Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Исакова Ж.Т.

Институт молекулярной биологии и медицины, Бишкек, Кыргызская Республика

Талайбекова Э.T.

Институт молекулярной биологии и медицины, Бишкек, Кыргызская Республика

Асамбаева Д.А.

Институт молекулярной биологии и медицины, Бишкек, Кыргызская Республика

Керимкулова А.С.

Национальный центр кардиологии и терапии, Бишкек, Кыргызская Республика

Лунегова О.С.

Национальный центр кардиологии и терапии, Бишкек, Кыргызская Республика

Алдашева Н.М.

Кыргызско-российский славянский университет, 720000, Кыргызская Республика, Бишкек, ул. Киевская, 44

Алдашев А.А.

Институт молекулярной биологии и медицины, Бишкек, Кыргызская Республика

Ассоциация полиморфного маркера Val109Asp гена оментина с абдоминальным ожирением в кыргызской популяции

Авторы:

Исакова Ж.Т., Талайбекова Э.T., Асамбаева Д.А., Керимкулова А.С., Лунегова О.С., Алдашева Н.М., Алдашев А.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2016;62(3): 4‑8

Просмотров: 485

Загрузок: 5

Как цитировать:

Исакова Ж.Т., Талайбекова Э.T., Асамбаева Д.А., Керимкулова А.С., Лунегова О.С., Алдашева Н.М., Алдашев А.А. Ассоциация полиморфного маркера Val109Asp гена оментина с абдоминальным ожирением в кыргызской популяции. Проблемы эндокринологии. 2016;62(3):4‑8.
Isakova ZhT, Talaibekova ET, Asambaeva DA, Kerimkulova AS, Lunegova OS, Aldasheva NM, Aldashev AA. A polymorphic marker Val109Asp in the omentin gene are associated with abdominal obesity in the Kyrgyz population. Problemy Endokrinologii. 2016;62(3):4‑8. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl20166234-8

?>

Список сокращений

АО - абдоминальное ожирение

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

МС - метаболический синдром

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

САД - систолическое артериальное давление

СД1 - сахарный диабет 1-го типа

СД2 - сахарный диабет 2-го типа

ТГ - триглицериды

ХС ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

OR - odds ratio

НОМА-IR - Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance

В связи с урбанизацией населения, повышением доступа к высококалорийным продуктам и снижением физической активности во всех странах мира за последние десятилетия увеличилось количество людей с избыточной массой тела и ожирением [1]. Согласно данным ВОЗ (2015), более 1,9 млрд взрослых людей в возрасте 18 лет и старше имеют избыточную массу тела, из них свыше 600 млн страдают от ожирения [2]. Эта проблема существует и в Кыргызстане. Данные Национального статистического комитета Кыргызской Республики за 2014 г. показывают, что в Кыргызстане 34,7% мужчин и 30,1% женщин имеют избыточную массу тела и 11,6% женщин и 8,4% мужчин страдают ожирением [3].

Длительная энергетическая несбалансированность между калориями, поступающими в организм, и калориями затрачиваемыми, закономерно приводит к накоплению в организме висцеральной жировой ткани, приводящей к избыточной массе тела и ожирению [4, 5]. Жировая ткань синтезирует ряд адипоцитокинов (лептин, адипонектин, резистин, висфатин, чемерин, васпин, апелин), участвующих в метаболизме углеводов и жиров [6]. Одним из недавно открытых секреторных белков висцеральной жировой ткани является оментин [7]. Идентифицировано две изоформы оментина: оментин-1 и оментин-2. В крови преимущественно циркулирует оментин-1, концентрация которого колеблется в пределах от 100 до 1 мкг/мл [8]. У больных с ожирением, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа (СД2) уровень оментина в крови понижен [8-12]. При этих заболеваниях низкий уровень оментина сочетается с высоким индексом массы тела (ИМТ) и инсулинорезистентности (НОМА-IR), а также с высоким уровнем триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) [8-10]. Снижение уровня оментина сопровождается понижением в крови уровня адипонектина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) [11, 12].

Оментин представляет собой белок, который состоит из 313 аминокислот с молекулярной массой 38 Кд [13]. Ген, кодирующий аминокислотную последовательность оментина, расположен в хромосоме 1 в локусе 1q22-q23 и состоит из 8 экзонов и 7 интронов [14]. В экзоне 4, в позиции 326 имеется полиморфный участок, обусловленный заменой в кодоне GAC нуклеотида аденина на тимин GTC (326 А→Т), который ведет к аминокислотной замене аспарагина на валин в позиции 109 белка оментина (Val109Asp) [14].

В кыргызской популяции частота встречаемости генотипов и аллелей полиморфного маркера Val109Asp гена оментина не изучалась, не проводилась также ассоциация его с абдоминальным ожирением среди взрослого населения.

Цель исследования - определить риск развития абдоминального ожирения в кыргызской популяции на основе оценки результатов анализа полиморфизма Val109Asp гена оментина.

Материал и методы

В исследование включены не имеющие родства между собой 297 человек кыргызской национальности, из которых 127 (46 мужчин и 81 женщина; средний возраст 53±7,0 лет) с абдоминальным ожирением (АО), которое диагностировали при окружности талии (ОТ) ≥88 см у женщин и ≥102 см у мужчин (критерии FDA, 2005). Контрольную группу составили 170 практически здоровых лиц (107 мужчин и 63 женщины; средний возраст 51±9 лет) без АО, сердечно-сосудистых заболеваний и с нормальными показателями углеводного и липидного обмена.

До начала обследования все пациенты были ознакомлены с целью работы и подписали добровольное письменное согласие на русском или кыргызском языках.

Протокол исследования соответствовал этическим стандартом и был одобрен комитетом по биоэтике Национального центра кардиологии и терапии М.З. Кыргызской Республики.

Всем лицам, включенным в исследование, проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование: измерялось систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД), определялись рост, масса тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) с последующим расчетом индекса массы тела (ИМТ) и соотношения ОТ/ОБ.

ДНК из венозной крови выделяли по стандартной методике. Для амплификации полиморфного локуса Val109Asp гена оментина использовались праймеры 5`-GAGCCTTTAGGCCATGTCTCT- 3` и 5`-CTCTCCTTCTTCTCCAGCCCAT-3`. Амплифицированный участок гена оментина длиной 471 пара нуклеотидов расщеплялся на фрагменты с помощью эндонуклеазы AccI. Результаты ПЦР и рестрикции детектировали в 3% агарозном геле и фотографировали гель-документирующей системой UVP (UK) (см. рисунок).

Электрофоретическое разделение генотипов полиморфного локуса Val109Asp гена оментина в 3% агарозном геле. Гомозиготный генотип по редкому аллелю Val/Val - фрагмент ДНК длиной 274 и 197 п. н; гетерозиготный генотип Val/Asp - 471, 274 и 197 п. н; гомозиготный генотип по распространенному аллелю Asp/Asp - 471 п.н. М – ДНК-маркер молекулярных весов с шагом в 100 п.н.

Статистический анализ результатов исследования. Обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ GraphPad Prism v 5.04. Данные представлены в виде абсолютного числа больных с данным генотипом и процента от их количества в группе. Наблюдаемое частотное распределение генотипов проверялось на соответствие закону Харди-Вайнберга с помощью критерия χ2. Для сравнения частот аллелей и генотипов между группами использовали критерий χ2 с поправкой Йетса на непрерывность. Рассчитывался 95% доверительный интервал (95% Confidence Interval - 95% CI). Об ассоциации аллелей или генотипов с предрасположенностью к заболеванию судили по величине отношения шансов (OR). Для всех видов анализа статистически значимым считалось значение р<0,05.

Результаты

Генетическая предрасположенность является существенным фактором риска развития ожирения [15]. Ожирение, особенно абдоминальное, является основным фактором риска развития СД2, АГ и МС [1, 15]. В нашем исследовании из 127 больных с АО у 46 была диагностирована инсулинорезистентность, у 95 - ожирение, у 69 - СД2, у 69 - АГ и у 114 - метаболический синдром (МС).

В настоящее время при изучении факторов наследственной предрасположенности к АО и ассоциированным с ним заболеваниям большое внимание уделяется генам семейства адипоцитокинов, продукты которых, выделяясь висцеральной жировой тканью и участвуя в различных метаболических и клеточных процессах, прямо или косвенно регулируют углеводный и липидный обмен [7, 15]. Одним из недавно выявленных генов, продукт которого секретируется избирательно висцеральной жировой тканью, является ген оментина [13]. В 2005 г. А. Schaffler и соавт. [13] детально описали геномную структуру, нуклеотидную последовательность, промотор и экзон-интронную организацию гена оментина. В пределах экзона 4 гена оментина идентифицировано два однонуклеотидных полиморфизма: A326T (Val109Asp, rs2274907) и С258Т (His86His, rs2274908) [14].

В нашей работе мы впервые изучили частоту встречаемости генотипов и аллелей полиморфизма Val109Asp гена оментина в кыргызской популяции. У больных с АО и контрольной группы при исследовании локуса Val109Asp гена оментина были выявлены три варианта генотипов: Val/Val=GTC/GTC, Val/Asp=GAC/GTC и Asp/Asp=GAC/GAC (см. таблицу). Как следует из таблицы, в кыргызской популяции около 50% лиц являются носителями гомозиготного генотипа по распространенному аллелю - Asp109Asp. Распределение частоты генотипов полиморфизма Val109Asp гена оментина в контрольной группе (χ²=0,725; p=0,394) и в группе с АО (χ²=2,768; p=0,09) соответствовали равновесию Харди-Вайнберга.

Распределение генотипов и аллелей полиморфного маркера Val109Asp гена оментина у обследованных с абдоминальным ожирением и лиц контрольной группы

При сравнительном анализе частоты встречаемости генотипов и аллелей полиморфного маркера Val109Asp гена оментина у больных с АО по сравнению с контрольной группой выявлено статистически значимое преобладание гомозиготного генотипа по более редкому аллелю Val109Val. Полученные различия носят статистически достоверный характер и свидетельствуют об ассоциации маркера Val109Asp гена оментина с развитием абдоминального ожирения в популяции кыргызов (χ²=6,29; p=0,043). Частота встречаемости аллеля Val и Asp в группе контроля составила 0,26 и 0,74, а в группе с АО - 0,32 и 0,68 соответственно (χ²=2,54; p=0,11).

При оценке соотношения шансов развития АО нами выявлено, что гомозиготный генотип по редкому аллелю Val109Val является маркером повышенного риска развития АО в кыргызской популяции (OR=3,12; 95% CI 1,23-7,90), а гетерозиготный генотип Asp109Asp, напротив, является протективным (OR=0,82; 95% CI 0,53-1,30). Ассоциации аллельных вариантов полиморфного локуса Val109Asp гена оментина с АО не установлено.

Обсуждение

В настоящее время исследований по оценке распределений вариантов полиморфизма Val109Asp гена оментина в различных азиатских и европейских популяциях немного. Тем не менее, по имеющимся немногочисленным литературным данным, частота встречаемости минорного аллеля Val маркера Val109Asp гена оментина у иранцев составляет 0,18 [16], у турков - 0,22 [17], у чехов - 0,30 [18], у американцев - 0,31 [12]. В кыргызской популяции частота встречаемости минорного аллеля Val составила 0,26.

В доступной научной литературе имеются единичные исследования, касающиеся ассоциативных связей полиморфного локуса Val109Asp гена оментина с различными компонентами МС, в том числе и с АО. В 2015 г. опубликована работа, показавшая ассоциацию локуса Val109Asp гена оментина с развитием АО у чехов [18]. При исследовании чешской популяции пациенты с ожирением и без ожирения по частоте встречаемости генотипов и аллелей полиморфного маркера Val109Asp гена оментина существенно не отличались. Однако при сравнении пациентов с ожирением и висцеральным ожирением у последних гетерозиготный генотип Val109Asp встречался значительно чаще, чем гомозиготный генотип - Asp109Asp (р=0,01).

У женщин, проживающих в Иране, варианты полиморфного маркера Val109Asp гена оментина обусловливают предрасположенность к развитию ожирения и раку молочной железы. У иранских женщин, имеющих генотип Val109Val по сравнению с женщинами, имеющими генотип Asp109Asp, повышен риск развития ожирения в 4,5 раза (OR=4,5; 95% CI 1,3-14,9; p=0,01) [16], а при наличии аллеля Val повышен риск развития рака молочной железы в 1, 5 раза (OR=1,5; 95% CI 1-2,20; p=0,04) [19].

В настоящее время не так много данных о влиянии вариантов полиморфизма Val109Asp гена оментина на продукцию, функциональную активность и уровень оментина в крови. У чехов при изучении влияния вариантов полиморфного маркера Val109Asp на уровень оментина самый низкий уровень оментина в крови (409,7±169,1 мкг/л) соответствовал группе лиц с генотипом Val109Val, а самый высокий уровень оментина (475,7±153,7 мкг/л) - группе лиц с генотипом Asp109Asp. Однако эти различия не были достоверными [18].

По результатам многочисленных клинических и экспериментальных исследований оментин является полифункциональным белком, аналогичным по своим биологическим эффектам адипонектину (обладает сосудорасширяющим, противовоспалительным, иммуномодулирующим и антидиабетическим свойствами) [20, 21]. У больных с ожирением, СД1, СД2, эндотелиальной дисфункцией и сердечно-сосудистыми заболеваниями выявлено значимое снижение уровня оментина в крови [8-10, 20]. Низкий уровень оментина коррелирует с высоким индексом массы тела, ОТ/ОБ, HOMA-IR, высокими уровнями в крови инсулина, глюкозы, ХС ЛПНП, триглицеридов и низким уровнем адипонектина и ХС ЛПВП [8-10, 12, 20]. Эти клинические и биохимические ассоциации показывают, что оментин вносит существенный вклад в патогенез развития метаболического синдрома и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим низкий уровень оментина предлагают рассматривать как информативный предиктор развития метаболического синдрома и кардиоваскулярных заболеваний [6, 11, 20, 21].

Заключение

На основании анализа полиморфного маркера Val109Asp гена оментина было выявлено, что гомозиготный генотип Val109Val ассоциирован с развитием абдоминального ожирения в кыргызской популяции.

Исследование полиморфных локусов генов-кандидатов, а также выявление генотипов и аллелей, ассоциированных с заболеванием, позволяет оценить генетические риски развития разных компонентов МС и связанных с ними сердечно-сосудистых осложнений.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail