Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Созаева Л.С.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ, Москва

Орлова Е.М.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Офтедал Б.Е.

Университет Бергена, г. Берген, Норвегия

Карева М.А.

Институт детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва

Петеркова В.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Дедов И.И.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Хусби Э.С.

Университет Бергена, г. Берген, Норвегия

Антитела к NALP5 и их значение в развитии гипопаратиреоза у пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом 1-го типа

Авторы:

Созаева Л.С., Орлова Е.М., Офтедал Б.Е., Карева М.А., Петеркова В.А., Дедов И.И., Хусби Э.С.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2016;62(2): 25‑30

Просмотров: 348

Загрузок: 0

Как цитировать:

Созаева Л.С., Орлова Е.М., Офтедал Б.Е., Карева М.А., Петеркова В.А., Дедов И.И., Хусби Э.С. Антитела к NALP5 и их значение в развитии гипопаратиреоза у пациентов с аутоиммунным полигландулярным синдромом 1-го типа. Проблемы эндокринологии. 2016;62(2):25‑30.
Sozaeva LS, Orlova EM, Oftedal BE, Kareva MA, Peterkova VA, Dedov II, Husebye ES. Antibodies against NALP5 and it’s role in hypoparathyroidism in autoimmune polyglandular syndrome type 1. Problemy Endokrinologii. 2016;62(2):25‑30. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201662225-30

?>

Аутоиммунный полигландулярный синдром (АПС) — моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся множественными аутоиммунными заболеваниями. Оно обусловлено мутациями в гене AIRE (AutoImmune REgulator), кодирующем белок того же названия [1]. Этот белок участвует в процессах развития центральной иммунологической толерантности, регулируя негативную селекцию аутореактивных Т-лимфоцитов. Однако патогенез АПС до конца не выяснен [2].

Для АПС 1-го типа (АПС1) характерно наличие трех основных компонентов: хронического кожно-слизистого кандидоза, гипопаратиреоза и хронической первичной надпочечниковой недостаточности. Реже встречаются менее специфичные малые компоненты (алопеция, витилиго, сахарный диабет, аутоиммный гепатит, пернициозная анемия и др.) [3—5].

У больных выявляется широкий спектр органоспецифических аутоантител [6, 7], но их прогностическое и диагностическое значение не доказано. При АПС1 обнаруживаются и антитела к цитокинам, среди которых особое значение имеют антитела к интерферону-ω. Последние высокоспецифичны для АПС1 и рассматриваются как дополнительный диагностический маркер заболевания [8].

Гипопаратиреоз развивается у 73—83% пациентов с АПС1, причем манифестирует в раннем возрасте (к 5 годам этот компонент имеется у 30% пациентов) [5]; описаны и случаи поздней манифестации гипопаратиреоза (вплоть до 43-летнего возраста) [9]. Некоторые исследователи связывают развитие гипопаратиреоза при АПС1 с появлением антител к белку NALP5. Этот белок был описан M. Alimohammadi как основной антиген околощитовидных желез, слабо экспрессирующийся в ряде других органов [6, 10]. Постулируется также ассоциация антител к NALP5 с синдромом преждевременного истощения яичников [11].

Ранее исследования антител к NALP5 при АПС1 выполнялись на небольших группах пациентов [6, 10]; в РФ такие исследования не проводились.

Материал и методы

В исследование, продолжавшееся 2,5 года, включались пациенты с АПС1. У всех в сыворотке крови, взятой из кубитальной вены, определяли антитела к NALP5 и анализировали соответствие высоких титров этих антител различным компонентам заболевания.

Диагностическими критериями АПС1 являлись: присутствие двух и более основных компонентов синдрома и/или выявление двух значимых мутаций в гене AIRE, наличие одного основного компонента у ближайших родственников пациента с подтвержденным АПС1, а также обнаружение антител к интерферону-ω. Этим критериям соответствовало 79 пациентов.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ ЭНЦ (протокол заключения этического комитета № 11 от 23.10.13).

Обработка данных проводилась с использованием пакета статистических программ SPSS Statistica 17.0. Для оценки значимости различия частот использовали критерий χ2 Пирсона. Для сранения средних в двух независимых выборках использовался U-критерий Манна—Уитни. Связь двух признаков анализировалась методом ранговой корреляции по Спирмену. Для всех критериев нулевая гипотеза отвергалась при p<0,05.

Результаты

Средний возраст пациентов составил 18,5 года [медиана 19 лет (12; 25)]. Соотношение мужчины/женщины — 1:1,1. Количество компонентов синдрома у пациентов варьировало от 1 до 11 [медиана — 4 (3; 6)]. Все три основных компонента наблюдались у 49,4% пациентов, только два — у 36,7%, только один — у 13,9%.

Гипопаратиреоз был выявлен у 62 (78,5%) из 79 пациентов. Частота гипопаратиреоза среди женщин была выше, чем среди мужчин: 92,8 и 62,2% соответственно (p<0,001). Средний возраст манифестации этого компонента составил 6,6 года, медиана — 5 лет (4; 9). Средний возраст пациентов, имеющих и не имеющих гипопаритереоз, статистически не различался и составлял 18,2±8 и 19,1±9,1 года соответственно.

Антитела к NALP5 выявлены у 46 (58,2%) из 79 пациентов. Среди пациентов с гипопаратиреозом антитела к NALP5 обнаружены у 43 (69,4%) из 62, а среди пациентов без гипопаратиреоза у 3 (17,6%) из 17 пациентов (p<0,001) (рис. 1).

Рис. 1. Антитела к NALP5 у пациентов с АПС 1-го типа с гипопаратиреозом и без него.

Чувствительность данного показателя составила 69,4%, специфичность — 83,3%, прогностическая ценность положительного результата — 93,5%, а отрицательного — 44,1%.

У женщин уровень антител был гораздо выше, чем у мужчин (сравнение проводилось в группе пациентов с гипопаратиреозом); коэффициент корреляции — 0,647 (p<0,001) (рис. 2).

Рис. 2. Зависимость титра антител к NALP5 от пола пациентовс АПС 1-го типа.

У пациентов с гипопаратиреозом зависимость уровня антител к NALP5 от длительности этой патологии не достигала статистической значимости (коэффициент корреляции — 0,514; p=0,086) (рис. 3). Не было выявлено и корреляции между уровнем антител к NALP5 и возрастом пациентов (коэффициент корреляции 0,131; p=0,32) (рис. 4).

Рис. 3. Зависимость титра антител к NALP5 от длительности гипопаратиреоза у пацинтов с гипопаратиреозом. Пороговое значение индекса антител к NALp5.

Рис. 4. Зависимость индекса антител к NALP5 от возраста у пациентов с гипопаратиреозом. Пороговое значение индекса антител к NALP5.

В 2 случаях высокие уровни антител к NALP5 были обнаружены до манифестации гипопаратиреоза. В 1 случае гипопаратиреоз развился через 1 год после выявления высокого уровня антител к NALP5, а в другом — через 7 лет. Интересно, что во 2-м случае индекс антител был гораздо ниже, чем в 1-м случае. Возможно, к моменту исследования аутоиммунный процесс против околощитовидных желез у этого пациента только начинался.

Всего гипопаратиреоз на момент исследования отсутствовал у 3 пациентов с высокими уровнями антител к NALP5.

Связь между антителами к NALP5 и мальабсорбцией оказалась недостаточно значимой (r=0,293; p=0,08). Признаки мальабсорбции имелись у 34,2% пациентов. Медиана возраста манифестации этого компонента составила 6 лет (4,8; 9,5). Поскольку NALP5 в кишечнике не экспрессируется, а его экспрессия в поджелудочной железе очень мала, связь между титром антител к NALP5 и мальабсорбцией маловероятна [10]. Гипопаратиреоз имел место у 24 из 27 пациентов с признаками мальабсорбции, причем у 3 пациентов этой группы, не имевших гипопаратиреоза, антитела к NALP5 отсутствовали. Поэтому антитела к NALP5 могут быть связаны с наличием именно гипопаратиреоза, а не мальабсорбции. Кроме того, эпизоды мальабсорбции (диарея, обстипация) могут зависеть от колебаний уровня кальция в крови.

Один из типичных компонентов АПС1 — аспления. Механизм постепенного «рассасывания» селезенки остается неясным, хотя также может быть связан с образованием аутоантител к NALP5, который экспрессируется в этом органе [10]. Мы обнаружили высокий титр антител к NALP5 у 2 пациентов с аспленией (однако у этих пациентов имелся и гипопаратиреоз).

В ряде публикаций [10, 11] отмечалась связь между присутствием антител к NALP5 и сидромом преждевременного истощения яичников. Для соответствующего анализа мы отобрали 28 пациенток старше 16 лет. Первичный гипогонадизм наблюдался у 39,3% из них. В этой группе средний возраст пациенток с синдромом преждевременного истощения яичников (24,4±4,2 года) значимо не отличался от среднего возраста пациенток без этого компонента (23,7±4,3 года; p=0,5) (рис. 5). Высокие уровни антител к NALP5 были выявлены у 100% (11/11) пациенток с синдромом преждевременного истощения яичников, но и среди пациенток без гипогонадизма эти антитела определялись у 15 (88,2%) из 17 (p=0,5).

Рис. 5. Индекс А.Т. к NALP5 у пациентов с АПС 1-го типа с ПГГ и без ПГГ. Пороговое значение индекса антител к NALP5; ПГГ — первичный гипогонадизм.

Обсуждение

Белок NALP5 является основным антигеном околощитовидных желез [10]. Функция его до конца не изучена. Максимальная экспрессия гена, кодирующего NALP5, происходит в околощитовидных железах, однако он слабее экспрессируется и в ряде других тканей — яичниках, плаценте, головном мозге, селезенке, поджелудочной железе [10].

Среди пациентов с АПС1 мы выявили ассоциацию между присутствием антител к NALP5 и наличием гипопаратиреоза. Положительный результат анализа имел высокую прогностическую ценность (93,5%), а отрицательный — низкую (44,1%). Иными словами, отсутствие у пациента антител к NALP5 не исключает возможности развития гипопаратиреоза, но при выявлении таких антител вероятность развития этого компонента АПС1 очень велика. На это указывают также случаи обнаружения высоких титров антител к NALP5 у пациентов, у которых гипопаратиреоз развился позднее.

Указания на связь между высокими титрами антител к NALP5 и развитием гипопаратиреоза содержатся в ряде публикаций. Среди 87 пациентов с АПС1, обследованных M. Alimohammadi [10], гипопаратиреоз имел место у 73. Среди них антитела были обнаружены в 49% случаев, тогда как у пациентов без гипопаратиреоза эти антитела отсутствовали. А. Meloni [12] обнаружил антитела к NALP5 у 64,3% пациентов с гипопаратиреозом и ни у одного из пациентов без этого компонента АПС1.

Среди пациентов с АПС1 уровень антител к NALP5 у женщин значимо превышал таковой у мужчин. У женщин и частота гипопаратиреоза была выше. Сходные данные получены М. Gylling и соавт. [9]. Исследование включало 90 пациентов с АПС1, среди которых у 14 не было гипопаратиреоза, причем 13 из этих 14 были мужчинами. Механизм влияния пола на развитие гипопаратиреоза остается неясным.

А. Brozzetti и соавт. [11] постулировали связь антител к NALP5 при АПС1 с синдромом преждевременного истощения яичников, подчеркивая экспрессию NALP5 в этих органах. Однако у всех девушек с гипогонадизмом, у которых выявлялись антитела к NALP5, имелся и гипопаратиреоз. В нашем исследовании связь между присутствием антител к NALP5 и гипогонадизмом у женщин обнаружить не удалось. В развитии синдрома преждевременного истощения яичников более важную роль играют, по-видимому, антитела к SCC (фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина) [13].

Учитывая экспрессию NALP5 в селезенке, возможная зависимость ее аплазии от появления антител к NALP5 представляет особый интерес. Среди наших пациентов аплазия селезенки имела место у 2 женщин и у них выявлялись высокие титры антител к NALP5. Однако в обоих случаях был диагностирован и гипопаратиреоз. Для доказательства роли антител к NALP5 в патогенезе аплазии селезенки необходимы исследования на гораздо большей когорте пациентов, так как аплазия этого органа — редкий компонент АПС1.

Некоторые авторы связывают развитие гипопаратиреоза при АПС1 с активирующими антителами к кальций-чувствительному рецептору. Однако в исследовании E. Kemp [14] такой связи обнаружено не было.

Заключение

У пациентов с АПС1 антитела к NALP5 ассоциируются с развитием гипопаратиреоза, и присутствие этих антител имеет высокую прогностическую ценность. Однако их отсутствие не исключает развития гипопаратиреоза. Нам не удалось подтвердить корреляцию между высокими титрами антител к NALP5 и развитием синдрома преждевременного истощения яичников. Мы обнаружили, что у женщин с АПС1 частота гипопаратиреоза и индекс антител к NALP5 выше, чем у мужчин с тем же синдромом.

Источник финансирования

Работа выполнена при поддержке Научно-исследовательского совета Норвегии и региональных органов здравоохранения Западной Норвегии, а также в рамках программы помощи детям с эндокринной патологией «Альфа-Эндо» при поддержке «Альфа-групп» и фонда «The «CAF» Foundation for Philanthropy Support and Development».

Конфликт интересов

Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов.

Благодарности

Мы благодарим всех врачей за активное участие и помощь в обследовании пациентов, в частности, коллектив эндокринологического отделения ФГБУ «Российская детская клиническая больница» (Л.В. Арзамасцева, Н.В. Полякова, Е.В. Кувалдина, М.Е. Карманов).

Особую благодарность за участие в исследовании выражаем пациентам и их родственникам.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail