Многочисленные работы по изучению гетерогенности сахарного диабета (СД) явились основанием для выделения в качестве подтипа СД 1-го типа (СД1) медленно прогрессирующего аутоиммунного СД взрослых (МПАДВ) [1]. Исходя из предположения, что в основе развития СД1 и МПАДВ лежат различные патогенетические процессы, общими для которых являются аутоиммунные нарушения, а клиническая манифестация МПАДВ протекает аналогично СД2, предлагалось введение термина СД1,5 типа [2]. К. Hamaguchi и соавт. [2] оставляют открытым вопрос о том, является ли заболевание у этих пациентов отдельной формой СД, либо имеет место СД1 с поздней манифестацией. На долю МПАДВ приходятся 2—12% всех случаев СД и 10—20% случаев СД взрослых [3]. Исследования МПАДВ были инициированы эпидемиологическими данными, согласно которым среди больных СД2 обнаруживается неожиданно высокий процент пациентов (14,3%) с наличием аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD); в последующем таких больных приходится переводить на инсулинотерапию [4]. Дебют МПАДВ наблюдается преимущественно в возрасте от 35 до 50 лет. Торпидная манифестация данной формы СД с отсутствием специфических диабетических жалоб и возможностью достижения компенсации на первых порах путем назначения диеты и пероральных сахароснижающих препаратов обусловлена значительно менее агрессивной по сравнению с классическим СД1 деструкцией β-клеток и сохраняющейся вначале их секреторной активностью. Это определяет сходство манифестации МПАДВ с СД2 [5]. По мере развития патологического процесса (в среднем от 6 мес до 5 лет после диагностирования СД) на фоне пероральной сахароснижающей терапии ухудшаются показатели гликемического контроля и возникает необходимость в переводе больных на инсулин [1]. С учетом основного механизма поражения β-клеток верификация диагноза МПАДВ основана на выявлении аутоантител к GAD (GAD ab), цитоплазматическому антигену (ICA ab), тирозинфосфатазе (IA—2A ab), инсулину (IAA ab) [2]. В отличие от СД1 при МПАДВ может наблюдаться иммунотолерантность к антигенам β-клеток, что способствует спонтанной защите клеток поджелудочной железы от обширной Т-клеточной деструкции [5]. Несмотря на выявление при МПАДВ генотипов HLA-системы, свидетельствующих о высоком риске развития СД, некоторые исследователи придают им меньшее значение, чем при СД1 [6]. Обследования пациентов с установленным диагнозом СД2 и наличием аутоантител к GAD показали, что эта форма СД имеет аутоиммунную природу, но отличается от СД1 по инсулинозависимости и распределению предрасполагающих к СД аллелей [2]. Изучение семейного накопления разных форм СД у больных с МПАДВ выявило присутствие родственников I и II степени родства, больных как СД1, так и СД2 [7]. Таким образом, к настоящему моменту вопрос о генетической детерминации этой формы СД остается открытым.

Установлено влияние структуры популяции на распространенность наследственных заболеваний [8]. «Генетический груз» популяции состоит из двух компонентов — мутационный и сегрегационный груз, связанный с полиморфизмом генов. В оптимальной среде разные генотипы не отличаются по жизнеспособности от полиморфной части генома. В субоптимальной, стрессирующей среде разные генотипы начинают вести себя по-разному. Гетерозиготы, у которых ген представлен разными аллелями, лучше приспосабливаются к изменениям окружающей среды, чем гомозиготы, поэтому гетерозиготность популяции возрастает, «сегрегационный груз» накапливается. К факторам, изменяющим генные частоты в популяции, относят (наряду с мутациями и отбором) миграцию, изоляцию и аутбридинг [9]. Под аутбридингом в современных популяциях человека подразумевается расширение круга брачных связей (увеличение среднего расстояния между местами рождения мужа и жены), увеличение частоты межнациональных браков [8]. Параметром, отражающим степень генетических различий между брачными партнерами, следовательно, и уровень аутбридинга, является расстояние между местами рождения супругов. Показано влияние структуры популяции на подверженность СД [10]. На сегодняшний день доказано полигенное наследование СД1 и СД2 и известен ряд генов, определяющих предрасположенность к развитию этих заболеваний [11, 12]. С учетом особенностей генеза МПАДВ целесообразным является изучение как полиморфизма генов, кодирующих механизмы регуляции иммунной системы, в частности, ее Т-клеточного звена, так и отвечающих за развитие инсулиновой недостаточности. К указанным генам относят ген CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4), полиморфизм которого определяет также предрасположенность к СД1. Ген CTLA4 расположен на хромосоме 2q33 между двумя генами-активаторами Т-лимфоцитов: геном рецептора-активатора (CD28) и геном, индуцирующим костимулятор (ICOS); содержит 4 экзона и три интрона. Изоформа рецептора (full-length isoform — flctla4), синтезируемая в активированных Т-лимфоцитах, закодирована в 4 экзонах: лидерный белок кодируется экзоном 1, лиганд-связывающий домен — экзоном 2, трансмембранная область — экзоном 3 и цитоплазматический домен — экзоном 4. Известно более 30 точечных однонуклеотидных замен в разных районах гена CTLA4. Одной из важных однонуклеотидных замен является полиморфизм одиночного нуклеотида 49A/G в первом экзоне, приводящий к снижению функциональной активности белка CTLA4. Белковый продукт гена CTLA4 принимает участие в регуляции активности Т-лимфоцитов и играет важную роль в развитии аутоиммунных процессов [13]. Доказано участие локуса гена PTPN22 в отрицательном контроле активации и развития Т-лимфоцитов. Ген PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22) картирован на 1p13.3—p13.1 хромосоме. Он кодирует лимфоид-специфическую фосфатазу LYP, супрессирующую активацию Т-лимфоцитов. Полиморфизм С1858Т обусловливает замену аргинина на триптофан в 620 кодоне SH3-области белка. Два варианта гена PTPN22 – С1858 и Т1858 — различаются важной частью аминокислотной последовательности, отвечающей за ассоциацию LYP с Csk-киназой (негативная регуляция). При замене аргинина на триптофан в 620 положении (аллель Т1858) не обеспечивается связь с Csk-киназой. Это и определяет склонность к аутоиммунным заболеваниям, в частности, к СД1 [14]. Показана также [13] ассоциация СД1 с полиморфизмом 49A/G гена CTLA4. Ген KCNJ11 находится на 11 хромосоме в области р15.1. Этот ген кодирует синтез белка Kir6.2 (Potassium inward rectifier 6.2), входящего в состав калиевого канала в клетках, способных к возбуждению, и создает поры для транспортировки ионов калия. Закрытие канала необходимо для секреции инсулина β-клетками. Большинство мутаций этого гена являются миссенс-мутациями, имеющими доминант-негативный эффект, приводящий к снижению тока ІК1, уменьшению реполяризации и увеличению длительности потенциала действия. Этот полиморфизм принимает участие в развитии инсулиновой недостаточности у больных СД2 и ассоциирован с его развитием во многих популяциях [15].

Цель настоящего исследования — комплексный анализ наследственной предрасположенности к развитию МПАДВ с использованием генеалогического, генетико-демографического и молекулярно-генетического методов.

Семейное накопление СД и степень метизации (СМ) МПАДВ, СД1 и СД2 у родственников I и II степени родства было изучено у 1056 пациентов (98 — МПАДВ, 451 — СД1 и 507 — СД2), находившихся на лечении в клинике ГУ ИПЭП. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.

МПАДВ диагностировался на основании торпидной манифестации заболевания, отсутствия спокойной и/или продолжительной компенсации на фоне приема пероральной сахароснижающей терапии. Диагноз подтверждался при показателях С-пептида (менее 0,56 нг/мл), положительного титра антител к GAD, ICA и IA—2A.

Сбор данных генеалогического анамнеза проводился методом единичной регистрации согласно рекомендациям ВОЗ [16]. Фенотипы родственников устанавливались путем анкетирования и обследования врачами клиники. Распространенность форм СД в Харькове рассчитана по данным историй болезни, имеющихся в районных поликлиниках, а также сведений об общей численности населения города. Влияние генетических и средовых факторов определялось путем компонентного анализа. Исследование генетической гетерогенности заболевания проводилось по методу Ch. Smith [17].

СМ больного определялась согласно [18]. Больные распределялись в четыре группы в соответствии с данными о месте рождения и национальности родителей и прародителей. 1-ю группу составили индивиды, родители которых были одной национальности и происходили из одного небольшого населенного пункта. Во 2-й группе родители пробандов были одной национальности, но родились в разных населенных пунктах, либо одном большом городе. 3-ю группу составили лица, родители которых были разных, этнически близких национальностей (русские и украинцы). В 4-ю группу вошли больные, родители и прародители которых были разных этнически отдаленных национальностей (русские и казахи).

Определение полиморфизма С1858Т гена PTPN22 проведено у 62 больных СД1, у 131 пациента с СД2, у 110 лиц с LADA и 11 здоровых жителей Харькова. Сведения о полиморфизме С1858Т гена PTPN22 у 242 здоровых жителей Харькова и 296 больных СД1, полученные в 2004 г., были любезно предоставлены для дальнейшего анализа научным сотрудником Института паразитологии и биомедицины Федец Марией Ивановной (Гранада, Испания). Авторы выражают ей глубокую благодарность за предоставленные данные. Определение полиморфизма 49A/G гена CTLA4 выполнено у 64 больных СД1, 127 пациентов с СД2, 109 лиц с LADA и 44 здоровых жителей Харькова. Определение полиморфизма Е23К гена KCNJ11 проводилось у 47 больных СД1, 101 пациентов с СД2, 83 лиц с LADA и 44 здоровых жителей Харькова.

Полиморфизм С1858Т гена PTPN22 определялся при помощи полимеразной цепной реакции с использованием rsaI рестриктазы [14]. Полиморфизм С1858Т гена PTPN22 был амплифицирован при помощи прямого ACTGATAATGTTGCTTCAACGG и обратного TCACCAGCTTCCTCAACCAC праймеров. Реакционная смесь содержала 20 нг геномной ДНК, 1,2 мкл 10x PCR буфера, 1,2 мкл dNTP (1,25 ммоль/л), 0,3 мкл каждого праймера (20 пмоль/л), 0,6 мкл DMSO и 0,1 мкл Taq полимеразы (фирма «Сибэнзим») в 12 мкл реакционной смеси. Условия амплификации: первоначальная денатурация 2 мин при 94 °C, последующие шаги — 94 °C, 30 с, 30 с в 60 °C и 30 с в 72 °C (35 циклов), и 1 цикл — 72 °C 2 мин. Продукт амплификации (12 мкл) инкубировался с 10 U rsaI рестриктазы (фирмы «Сибэнзим») при температуре 37 °C в течение 12 ч. Мутантный аллель 1858 Т теряет последовательность рестрикции и состоит из фрагмента 218 bp. Рестрикция аллеля 1858С дает фрагменты 176 bp и 46 bp.

Полиморфизм A49G гена CTLA4 амплифицирован при помощи прямого GCTCTACTTCCTGAA GACCT и обратного AGTCTCACTCACCTTTGCAG праймеров. Реакционная смесь содержала 25 нг геномной ДНК, 2,5 мкл 10х PCR буфера, 0,6 мкл dntp (2,5 ммоль/л), 0,3 мкл каждого праймера (20 пмоль/л), и 0,2 мкл Taq полимеразы (фирма «Сибэнзим») в 25 мкл реакционной смеси. Условия амплификации: первоначальная денатурация 4 мин при 94 °C, последующие шаги: 58 °C, 45 с, 45 с в 72 °C, и 45 с в 94 °C (30 циклов), и окончательная экспозиция при 72 °C 4 мин. Продукт амплификации (10 мкл) инкубировался с рестриктазой bbvi при 65 °C в течение 1 ч. Нормальный аллель 49 А теряет последовательность рестрикции, состоит из фрагмента 162 bp, рестрикция мутантного аллеля 49G дает фрагменты 88 bp и 74 bp [13].

Полиморфизм Е23К гена KCNJ11 был амплифицирован при помощи прямого GAATACGTCCTGA CACGCCT и обратного GCCAGCTGCACAGGAA GGACAT праймеров. Реакционная смесь содержала 25 нг геномной ДНК, 2,5 мкл 10х PCR буфера, 0,6 мкл dntp (2,5 ммоль/л), 0,3 мкл каждого праймера (20 пмоль/л), и 0,3 мкл Taq полимеразы (фирма «Сибэнзим») в 25 мкл реакционной смеси. Условия амплификации: первоначальная денатурация 3 мин при 95 °C, последующие шаги — 95 °C 1 мин, 1 мин в 62 °C, и 1 мин в 72 °C (35 циклов) и окончательная экспозиция при 72 °C 5 мин. Продукт амплификации (10 мкл) инкубировался с рестриктазой BanII при 37 °C в течение 2 ч и при 65 °C 10 мин. Мутантный аллель 23К теряет последовательность рестрикции и состоит из фрагмента 218 bp. Рестрикция аллеля 23Е дает фрагменты 178 bp и 40 bp [15].

Оценка относительного риска развития заболевания при носительстве полиморфизма (Odds ratio) проводилась согласно [19].

Влияние СМ на подверженность всем формам СД оценивалась при помощи однофакторного дисперсионного анализа, достоверность различий определялась при помощи критерия χ² [20].

Комиссия по вопросам этики ГУ «ИПЭП им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» (протокол № 10 от 26.06.14) свидетельствует, что участники исследования подписывали информированное согласие; протоколы исследований соответствуют морально-этическим нормам и принципам Хельсинкской декларации, Конвенции Совета Европы и соответствующих законов Украины по соблюдению прав человека.

Исходные данные, послужившие основой для генетического анализа, представлены в табл. 2. Полученные данные свидетельствуют о значительном преобладании родителей, больных СД1, СД2 и МПАДВ по сравнению с их популяционными частотами.

Так как генетическая детерминация СД описывается параметрами модели D. Falconer [11], для изучения взаимосвязи между подверженностями к МПАДВ, СД1 и СД2 была тестирована модель генетической гетерогенности Ch. Smith (табл. 3). Эта модель применяется для выяснения генетической гетерогенности клинических форм исследуемого заболевания, в случае, если показано его полигенное наследование, описываемое пороговой моделью D. Falconer.

На основе данных семейного анамнеза были рассчитаны прямые и перекрестные коэффициенты корреляции в парах «пробанд—родитель». В модели Ch. Smith, предполагающей существование различных подверженностей к двум формам заболевания, коэффициент корреляции между подверженностями (rg) к МПАДВ и СД1 составил 0,653±0,096, а к МПАДВ и СД2 — 0,661±0,068. Это указывает на генетическую самостоятельность сравниваемых форм и значительное число общих генов в детерминации клинических вариантов заболевания. По результатам проведенного анализа выполнено тестирование распределения МПАДВ среди родственников и в популяции на предмет их соответствия параметрам пороговой модели D. Falconer. Представленные данные показали соответствие распределения больных среди родственников пробанда и в популяции параметрам этой модели. При разложении общей фенотипической дисперсии подверженности к МПАДВ, с использованием данных о родителях и сибсах, подходящим оказалось решение, включающее оценку GA=(57,62±15,17%) и GD=(12,16±43,56%). Оценка GA в данном решении могла быть теоретически завышена за счет входящих в нее ½ оценки эпистатической генетической компоненты и удвоенной оценки систематической средовой компоненты «общего дома». В рамках этой модели весомый вклад в развитие МПАДВ вносят генетические факторы (коэффициент наследования в «узком смысле» составил 59,2%).

Таким образом, помимо того, что в детерминации МПАДВ генетические факторы играют существенную роль, существуют нелинейных межаллельные взаимодействия в системе генетического контроля заболевания (GD).

Влияние структуры популяции на подверженность МПАДВ изучалось путем исследования особенностей семейного накопления СД1 и СД2 в зависимости от СМ больного. Полученные результаты свидетельствуют о том, что распределение больных МПАДВ по СМ достоверно не отличается от такового в популяции (χ²=2,917; df=3; р=0,549). Не выявлено взаимосвязи СМ и семейного накопления СД1 среди родственников I и II степени родства у больных разной С.М. Однако была показана значимость влияния СМ на семейное накопление СД2 среди родственников I и II степени родства у больных МПАДВ (табл. 4).

Особенности семейного накопления СД среди родственников I и II степени родства у больных разными формами СД различной СМ приведены в табл. 5.

Анализ семейного накопления СД у больных разной СМ показывает увеличение семейного накопления СД1 среди родственников I и II степени родства с ростом СМ у пробандов с СД1 (0,82—1,87—1,91—4,51% соответственно) при приблизительно одинаковом семейном накоплении СД2 (3,84—3,39—3,74—2,66% соответственно).

Среди больных СД2 увеличение СМ пробанда сопровождалось увеличением семейного накопления СД2 у родственников I и II степени родства у пациентов 2 и 4 — СМ (5,14—7,30—5,73—7,90% соответственно), тогда как накопление СД1 в родословных было несколько большим у больных 4 СМ, чем в остальных группах (1,33—1,55—1,13—2,82% соответственно).

У больных МПАДВ среди родственников I и II степени родства отмечался рост семейного накопления СД1 с 1 по 3 СМ и его снижение у больных 4 СМ (0,71—1,94—2,21—0,00% соответственно), что отличалось от такового при СД1 и СД2; больные 1 СМ характеризовались значимо более низким семейным накоплением СД2 среди родственников I и II степени родства (1,79—6,78—6,27—6,33% соответственно), что также отличается от такового у больных СД1 и СД2.

Проведенный анализ показал влияние СМ больного на семейное накопление СД у больных СД1, СД2 и МПАДВ, что подтверждает генетическую самостоятельность МПАДВ, доказанную нами ранее путем генетического анализа.

Учитывая то, что современный уровень исследований использует не только данные генетического анализа, но и методы молекулярной генетики, нами были изучены особенности распределения единичных нуклеотидных полиморфизмов генов, определяющих предрасположенность как к СД1, так и к СД2.

Результаты генетического анализа показали большой процент общих генов как СД1, так и СД2 в детерминации МПАДВ. Исходя из того, что антигены системы HLA, определяющие в основном предрасположенность к СД1, сильно сцеплены и плохо комбинируются, целесообразно было изучить полиморфизмы генов иммунного ответа, играющих вторичную роль в развитии СД1, локализованных на разных хромосомах и хорошо комбинирующихся в популяции в процессе скрещивания.

В качестве примера таких полиморфизмов изучались распределение С1858Т гена PTPN22 и 49A/G гена CTLA4 у больных СД1, СД2, МПАДВ и здоровых жителей Харькова. Среди единичных полиморфизмов, определяющих развитие предрасположенности к СД2, логично было исследовать мутацию, отвечающую за развитие инсулиновой недостаточности. К таким мутациям относится полиморфизм Е23К гена KCNJ11.

Сравнительный анализ распределения генотипов полиморфизма С1858Т гена PTPN22 среди всех сравниваемых групп (табл. 6) выявил статистически значимую разницу распределения у здоровых индивидов и больных LADA, СД1 и СД2 (χ²=47,063; р=0,000).

Изучение распределения генотипов С→Т1858Т гена PTPN22 показало значимую ассоциацию гомозигот по этому полиморфизму с МПАДВ, СД1 и СД2. Следует отметить, что среди пациентов с МПАДВ значимо чаще, чем среди больных СД1 или СД2 встречались гомозиготные носители этого полиморфизма. Значимых различий в частотах генотипов между больными СД1 и СД2 не выявлено (табл. 7).

Таким образом, изучение ассоциации единичного нуклеотидного полиморфизма С1858Т гена PTPN22 показало его выраженную ассоциацию с МПАДВ, СД1 и СД2. Наиболее выраженная ассоциация этого полиморфизма наблюдалась с МПАДВ. Для проверки этого предположения нами было изучено распределение полиморфизма 49A/G гена CTLA4, вызывающего иммунные нарушения, у больных разными клиническими вариантами С.Д. Полученные результаты представлены в табл. 8.

Анализ распределения генотипов среди всех сравниваемых групп показал значимое отличие больных СД1, СД2 и МПАДВ от здоровых жителей Харькова (χ² =17,853; df=6; р=0,001). Показана значимая ассоциация мутантных гомозигот G/G с СД1, СД2 и МПАДВ (ORСД 1 =5,61; ORСД 2а =4,27; ORМПАДВ =7,30). Также следует отметить, что среди больных с МПАДВ достоверно чаще, чем среди больных СД2 встречались гомозиготные носители полиморфизма 49A/G гена CTLA4 (табл. 9).

Достоверных различий в частотах генотипов больных СД1 и СД2 не выявлено. Ассоциации полиморфизма, вызывающего аутоиммунные нарушения с СД1, СД2 и МПАДВ, может быть следствием снижения давления отбора против СД1, который перестал быть сублетальным признаком в результате введения в практику инсулинотерапии.

Результаты сравнительного анализа распределения полиморфизма Е23К гена KCNJ11, участвующего в развитии инсулиновой недостаточности и определяющего предрасположенность к СД2, приведены в табл. 10.

Анализ распределения генотипов Е23К гена KCNJ11 среди сравниваемых групп выявил значительную ассоциацию носителей полиморфных гомозигот с СД1, СД2 и МПАДВ (ORСД 1 =13,10; ORСД 2 =12,88; ORМПАДВ =14,69).

Также следует отметить, что среди больных МПАДВ по сравнению с больными СД1 и СД2 чаще встречались гомозиготные носители мутации Е23К гена KCNJ11. Достоверных различий по частоте генотипов среди больных СД1, СД2 и МПАДВ не выявлено (табл. 11).

На рис. 1 представлено распределение носительства полиморфизмов 49A/G гена CTLA4 и С1858Т гена PTPN22 больными с разными клиническими вариантами СД.

Показаны значимые межгрупповые различия распределения по генотипам 49A/G гена CTLA4 и С1858Т гена PTPN22 (χ²=23,485; df=16; р=0,000). Попарное сравнение вариантов заболевания выявило значимость различий больных МПАДВ и СД 2 (χ²=11,584; df=8; р=0,021). Достоверных различий распределения больных по указанным полиморфизмам между группами МПАДВ и СД1, а также СД1 и СД2 выявлено не было (χ²=4,859; df=8; р=0,302; χ²=4,438; df=8; р=0,350 соответственно). Обнаружена значимо большая частота носительства гомозиготных генотипов GG/TT у больных МПАДВ по сравнению с таковой у больных СД 2 (8,65 и 1,67% соответственно; χ²=4,425; р=0,035).

Распределение больных СД по носительству полиморфизмов 49A/G гена CTLA4 и Е23К гена KCNJ11 приведено на рис. 2.

Показаны значимые различия распределения клинических вариантов течения СД по генотипам 49A/G гена CTLA4 и Е23К гена KCNJ11 (χ²=19,978; df=16; р=0,000). Попарное сравнение групп больных СД выявило значимость различий между больными МПАДВ и СД1 (χ²=12,065; df=8; р=0,017); МПАДВ и СД2 (χ²=10,976; df=8; р=0,027). Достоверных различий в распределении больных СД1 и СД2 по вышеуказанным полиморфизмам выявлено не было (χ²=7,859; df=8; р=0,097). Обнаружена значимо большая частота встречаемости носительства гомозиготных генотипов GG/КК у больных МПАДВ по сравнению с таковой у больных СД2 (21,54 и 8,86% соответственно; χ²=3,840; р=0,050).

Показаны достоверные различия распределения больных с разным клиническими вариантами СД по генотипам С1858Т гена PTPN22 и Е23К гена KCNJ11 (χ²=11,146; df=16; р=0,025) (рис. 3). При этом попарное сравнение групп больных не выявило достоверных различий распределения больных МПАДВ и СД2 по вышеуказанным генотипам (χ²=5,233; df=8; р=0,264). Не выявлено значимых различий распределения больных МПАДВ и СД1, а также больных СД1 и СД2 по указанным полиморфизмам (χ²=5,928; df=8; р=0,205; χ²=6,303; df=8; р=0,178 соответственно).

Показаны значимые различия в распределении больных разными клиническими вариантами заболевания по генотипам С1858Т гена PTPN22, 49A/G гена CTLA4 и Е23К гена KCNJ11 (χ²=56,923; df=46; р=0,000) (рис. 4). Попарное сравнение групп больных выявило значимые различия в распределении больных по носительству исследуемых полиморфизмов среди всех изучаемых групп: МПАДВ и СД1 (χ²=21,773; df=23; р=0,000); МПАДВ и СД2 (χ²=19,341; df=23; р=0,000); и СД1 и СД2 (χ²=18,588; df=20; р=0,000), что подтверждает генетическую самостоятельность всех этих форм СД.

Однако, если генетическая самостоятельность СД1 и СД2 доказана, причем выделены гены, обусловливающие предрасположенность к этим типам заболевания, то вопрос о генетической детерминации МПАДВ и причинах ее возникновения до настоящего времени открыт. В настоящее время предполагают, что МПАДВ является вариантом течения СД1 [4]. Проведенное нами молекулярно-генетическое исследование выявило генетическую самостоятельность МПАДВ, подтвердив изложенные выше результаты генетического и генетико-демографического анализов.

Отсутствие достоверных различий в изучаемых полиморфизмах у больных СД1 и СД2 полностью соответствуют результатам генетического анализа, свидетельствующего о наличии 59% общих генов в детерминации этих форм СД (см. табл. 3). Учитывая, что СД1 и СД2 являются полигенными заболеваниями, большое значение имеет комбинация генов. Снижение давления отбора против СД1, вызванное внедрением инсулинотерапии, положительная направленность отбора генов предрасположенности к СД2 типа привели не только к увеличению в популяции генов предрасположенности к СД1 и СД2, но и к возрастанию вариантов их комбинирования, что, в частности, и обусловило возникновение МПАДВ.

Проведенное комплексное исследование с использованием методов генетического, генетико-демографического и молекулярного анализа выявило генетическую самостоятельность МПАДВ, что может служить основанием для уточнения классификации этой формы С.Д. Полученная модель наследования свидетельствует о том, что МПАДВ является генетически самостоятельной формой СД, описывается параметрами полигенной пороговой модели, в его наследовании существенная роль принадлежит наследственным факторам (57,62%), имеются нелинейные межлокусные и межаллельные (GD=12,16%) взаимодействия и возможно влияние ряда генов с выраженным эффектом. В системе генетического контроля МПАДВ имеет примерно одинаковое количество общих генов с СД1 и СД2 (65,3 и 66,1% соответственно), что определяет особенности вариантов клинического течения этой формы диабета. Семейное накопление СД1 и СД2 среди родственников I и II степени родства больных МПАДВ разной СМ отличается от такового у больных СД1 и СД2. Носительство Е23К гена KCNJ11, 49A/G гена CTLA4 и С1858Т гена PTPN22 в харьковской популяции ассоциировано с МПАДВ, СД1 и СД2. Гомозиготное носительство 23К/К гена KCNJ11, 49G/G гена CTLA4 и 1858Т/Т гена PTPN22 соответствует наибольшему риску развития МПАДВ.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Штандель С.А., Тихонова Т.М.

Сбор и обработка материала — Штандель С.А., Тихонова Т.М.

Статистическая обработка данных — Штандель С.А.

Написание текста — Штандель С.А.

Редактирование — Тихонова Т.М..