Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Артыкбаева Г.М.

Институт биоорганической химии им. aкад. А.С. Садыкова Академии наук Республики Узбекистан, Ташкент, Республика Узбекистан

Роль дейодиназ 1-го и 2-го типа в метаболизме тиреоидных гормонов (обзор литературы)

Авторы:

Артыкбаева Г.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2016;62(2): 46‑51

Просмотров: 1216

Загрузок: 50

Как цитировать:

Артыкбаева Г.М. Роль дейодиназ 1-го и 2-го типа в метаболизме тиреоидных гормонов (обзор литературы). Проблемы эндокринологии. 2016;62(2):46‑51.
Artykbaeva GM. Role of type 1 and 2 deiodinases in thyroid metabolism (review). Problemy Endokrinologii. 2016;62(2):46‑51. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201662246-52

?>

Тиреоидные гормоны необходимы для развития и метаболизма фактически всех тканей животного организма. Хотя щитовидная железа человека в основном секретирует тироксин (Т4), на уровне тканей действует более активный гормон — трийодотиронин (Т3). Критически важная активация Т4 путем превращения его в Т3 катализируется двумя дейодиназами йодтиронинов — ферментами 1-го (Д1) и 2-го типов (Д2). Инактивация тиреоидных гормонов осуществляется с участием дейодиназы 3-го типа (Д3), катализирующей 5-дейодирование внутреннего кольца как Т4, так и Т3 (рис. 1) [1].

Рис. 1. Метаболизм основных йодтиронинов.

Д1 слабо продуктивна [константа Михаэлиса (Км) 10–6 – 10–7 М]. Она катализирует удаление атома йода c внутреннего или внешнего кольца гормона и образует в зависимости от субстрата Т3, обратный Т3 (оТ3) и 3,3’-Т2 в равных пропорциях. Оновная часть циркулирующего в крови Т3 обусловлена действитем на Т4 именно Д1, которая локализована в плазматической мембране клеток и экспрессируется в печени и почках.

Фермент Д2 (Км 10–9 М) значительно более эффективен и катализирует удаление атома йода только с внешнего кольца Т4, образуя физиологически активный Т3. Главная роль Д2 заключается в регуляции уровня Т3 внутри клеток, его поступления к клеточным ядрам и насыщения ядерных рецепторов в тканях-мишенях. Д2 защищает ткани от пагубного эффекта гипотиреоза, поскольку благодаря низкой Км обеспечивает локальную конверсию Т4 в Т3, даже при малых концентрациях субстрата.

Свободные тиреоидные гормоны поступают из крови в клетки благодаря функционированию энергозависимого (потребляющего АТФ) транспортного механизма, в котором участвуют монокарбоксилат транспортер 8 (MCT8), МСТ10 [2, 3] и Na+-органический анионный транспортный белок ОАТР1с1 [4, 5].

В активном центре трех дейодиназ присутствует редкая аминокислота — селеноцистеин [6]. В селенопротеинах кодон UGA кодирует не терминацию трансляции белка, а инсерцию селеноцистеина. В селенопротеиновой мРНК имеется петлеобразный селеноцистеиновый инсерционный элемент SECIS, запускающий специфический фактор элонгации, который в свою очередь связывается с селеноцистеиновой тРНК и способствует инкорпорации селеноцистеина в растущую аминокислотную цепь на рибосоме.

Цель данного обзора — освещение современных представлений о роли Д1 и Д2 как регуляторов метаболизма тиреоидных гормонов. Дейодиназы обозначаются как Д1 и Д2, а их гены как Dio1 и Dio2.

Биохимические и молекулярные свойства Д1

У позвоночных Д1 экспрессируется в основном в печени и почках. У взрослых млекопитающих транскрипты Dio1 обнаруживаются также в щитовидной железе, гипофизе, кишечнике, плаценте и гонадах [7]. В эмбриональном периоде найдены и мРНК Д1 и ее ферментная активноcть Д1, возрастающие на более поздних стадиях жизни. Это позволяет предположить регуляцию экспрессии Д1 на претрансляционном уровне. Примечательно, что в тканях мозга плода человека Д1 не обнаруживается [8].

Известно, что около 80% Т3 образуется при дейодировании Т4 под действием Д1 и Д2, но сравнительная роль Д1 и Д2 в экстратиреоидной продукции Т3 остается неясной. Ранее предполагали, что большая часть циркулирующего Т3 образуется из Т4 под действием именно Д1. Однако Т3 повышает уровень долгоживущей Д1, что противоречит представлению о функционировании обычных петель обратной связи. Позднее было показано, что Д2 также в значительной степени определяет уровень Т3 в сыворотке [9, 10]. В настоящее время Д2 рассматривается как главный тироксинактивирующий энзим с высокой субстратной специфичностью (наномолярная Км Д2 и микромолярная Км Д1). Д1 оказалась значительно менее эффективной в выполнении этой реакции, чем Д2, которая в 700 раз более активно дейодирует Т4 в 5’-положении [10].

Роль Д1 и Д2 определяется их клеточной локализацией. Д1 локализована на внутренней поверхности плазматической мембраны, тогда как Д2 — в эндоплазматическом ретикулуме [11], поэтому Т3, образованный под действием Д1, быстрее поступает в плазму. С другой стороны, Т3, образующийся под действием Д2, в большей степени обусловливает Т3-зависимую транскрипцию генов, чем Т3, образующийся под действием Д1 [10]. Присутствие Д2 в эндоплазматическом ретикулуме указывает на то, что образующийся под ее действием Т3 направляется в ядерные компартменты, где локализуются тиреоидные рецепторы TRa и TRb. Контроль экспрессии Д2 с помощью транскрипционных и посттранскрипционных механизмов, регулирующих стабильность ее мРНК, а также посттрансляционных процессов критически важен для ответа клеток на тканеспецифичное действие тиреоидных гормонов [12].

Роль Д1 в метаболизме тиреоидных гормонов была доказана на двух линиях генетически модифицированных мышей. Линия С3Н имела наследственно сниженную экспрессию Д1 в печени и почках, а у мышей линии D1KO был нокаутирован ген Dio1 [13]. У мышей линии С3Н уменьшение активности Д1 коррелировало с повторяющейся инсерцией CGT в 5’-фланкирующий регион гена Dio1, что, по-видимому, нарушало свойства промотора [14]. У мышей обеих линий были повышены уровни общего и свободного T4 и оТ3 в сыворотке на фоне нормальных концентраций свободного T3 и ТТГ. Иными словами, Д1 не играет существенной роли в поддержании нормального уровня Т3 в сыворотке эутиреоидных мышей. Сохранение нормальных концентраций свободного T3 у мышей могло быть связано с тем, что при уменьшенной конверсии Т4 в Т3 суточная продукция последнего обеспечивается повышенным уровнем свободного T4. Это объясняет сохранение эутиреоидного фенотипа мышами обеих линий [15].

Дефицит Д1 отчетливо меняет метаболизм и экскрецию йодтиронинов. После инъекции Т4 и Т3 мышам линии D1KO фекальная экскреция йодтиронинов существенно превышала таковую у мышей дикого типа, а экскреция йодида с мочой была значительно меньшей. Эти данные указывают на то, что большая часть йодида, образующегося под действием Д1, происходит из субстратов, отличных от Т4 [13]. В отсутствие Д1 йодтиронины не дейодируются, а экскретируются с калом. Такая роль Д1 может быть особенно важной при дефиците йода. У мышей D1KO введение Т3 повышало его уровень в сыворотке и обусловливало более высокую степень гипертиреоза, чем у мышей дикого типа. Следовательно, Д1 способна сглаживать последствия гипертиреоза и дефицита йода [16].

В последнее время продемонстрирована возможная роль Д1 в биосинтезе тиронаминов [3-йодтиронамина (3-Т1АМ) и тиронамина (Т0АМ)] [17—19]. Эти производные тиронинов могут препятствовать типичным эффектам тиреоидных гормонов. Йодтиронамины имеют Km, сравнимую с таковой йодтиронинов. Следовательно, как и йодтиронины, они легко дейодируются соответствующими дейодиназами [18]. Физиологическая роль тиронаминов остается неясной, но, согласно фармакологическим исследованиям, Т1АМ вызывает интенсивную гипотермию и брадикардию, обусловливая состояние гипометаболизма. На модели окклюзии срединной церебральной артерии у мышей Т1АМ почти на 40% уменьшал объем зоны инфаркта [17]. Таким образом, не исключено существование сигнального пути, ведущего к быстрым физиологическим эффектам, противоположным тем, которые индуцируются избытком тиреоидных гормонов [19]. Однако в настоящее время прямые доказательства синтеза тиронаминов из тиреоидных гормонов in vivo отсутствуют.

Физиологическая роль Д2

Функции Д2 in vivo исследовались у мышей с нокаутом гена данного фермента, которые сохраняли нормальную плодовитость [20]. У мышей линии D2KO отмечалось изолированное гипотиреоидное состояние важнейших тканей. У мышей этой линии несмотря на нормальную концентрацию Т3 в сыворотке был повышен уровень ТТГ, и они теряли способность поддерживать температуру тела при воздействии холода; у таких мышей отмечались также потеря слуха и хрупкость костей [21, 22].

Роль Д2 в регуляции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси

У мышей D2KO при нормальном уровне Т3 концентрация ТТГ возрастала в 2—3 раза, на 27—40% увеличивалось содержание Т4 в сыворотке и снижался его плазменный клиренс [23]. При введении Т3, но не Т4, уровень ТТГ нормализовался. Иными словами, у мышей D2KO возникала резистентность гипофиза к действию Т4 по механизму обратной связи. Важно отметить, что несмотря на повышенное содержание мРНК ТТГ уровень мРНК ТРГ в паравентрикулярных ядрах не увеличивался. Таким образом, резистентность к супрессивному действию тироксина обусловливалась дефицитом Д2 скорее в гипофизе, чем в гипоталамусе [24]. Эти данные свидетельствуют о важности Д2 для нормального функционирования системы обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (рис. 2) [25].

Рис. 2. Роль Dio2 в механизме обратной регуляции ГГТ оси. ГГТ — гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось; PVN — паравентрикулярные ядра; TRH — тиреотропин-рилизинг-гормон; TSH — тиреотропный гормон; TR — тиреоидные рецепторы.

Роль Д2 в головном мозге

Дефицит Д2 сопровождается сниженным образованием Т3 в развивающемся головном мозге. Однако экспрессия Т3-чувствительных генов (Hairless, TrkB, Rc3 и Srg1) реагировала на дефицит Т3 (у мышей с нокаутом гена Dio2) слабее, чем на тиреоидэктомию [26]. Хотя уровень Т3 в нейронах зависит от активности Д2 в смежных глиальных клетках, определенные механизмы могут смягчать неврологические повреждения, обусловленные дефицитом Д2 [26]. Тем не менее экспрессия Д2 максимальна в критические периоды развития мозга. Негативные последствия дефицита Д2 при развитии ЦНС могут быть ослаблены другими источниками Т3, такими как цереброспинальная жидкость и сыворотка крови [26]. Присутствие Д2 в хороидном сплетении эмбрионов птиц и человека указывает на дополнительную возможность поступления Т3 в нейроны [27].

Вопрос о роли источника Т3 в мозге решался путем сравнения экспрессии генов-мишеней у гипотиреоидных мышей дикого типа, мышей линии D2KO и мышей с нокатом гена транспортера тиреоидных гормонов (МСТ8) [28]. У мышей D2KO нарушена локальная продукция Т3, а у мышей МСТ8 нарушен транспорт тиреоидных гормонов в клетку. У мышей с нокаутом гена МСТ8 наблюдалась незначительная реакция генов-мишеней Т3, поскольку у них компенсаторно возрастала экспрессия Д2, смягчающая локальный дефицит Т3. Напротив, у мышей D2KO возрастала экспрессия генов-мишеней, отрицательно регулируемых Т3, но не было выявлено влияния на гены, положительно регулируемых Т3. У гипотиреоидных диких мышей была нарушена экспрессия как негативно, так и позитивно регулируемых Т3 генов-мишеней [28]. Эти данные позволяют предполагать, что реакции генов-мишеней Т3 в мозге зависят от источника Т3 (его локального образования или транспорта из сыворотки крови и цереброспинальной жидкости).

Роль Д2 в бурой жировой ткани

Как уже отмечалось, мыши с нокаутированным геном Dio2 не способны поддерживать температуру тела на холоде, несмотря на нормальную концентрацию Т3 в сыворотке. Из-за нарушения энергообмена в бурой жировой ткани у таких мышей наблюдалась умеренная гипотермия, которая смягчалась компесаторной реакцией дрожи и сопровождалась резкой потерей веса. Бурые адипоциты мышей D2KO теряют способность реагировать на активаторы аденилатциклазы; в результате меняется реакция мРНК митохондриального разобщающего белка 1 на адренергическую стимуляцию. Такие же дефекты имеют место при гипотиреозе. При введении Т3 мышам D2KO все изменения в бурых адипоцитах исчезали [21]. Из этого следует, что цАМФ-зависимый синтез Д2 необходим для адаптационного термогенеза в бурых адипоцитах [29]. Дальнейшие исследования обнаружили интенсивное компенсаторное увеличение симпатической стимуляции в бурой жировой ткани. Увеличенный симпатический тонус индуцировал липолиз, который истощал запасы жирных кислот и адаптационно снижал термогенез [29]. Таким образом, была показана роль Д2 в термогенезе, индуцированном диетой [30]. Мыши D2KO проявляют повышенную предрасположенность к алиментарному ожирению [31].

Роль Д2 в мышцах

Д2 экспрессируется в скелетных мышцах. Активность Д2 в медленных волокнах I типа в 5 раз выше, чем в быстрых волокнах II типа. Гипотиреоз трехкратно повышает активность Д2, не влияя на уровень мРНК этого фермента [32].

Активность Д2 в мышечных стволовых клетках возрастает в процессе миогенетической дифференцировки. В первичных миобластах фактор транскрипции FoxO3 индуцирует экспрессию Dio2, необходимую для внутриклеточного образования Т3 [33]. Опосредованное Д2 образование Т3 важно для эффективной транскрипции регулятора миогенетической дифференциации MyoD [33]. Соответственно, в миоцитах мышей D2KO обнаруживался гипотиреоидный фенотип, несмотря на нормальный уровень Т3 в сыворотке. Экспрессия же Т3-чувствительных генов, включая MyoD, у них была значительно уменьшена, а мышечная регенерация замедлена. Таким образом, Д2 необходима для развития, функционирования и восстановления скелетных мышц.

Роль Д2 в улитке внутреннего уха

В улитке внутреннего уха Д2 экспрессируется в надкостничной соединительной ткани. Активность фермента максимальна на 7-й день постнатального развития (за несколько дней до появления слуха). Поскольку тиреоидные рецепторы экспрессируются в улиточном сенсорном эпителии, предполагают, что Д2 обеспечивает пространственно-временну´ю регуляцию паракринного механизма [34].

У мышей D2KO замедлены дифференцировка слухового сенсорного эпителия и развитие улитки. Глухота у таких мышей сходна с глухотой при системном гипотиреозе или с глухотой у мышей с нокаутом гена тиреоидного рецептора [35]. Введение Т3 мышам D2KO улучшало фенотип, доказывая тем самым, что обусловленное Д2 локальное образование Т3 в костном лабиринте необходимо для развития улитки и последующей слуховой функции. В этом случае активация Д2 выполняет роль локального паракринного усилителя эффекта Т3. В целом, можно считать, что развитие нормальной слуховой функции требует точно регулируемого во времени поступления Т3.

Роль Д2 в скелете

Активность Д2 обнаружена в перихондрии эмбриональной ростовой пластинки цыпленка. Модуляция сигнала тиреоидных гормонов в ростовой пластинке регулирует скорость дифференцировки хондроцитов в раннем скелетогенезе [36—38].

Специфичная активность Д2 присутствует только в дифференцированных остеобластах, но не в хондроцитах или остеокластах [39]. Мыши D2KO не отличаются от животных дикого типа линейным ростом, но их кости легче поддаются переломам. Такой фенотип обусловлен уменьшением образования остеобластов без нарушения функции остеокластов. Анализ генов-мишеней Т3 обнаружил дефицит Т3 в остеобластах, что подчеркивает важность продукции Т3, опосредованной Д2, в этих клеточных элементах [40]. Таким образом, для сохранения повышенной (по сравнению с другими клетками скелета) внутриклеточной концентрации Т3 в остеобластах у взрослых животных необходима локальная экспрессия Д2 [41].

Как и в других тканях, активность Д2 в остеобластах увеличивается при гипотиреозе и снижается при гипертиреозе [42]. Тем самым Д2 выступает в роли буфера, смягчающего влияние колебаний уровня тиреоидных гормонов в сыворотке на скелет. Влияние дефицита Т3 на минерализацию костей может быть ослаблено повышением активности Д2 в остеобластах, тогда как ингибирование активности Д2 при гипертиреозе ограничивает пагубные эффекты избытка тиреоидных гормонов [40]. Существование такого локального механизма обратной связи объясняет пониженную устойчивость к переломам при гипо- и гипертиреозе [43].

Генетический анализ обнаруживает связь между полиморфизмом rs225014 гена Dio2 и генерализированным симптоматическим остеоартритом [44]. Этот полиморфизм может иметь географические и этнические различия [45]. Регулируемая Д2 доступность Т3 в хондроцитах, по-видимому, играет важную роль в регуляции обновления и восстановления хрящей.

Роль Д2 в регуляции сезонных ритмов репродукции

Исследования, вначале проведенные на японских перепелах (Coturnix japonica), а затем и на млекопитающих, установили ведущую роль Д2 в регуляции сезонного ритма репродукции [46, 47]. Чувствительность гонад к изменениям фотопериода связана с функцией медиобазального гипоталамуса. Свет индуцирует экспрессию Д2 в этом отделе мозга, и концентрация Т3 в нем при длинном световом дне увеличивается в 10 раз [46]. Инфузия Т3, как и длинный световой день, стимулировала рост гонад, тогда как инфузия иопаноевой кислотой (ингибитор Д2) при длинном дне предотвращала рост тестикул. Следовательно, локальная конверсия Т4 в Т3 с участием Д2 в медиобазальном гипоталамусе под влиянием света является ключевым механизмом, опосредующим фотопериодичность репродукции [46]. Позднее было показано, что фотопериодическая реакция запускается индуцированной светом экспрессией ТТГ в pars tuberalis. ТТГ, связываясь со своими рецепторами в эпендимных клетках медиобазального гипоталамуса, через цАМФ стимулирует экспрессию Д2, что в свою очередь усиливает секрецию ЛГ [47].

Фотопериодичность выброса мелатонина у млекопитающих также связана с участием ТТГ и Д2 [48—50]. Таким образом, сезонные ритмы репродукции у млекопитающих и птиц регулируются сходными консервативными механизмами [51, 52].

Заключение

Исследования последних десятилетий расширили представление о механизмах функционирования дейодиназ в норме и при патологических процессах. Дейодиназы влияют на системный уровень Т3 и прямо или косвенно участвуют в поддержании внутриклеточного уровня этого гормона в разных тканях [53].

Считается, что основная роль Д1 заключается в удалении оТ3 и сульфатированных йодтиронинов из циркуляции. Действительно, оТ3 является предпочтительным субстратом Д1. Участие этого фермента в дейодировании сульфатированных йодтиронинов способствует реутилизации йода в синтезе тиреоидных гормонов [54]. Однако не исключается роль Д1 и в периферической продукции Т3. В постнатальном периоде у млекопитающих Д1 является главным дейодирующим ферментом в печени и почках. Локализация Д1 в плазматической мембране способствует быстрому достижению равновесия между Т3, продуцируемым печенью и почками, с Т3 в плазме. Однако основной аргумент против доминирующей роли Д1 в периферической продукции Т3 заключается в слабой эффективности этого фермента по сравнению с Д2, каталитическая активность которой выше в 700 раз [14].

В периферической продукции Т3 у млекопитающих участвуют и Д1, и Д2, но их вклад у разных видов неодинаков. У эутиреоидных крыс около 50% Т3 плазмы образуется в результате экстратиреоидной конверсии Т4. Как Д1 (главным образом в печени и почках), так и Д2 (в скелетных мышцах) в равной степени участвуют в периферической продукции Т3. У человека в условиях эутиреоза периферическая конверсия Т4 обеспечивает 80% Т3 плазмы. Главную роль в этом процессе может играть Д2 скелетных мышц [10].

Относительная роль периферической продукции Т3, катализируемой Д1, у человека в условиях эутиреоза или при патологии еще остается предметом дискуссии. Важной перспективой, возможно, будет использование Д2 в качестве терапевтической мишени для гибкой модуляции тканевого тиреоидного обеспечения при лечении метаболических болезней (например, ожирения или скелетных заболеваний). Существенным вопросом остается возможность дифференциальной модуляции тканеспецифического действия тиреоидных гормонов с учетом фактора времени [37]. Дальнейшие исследования в этой захватывающей области метаболизма тиреоидных гормонов должны способствовать раскрытию новых сторон регуляции и точных механизмов соответствующих процессов.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Обзорно-аналитическая работа проведена на личные средства автора.

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Дополнительная информация

Посвящается памяти академика АН РУз Я.Х. Туракулова.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail