Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС) — моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся множественными аутоиммунными заболеваниями. Оно обусловлено мутациями в гене AIRE (AutoImmune REgulator), кодирующем белок того же названия [1]. Этот белок участвует в процессах развития центральной иммунологической толерантности, регулируя негативную селекцию аутореактивных Т-лимфоцитов. Однако патогенез АПС до конца не выяснен [2].

Для АПС 1-го типа (АПС1) характерно наличие трех основных компонентов: хронического кожно-слизистого кандидоза, гипопаратиреоза и хронической первичной надпочечниковой недостаточности. Реже встречаются менее специфичные малые компоненты (алопеция, витилиго, сахарный диабет, аутоиммный гепатит, пернициозная анемия и др.) [3—5].

У больных выявляется широкий спектр органоспецифических аутоантител [6, 7], но их прогностическое и диагностическое значение не доказано. При АПС1 обнаруживаются и антитела к цитокинам, среди которых особое значение имеют антитела к интерферону-ω. Последние высокоспецифичны для АПС1 и рассматриваются как дополнительный диагностический маркер заболевания [8].

Гипопаратиреоз развивается у 73—83% пациентов с АПС1, причем манифестирует в раннем возрасте (к 5 годам этот компонент имеется у 30% пациентов) [5]; описаны и случаи поздней манифестации гипопаратиреоза (вплоть до 43-летнего возраста) [9]. Некоторые исследователи связывают развитие гипопаратиреоза при АПС1 с появлением антител к белку NALP5. Этот белок был описан M. Alimohammadi как основной антиген околощитовидных желез, слабо экспрессирующийся в ряде других органов [6, 10]. Постулируется также ассоциация антител к NALP5 с синдромом преждевременного истощения яичников [11].

Ранее исследования антител к NALP5 при АПС1 выполнялись на небольших группах пациентов [6, 10]; в РФ такие исследования не проводились.

В исследование, продолжавшееся 2,5 года, включались пациенты с АПС1. У всех в сыворотке крови, взятой из кубитальной вены, определяли антитела к NALP5 и анализировали соответствие высоких титров этих антител различным компонентам заболевания.

Диагностическими критериями АПС1 являлись: присутствие двух и более основных компонентов синдрома и/или выявление двух значимых мутаций в гене AIRE, наличие одного основного компонента у ближайших родственников пациента с подтвержденным АПС1, а также обнаружение антител к интерферону-ω. Этим критериям соответствовало 79 пациентов.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ ЭНЦ (протокол заключения этического комитета № 11 от 23.10.13).

Обработка данных проводилась с использованием пакета статистических программ SPSS Statistica 17.0. Для оценки значимости различия частот использовали критерий χ² Пирсона. Для сранения средних в двух независимых выборках использовался U-критерий Манна—Уитни. Связь двух признаков анализировалась методом ранговой корреляции по Спирмену. Для всех критериев нулевая гипотеза отвергалась при p<0,05.

Средний возраст пациентов составил 18,5 года [медиана 19 лет (12; 25)]. Соотношение мужчины/женщины — 1:1,1. Количество компонентов синдрома у пациентов варьировало от 1 до 11 [медиана — 4 (3; 6)]. Все три основных компонента наблюдались у 49,4% пациентов, только два — у 36,7%, только один — у 13,9%.

Гипопаратиреоз был выявлен у 62 (78,5%) из 79 пациентов. Частота гипопаратиреоза среди женщин была выше, чем среди мужчин: 92,8 и 62,2% соответственно (p<0,001). Средний возраст манифестации этого компонента составил 6,6 года, медиана — 5 лет (4; 9). Средний возраст пациентов, имеющих и не имеющих гипопаритереоз, статистически не различался и составлял 18,2±8 и 19,1±9,1 года соответственно.

Антитела к NALP5 выявлены у 46 (58,2%) из 79 пациентов. Среди пациентов с гипопаратиреозом антитела к NALP5 обнаружены у 43 (69,4%) из 62, а среди пациентов без гипопаратиреоза у 3 (17,6%) из 17 пациентов (p<0,001) (рис. 1).

Чувствительность данного показателя составила 69,4%, специфичность — 83,3%, прогностическая ценность положительного результата — 93,5%, а отрицательного — 44,1%.

У женщин уровень антител был гораздо выше, чем у мужчин (сравнение проводилось в группе пациентов с гипопаратиреозом); коэффициент корреляции — 0,647 (p<0,001) (рис. 2).

У пациентов с гипопаратиреозом зависимость уровня антител к NALP5 от длительности этой патологии не достигала статистической значимости (коэффициент корреляции — 0,514; p=0,086) (рис. 3). Не было выявлено и корреляции между уровнем антител к NALP5 и возрастом пациентов (коэффициент корреляции 0,131; p=0,32) (рис. 4).

В 2 случаях высокие уровни антител к NALP5 были обнаружены до манифестации гипопаратиреоза. В 1 случае гипопаратиреоз развился через 1 год после выявления высокого уровня антител к NALP5, а в другом — через 7 лет. Интересно, что во 2-м случае индекс антител был гораздо ниже, чем в 1-м случае. Возможно, к моменту исследования аутоиммунный процесс против околощитовидных желез у этого пациента только начинался.

Всего гипопаратиреоз на момент исследования отсутствовал у 3 пациентов с высокими уровнями антител к NALP5.

Связь между антителами к NALP5 и мальабсорбцией оказалась недостаточно значимой (r=0,293; p=0,08). Признаки мальабсорбции имелись у 34,2% пациентов. Медиана возраста манифестации этого компонента составила 6 лет (4,8; 9,5). Поскольку NALP5 в кишечнике не экспрессируется, а его экспрессия в поджелудочной железе очень мала, связь между титром антител к NALP5 и мальабсорбцией маловероятна [10]. Гипопаратиреоз имел место у 24 из 27 пациентов с признаками мальабсорбции, причем у 3 пациентов этой группы, не имевших гипопаратиреоза, антитела к NALP5 отсутствовали. Поэтому антитела к NALP5 могут быть связаны с наличием именно гипопаратиреоза, а не мальабсорбции. Кроме того, эпизоды мальабсорбции (диарея, обстипация) могут зависеть от колебаний уровня кальция в крови.

Один из типичных компонентов АПС1 — аспления. Механизм постепенного «рассасывания» селезенки остается неясным, хотя также может быть связан с образованием аутоантител к NALP5, который экспрессируется в этом органе [10]. Мы обнаружили высокий титр антител к NALP5 у 2 пациентов с аспленией (однако у этих пациентов имелся и гипопаратиреоз).

В ряде публикаций [10, 11] отмечалась связь между присутствием антител к NALP5 и сидромом преждевременного истощения яичников. Для соответствующего анализа мы отобрали 28 пациенток старше 16 лет. Первичный гипогонадизм наблюдался у 39,3% из них. В этой группе средний возраст пациенток с синдромом преждевременного истощения яичников (24,4±4,2 года) значимо не отличался от среднего возраста пациенток без этого компонента (23,7±4,3 года; p=0,5) (рис. 5). Высокие уровни антител к NALP5 были выявлены у 100% (11/11) пациенток с синдромом преждевременного истощения яичников, но и среди пациенток без гипогонадизма эти антитела определялись у 15 (88,2%) из 17 (p=0,5).

Белок NALP5 является основным антигеном околощитовидных желез [10]. Функция его до конца не изучена. Максимальная экспрессия гена, кодирующего NALP5, происходит в околощитовидных железах, однако он слабее экспрессируется и в ряде других тканей — яичниках, плаценте, головном мозге, селезенке, поджелудочной железе [10].

Среди пациентов с АПС1 мы выявили ассоциацию между присутствием антител к NALP5 и наличием гипопаратиреоза. Положительный результат анализа имел высокую прогностическую ценность (93,5%), а отрицательный — низкую (44,1%). Иными словами, отсутствие у пациента антител к NALP5 не исключает возможности развития гипопаратиреоза, но при выявлении таких антител вероятность развития этого компонента АПС1 очень велика. На это указывают также случаи обнаружения высоких титров антител к NALP5 у пациентов, у которых гипопаратиреоз развился позднее.

Указания на связь между высокими титрами антител к NALP5 и развитием гипопаратиреоза содержатся в ряде публикаций. Среди 87 пациентов с АПС1, обследованных M. Alimohammadi [10], гипопаратиреоз имел место у 73. Среди них антитела были обнаружены в 49% случаев, тогда как у пациентов без гипопаратиреоза эти антитела отсутствовали. А. Meloni [12] обнаружил антитела к NALP5 у 64,3% пациентов с гипопаратиреозом и ни у одного из пациентов без этого компонента АПС1.

Среди пациентов с АПС1 уровень антител к NALP5 у женщин значимо превышал таковой у мужчин. У женщин и частота гипопаратиреоза была выше. Сходные данные получены М. Gylling и соавт. [9]. Исследование включало 90 пациентов с АПС1, среди которых у 14 не было гипопаратиреоза, причем 13 из этих 14 были мужчинами. Механизм влияния пола на развитие гипопаратиреоза остается неясным.

А. Brozzetti и соавт. [11] постулировали связь антител к NALP5 при АПС1 с синдромом преждевременного истощения яичников, подчеркивая экспрессию NALP5 в этих органах. Однако у всех девушек с гипогонадизмом, у которых выявлялись антитела к NALP5, имелся и гипопаратиреоз. В нашем исследовании связь между присутствием антител к NALP5 и гипогонадизмом у женщин обнаружить не удалось. В развитии синдрома преждевременного истощения яичников более важную роль играют, по-видимому, антитела к SCC (фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина) [13].

Учитывая экспрессию NALP5 в селезенке, возможная зависимость ее аплазии от появления антител к NALP5 представляет особый интерес. Среди наших пациентов аплазия селезенки имела место у 2 женщин и у них выявлялись высокие титры антител к NALP5. Однако в обоих случаях был диагностирован и гипопаратиреоз. Для доказательства роли антител к NALP5 в патогенезе аплазии селезенки необходимы исследования на гораздо большей когорте пациентов, так как аплазия этого органа — редкий компонент АПС1.

Некоторые авторы связывают развитие гипопаратиреоза при АПС1 с активирующими антителами к кальций-чувствительному рецептору. Однако в исследовании E. Kemp [14] такой связи обнаружено не было.

У пациентов с АПС1 антитела к NALP5 ассоциируются с развитием гипопаратиреоза, и присутствие этих антител имеет высокую прогностическую ценность. Однако их отсутствие не исключает развития гипопаратиреоза. Нам не удалось подтвердить корреляцию между высокими титрами антител к NALP5 и развитием синдрома преждевременного истощения яичников. Мы обнаружили, что у женщин с АПС1 частота гипопаратиреоза и индекс антител к NALP5 выше, чем у мужчин с тем же синдромом.

Источник финансирования

Работа выполнена при поддержке Научно-исследовательского совета Норвегии и региональных органов здравоохранения Западной Норвегии, а также в рамках программы помощи детям с эндокринной патологией «Альфа-Эндо» при поддержке «Альфа-групп» и фонда «The «CAF» Foundation for Philanthropy Support and Development».

Конфликт интересов

Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов.

Благодарности

Мы благодарим всех врачей за активное участие и помощь в обследовании пациентов, в частности, коллектив эндокринологического отделения ФГБУ «Российская детская клиническая больница» (Л.В. Арзамасцева, Н.В. Полякова, Е.В. Кувалдина, М.Е. Карманов).

Особую благодарность за участие в исследовании выражаем пациентам и их родственникам.