Несмотря на то что с момента формирования теории стресса [1] прошло уже более ¾ века, еще преждевременно говорить об исчерпывающем освещении этой проблемы. Напротив, каждый год добавляются новые штрихи к портрету живых существ в процессе их адаптации к окружающей среде. В настоящее время наиболее изученными являются две теоретические конструкции: клеточного и физиологического стресса [2, 3]. Концепция клеточного стресса в большей степени изучается биологами и биохимиками и обсуждается, главным образом, применительно к так называемым белкам стресса (stress proteins), тогда как концепция физиологического стресса рассматривается в большей мере медиками и фармакологами и обсуждает, прежде всего, реакции целостного организма на потенциально повреждающие воздействия с учетом функционирования нейроэндокринной и иммунной систем [4].

В данной работе мы попытались обобщить сведения литературы и результаты собственных исследований, посвященных анализу роли гормонов и белков стресса в биорегуляции онтогенеза; основное внимание сосредоточено на вкладе глюкокортикоидов в регуляцию перинатального и раннего постнатального онтогенеза.

С филогенетической точки зрения, клеточный стресс, несомненно является значительно более древним механизмом, чем физиологический стресс. Он присутствует у всех исследованных живых существ, начиная с бактерий, одноклеточных эукариотов, грибов и растений и кончая беспозвоночными животными, высшими позвоночными и человеком [2, 3]. Его главными компонентами являются белки стресса, включая белки теплового шока (heat shock proteins, HSP), металлотионеины, гем-оксигеназа, тиоредоксин, альфа-кристаллин, аннексин/липокортин, убиквитин и др. В состав большой группы белков, индуцируемых клеточным стрессом, входят протеин-киназы MAPK (JNK и p38) и ряд факторов транскрипции, такие как HSF-1, HIF-1, NF-kappaB и др. [4]. Эта область биохимии и молекулярной биологии интенсивно развивается в последние годы, однако даже классификация белков стресса (и прежде всего, HSP) пока оставляет желать лучшего.

Хотя имеются единичные обзоры, посвященные роли HSP и HSF в онтогенезе [5, 6], они не слишком проясняют проблему. Дело, вероятно, в том, что если HSP и HSF присутствуют с самых эволюционно древних форм клеточной жизни, то, согласно концепции соответствия филогенетического и онтогенетического развития, они должны играть важную роль с самых ранних стадий эмбрионального развития. Ферментам стресса в этом плане повезло больше. Считается, что активация стресс-индуцированных протеин-киназ происходит в критические моменты, когда развивающийся зародыш начинает испытывать стрессорные воздействия, например гипоксию, что способствует становлению и морфогенезу сердечно-сосудистой системы, обеспечивающей доставку кислорода [7]. Здесь же возникает и чрезвычайно важное соответствие клеточного и физиологического стресса: в обоих случаях биосистема должна перераспределить скудные энергетические и пластические ресурсы для того, чтобы обеспечить важные, приоритетные направления адаптации и развития. Из представления о том, что онтогенез является преимущественно анаболическим, а стресс — катаболическим процессом, делается вывод, что стрессорные воздействия, переключающие стадии эмбрионального развития, должны быть весьма кратковременными [7].

Принято считать, что на организменном уровне главными компонентами физиологического стресса являются гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГНС) и симпато-адреномедуллярная системы (САМС). ГГНС включает кортиколиберин гипоталамуса, кортикотропин (АКТГ) гипофиза и глюкокортикоиды (ГК) надпочечников, тогда как конечным результатом активации САМС является высвобождение адреналина и норадреналина. Гормональными медиаторами стресса считаются также цитокины (например, ИЛ-6) и различные пептиды (субстанция P, нейропептид Y и др.) [8]. Эта сфера биомедицинских исследований становится с каждым годом все более усложненной: общий счет гормонов стресса идет уже на десятки.

Последние десятилетия принесли очень важные результаты, касающиеся молекулярной эволюции белковых гормонов и рецепторов. Хотя одни авторы решительно заявляют о присутствии рецепторов ГК только у позвоночных [9], другие еще надеются найти ГК, по крайней мере, у беспозвоночных [10].

Возможные взаимодействия белков клеточного стресса и гормонов физиологического стресса обсуждаются сравнительно редко [4], хотя эта проблема критически важна для понимания реакций на стресс у высших позвоночных и человека.

Начиная с приоритетных работ G. Liggins [11], ГК считаются одними из наиболее важных регуляторов подготовки организма плода к жизни после рождения. Главным результатом этих работ стала разработка клинического протокола, согласно которому при угрозе преждевременного рождения ребенка беременной вводят ГК (обычно бетаметазон) для стимуляции созревания легких и других органов и тканей плода [12]. Синтетические Г.К., преимущественно дексаметазон, применяются и для лечения недоношенных новорожденных детей, прежде всего с целью улучшения дыхательной функции.

В наших экспериментальных работах, выполненных в Москве в 80-е и 90-е годы прошлого века, исследовались реакции культивируемых клеток печени и гипофиза крыс разного возраста на ГК и другие гормоны. В первом цикле работ сравнивались реакции гепатоцитов плодов крыс в конце беременности и препубертатных крысят (вскоре после их отсадки от матери). Было показано, что уже в позднем пренатальном периоде гепатоциты реагировали на ГК увеличением продукции СА и биосинтеза суммарных РНК и белков [13, 14].

В последующем сравнивались реакции гипофизарных клеток неонатальных, препубертатных и взрослых крыс на Г.К. Было обнаружено, что уже в неонатальном периоде гипофизарные клетки реагируют на ГК увеличением секреции СТГ [15]. Однако степень подавления биосинтеза ДНК и белков в гипофизарных клетках неонатальных крысят была более выраженной, чем у животных старших возрастных групп [16].

В дальнейшем мы продолжили изучение этой темы в Бразилии, анализируя рост тела и органов у крыс разного возраста. Было показано, что 3 инъекций дексаметазона в неонатальном периоде достаточно для необратимой (или частично обратимой) задержки соматического роста у крыс вплоть до взрослого состояния, тогда как у препубертатных крысят те же 3 инъекции этого синтетического ГК лишь кратковременно задерживали рост тела [17—19].

Сопоставляя результаты исследований in vivo и in vitro, мы пришли к выводу о высокой (и даже повышенной) чувствительности к ГК в перинатальном периоде. Как и другие авторы, мы несколько сомневаемся в адекватности клинического протокола введения ГК для ускорения созревания плодов и новорожденных [8]. Любопытно, что по степени зрелости центральной нервной системы крысята в неонатальном периоде больше соответствуют плодам человека в III триместре беременности; поэтому повышенная чувствительность неонатальных крысят к действию ГК могла бы больше соответствовать таковой у человеческих плодов в конце беременности или у недоношенных новорожденных [20]. Действительно, наибольшие подозрения вызывают неврологические последствия введения ГК именно у недоношенных новорожденных [8].

Мы считаем, что отдаленные последствия введения ГК в перинатальном периоде могут быть охарактеризованы как явления импринтинга/программирования [21]. До нас идея о роли ГК в пренатальном импринтинге/программировании разрабатывалась британскими исследователями в рамках так называемой концепции DOHaD [22, 23]. Это аббревиатура английской фразы Developmental Origins of Health and Disease вошла уже в название как Международного общества, так и международного журнала, издаваемого с участием этого общества с 2009 г.

Зачатки концепции DOHaD были заложены значительно раньше в работах эпидемиолога David J.P. Barker и его коллег, которые еще в конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века показали, что стресс недостаточного питания в пренатальном периоде, проявляющийся в меньшем весе ребенка при рождении, увеличивает риск ряда хронических заболеваний во взрослом состоянии и в старости [24]. Хотя концепция DOHaD до сих пор считается основанной на гипотезе [25], имеются буквально сотни работ, подтверждающих ее основные положения.

Идеи о перинатальном импринтинге/программировании развивались также в работах венгерского исследователя G. Csaba [26], чилийского патофизиолога русского происхождения Andrei N. Tchernitchin [27] и украинского геронтолога А.М. Вайсермана [28]. Представления о роли ГК в постнатальном онтогенезе также отнюдь не новы. Уже давно было ясно, что ГК играют важную роль в постнатальном созревании ряда органов и систем, в том числе и желудочно-кишечного тракта [29]. В целом, ГК считаются гормональными медиаторами переключения стадий пре- и постнатального развития, по крайней мере, у позвоночных [30]. Следует отметить, что в последние годы резко возросло внимание к тематике DOHaD, о чем свидетельствует появление ряда обзорных статей, полностью или частично посвященных этой проблеме [31—33].

Согласно В.В. Фролькису, следует различать онтогенез, характеризующий развитие вплоть до взрослого состояния, и этагенез, включающий все стадии развития и старение [34]. В последние годы, видимо, в связи с концепцией DOHaD, все чаще появляются работы, имеющие целью исследование полного курса/истории жизни [35, 36]. Данные о роли ГК и других гормонов стресса в старении и патогенезе возраст-зависимых заболеваний отражены в наших недавних публикациях [8, 37, 38].

Основной вклад в развитие представлений о роли ГК при старении принадлежит американскому исследователю Bruce McEwen, который ввел понятия аллостатической нагрузки и перегрузки [39, 40]. Согласно данным McEwen и соавт., повышенные уровни ГК при старении и хроническом стрессе могут быть ответственны за преждевременный износ систем гомеостатической регуляции и развитие возраст-зависимых заболеваний. Этому, однако, противоречат выводы ряда работ геронтологов, подчеркивающих важную позитивную роль слабого и умеренного стресса и ГК в явлениях гормезиса и эффектах ограниченного по калорийности питания [28, 41, 42].

Недавно было высказано предположение о том, что повышение концентрации ГК при старении необходимо для того, чтобы уменьшить последствия снижения уровней HSP в старости, особенно в условиях стресса [43]. Возможное участие HSP и других белков стресса в процессах старения обсуждается уже давно. Считается, что именно снижение уровней HSP в клетках старого организма ответственно за развитие многих хронических и возраст-зависимых заболеваний, в том числе болезней Альцгеймера и Паркинсона [44]. С другой стороны, весьма обнадеживающими являются данные о вкладе HSP в аутоиммунные механизмы атеросклероза [45].

В наших последних работах, посвященных эпидемиологической динамике заболеваемости и смертности вследствие хронических, возраст-зависимых расстройств, был сделан вывод об отсутствии единой, общей схемы старения, где бы ГК имели основополагающую роль [46]. Тем не менее участие HSP и других белков стресса в механизмах старения меняет всю дискуссию, и, как отмечалось в начале обзора, на повестку дня выходит важнейший, но пока нерешенный вопрос о взаимосвязях белков и гормонов стресса.

В настоящее время установлено, что ГК выполняют регуляторную функцию в онтогенезе отнюдь не в одиночестве. Из других гормонов и биорегуляторов наибольший интерес вызывают интерлейкины, инсулин и лептин [47—49]. Мы уже подчеркивали важную роль гормональных взаимодействий в биорегуляции онтогенеза [49]. Теперь на повестку дня выходят дополнительные, зачастую более сложные, вопросы, такие как участие белков и гормонов стресса на ранних стадиях эмбрионального развития и отдаленные последствия влияния ГК и других гормонов стресса в перинатальном развитии на онтогенез и этагенез в целом. Хотя на такие исследования могут уйти десятилетия, уже сейчас ясно, что вопрос о запрограммированности старения может быть частично решен через рассмотрение влияния стресса и его гормонов и белков на ранних стадиях развития.

Работа посвящается светлой памяти проф. В.П. Федотова, учителя, соратника и друга.