лет не выявило признаков заболевания (КТ 4,3 пг/мл, данные УЗИ шеи, брюшной полости и забрюшинного пространства — без патологии).

Обследование матери (с мутациями C634R+ I852M) в возрасте 28 лет не выявило признаков рецидива МРЩЖ (КТ 5,2 пг/мл), что указывает на своевременность проведенного хирургического лечения (в 24 года). При обследовании деда по материнской линии (мутация C634R) в 49 лет выявлены признаки персистенции МРЩЖ (КТ 180,4 пг/мл), что свидетельствует о запоздалом лечении и его нерадикальности.

Герминальные мутации в гене RET, ответственные за развитие наследуемых форм МРЩЖ, встречаются у 20—25% больных МРЩЖ [1]. Крайне редко у пациента обнаруживают одновременно две и более мутации [6, 8—13]. У членов описанной семьи выявлено три мутации. Две из них (C634R и I852M) по материнской и одна (Y791F) — по отцовской линии.

К счастью, ребенок не унаследовал от матери наиболее патогенную мутацию C634R, ответственную за развитие синдрома МЭН2А с ранней манифестацией МРЩЖ, ранним метастазированием МРЩЖ и высокой пенетрантностью феохромоцитомы.

Мутация Y791 °F в экзоне 13 гена RET относится к типу АТА-А, которая приводит к наименее агрессивному МРЩЖ с низкой пенетрантностью, и в редких случаях — к синдрому МЭН2А [4, 7]. Хотя многие исследователи считают, что замену Y791 °F следует рассматривать как полиморфизм [14, 15], в последних рекомендациях NCCN, ATA, Американской ассоциации эндокринологов, а также Российской ассоциации эндокринологов (2015) роль Y791 °F не пересмотрена, и данную замену относят к мутации уровня ATA-А (АТА-MOD по классификации АТА, 2015), при которой рекомендовано проводить профилактическую тиреоидэктомию до 5 лет.

Мутация I852M в рекомендациях АТА, а следовательно, и всех ссылающихся на нее региональных рекомендациях, в том числе Российских, не упоминается. Впервые она была описана в 2001 г. у 20-летней больной МРЩЖ [16]. Однако, учитывая отсутствие МРЩЖ у ее 65-летней матери — носительницы аналогичной мутации, авторы предположили отсутствие связи данной мутации с синдромом МЭН2 или очень низкую пенетрантность МРЩЖ [16]. Позднее было рекомендовано отнести вариант I852M к мутации, соответствующей уровню АТА-А, и проводить профилактическую тиреоидэктомию до 10-летнего возраста с возможным увеличением этого срока, исходя из результатов определения уровня ТКТ и УЗИ шеи [17].

Встречаемость двух мутаций в гене RET довольно редка. Большая часть из них локализуется в одном аллеле, часть — в разных (см. таблицу). Вторая мутация может быть получена от второго родителя (разные RET-мутации у членов одной семьи) или возникать de novo. Немногочисленные сообщения о двойных мутациях противоречивы в отношении потенциирующего влияния второй мутации на клинические проявления, в том числе на возраст манифестации наследственного МРЩЖ и синдрома МЭН2А [8, 9, 11—13]. В ряде работ [6, 9, 13, 18—23] сообщается о более агрессивном течении МРЩЖ, более высокой пенетрантности феохромоцитомы, появлении ганглионейроматоза, характерного для синдрома МЭН2Б, эктопической продукции АКТГ опухолью (МРЩЖ или феохромоцитомой) у больных с множественными RET мутациями. Поэтому, хотя в данном случае роль каждой мутации в отдельности позволяла придерживаться тактики активного наблюдения, наличие одновременно двух мутаций послужило аргументом в пользу профилактической тиреоидэктомии. При гистологическом исследовании удаленной щитовидной железы выявлены множественные фокусы С-клеточной гиперплазии, что свидетельствует о высокой вероятности развития МРЩЖ, причем в более молодом возрасте.

При обследовании больных МРЩЖ на предмет наличия герминальной RET-мутации необходимо иметь в виду возможность нескольких мутаций, локализующихся в разных экзонах, наследуемых как от одного, так и от обоих родителей, а также возникающих de novo. С развитием полноэкзомного секвенирования частота выявления случаев с множественными мутациями, вероятно, будет возрастать. Наличие нескольких мутаций может изменять клиническое течение МРЩЖ.

Финансирование работы. Работа проведена при финансовой поддержке ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина».

Конфликт интересов отсутствует. Медицинские данные пациентов публикуются с их письменного согласия.