Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гудошников В.И.

Международное общество DOHaD, Санта-Мария, Рио-Гранди-ду-Сул, Бразилия

Роль белков и гормонов стресса в биорегуляции онтогенеза

Авторы:

Гудошников В.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2015;61(4): 49‑53

Просмотров: 613

Загрузок: 15

Как цитировать:

Гудошников В.И. Роль белков и гормонов стресса в биорегуляции онтогенеза. Проблемы эндокринологии. 2015;61(4):49‑53.
Goudochnikov VI. Role of stress proteins and hormones in bioregulation of ontogeny. Problemy Endokrinologii. 2015;61(4):49‑53. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201561449-53

?>

Несмотря на то что с момента формирования теории стресса [1] прошло уже более ¾ века, еще преждевременно говорить об исчерпывающем освещении этой проблемы. Напротив, каждый год добавляются новые штрихи к портрету живых существ в процессе их адаптации к окружающей среде. В настоящее время наиболее изученными являются две теоретические конструкции: клеточного и физиологического стресса [2, 3]. Концепция клеточного стресса в большей степени изучается биологами и биохимиками и обсуждается, главным образом, применительно к так называемым белкам стресса (stress proteins), тогда как концепция физиологического стресса рассматривается в большей мере медиками и фармакологами и обсуждает, прежде всего, реакции целостного организма на потенциально повреждающие воздействия с учетом функционирования нейроэндокринной и иммунной систем [4].

В данной работе мы попытались обобщить сведения литературы и результаты собственных исследований, посвященных анализу роли гормонов и белков стресса в биорегуляции онтогенеза; основное внимание сосредоточено на вкладе глюкокортикоидов в регуляцию перинатального и раннего постнатального онтогенеза.

Белки клеточного стресса

С филогенетической точки зрения, клеточный стресс, несомненно является значительно более древним механизмом, чем физиологический стресс. Он присутствует у всех исследованных живых существ, начиная с бактерий, одноклеточных эукариотов, грибов и растений и кончая беспозвоночными животными, высшими позвоночными и человеком [2, 3]. Его главными компонентами являются белки стресса, включая белки теплового шока (heat shock proteins, HSP), металлотионеины, гем-оксигеназа, тиоредоксин, альфа-кристаллин, аннексин/липокортин, убиквитин и др. В состав большой группы белков, индуцируемых клеточным стрессом, входят протеин-киназы MAPK (JNK и p38) и ряд факторов транскрипции, такие как HSF-1, HIF-1, NF-kappaB и др. [4]. Эта область биохимии и молекулярной биологии интенсивно развивается в последние годы, однако даже классификация белков стресса (и прежде всего, HSP) пока оставляет желать лучшего.

Хотя имеются единичные обзоры, посвященные роли HSP и HSF в онтогенезе [5, 6], они не слишком проясняют проблему. Дело, вероятно, в том, что если HSP и HSF присутствуют с самых эволюционно древних форм клеточной жизни, то, согласно концепции соответствия филогенетического и онтогенетического развития, они должны играть важную роль с самых ранних стадий эмбрионального развития. Ферментам стресса в этом плане повезло больше. Считается, что активация стресс-индуцированных протеин-киназ происходит в критические моменты, когда развивающийся зародыш начинает испытывать стрессорные воздействия, например гипоксию, что способствует становлению и морфогенезу сердечно-сосудистой системы, обеспечивающей доставку кислорода [7]. Здесь же возникает и чрезвычайно важное соответствие клеточного и физиологического стресса: в обоих случаях биосистема должна перераспределить скудные энергетические и пластические ресурсы для того, чтобы обеспечить важные, приоритетные направления адаптации и развития. Из представления о том, что онтогенез является преимущественно анаболическим, а стресс — катаболическим процессом, делается вывод, что стрессорные воздействия, переключающие стадии эмбрионального развития, должны быть весьма кратковременными [7].

Гормоны физиологического стресса

Принято считать, что на организменном уровне главными компонентами физиологического стресса являются гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГНС) и симпато-адреномедуллярная системы (САМС). ГГНС включает кортиколиберин гипоталамуса, кортикотропин (АКТГ) гипофиза и глюкокортикоиды (ГК) надпочечников, тогда как конечным результатом активации САМС является высвобождение адреналина и норадреналина. Гормональными медиаторами стресса считаются также цитокины (например, ИЛ-6) и различные пептиды (субстанция P, нейропептид Y и др.) [8]. Эта сфера биомедицинских исследований становится с каждым годом все более усложненной: общий счет гормонов стресса идет уже на десятки.

Последние десятилетия принесли очень важные результаты, касающиеся молекулярной эволюции белковых гормонов и рецепторов. Хотя одни авторы решительно заявляют о присутствии рецепторов ГК только у позвоночных [9], другие еще надеются найти ГК, по крайней мере, у беспозвоночных [10].

Возможные взаимодействия белков клеточного стресса и гормонов физиологического стресса обсуждаются сравнительно редко [4], хотя эта проблема критически важна для понимания реакций на стресс у высших позвоночных и человека.

Роль гормонов стресса в перинатальном и раннем постнатальном онтогенезе

Начиная с приоритетных работ G. Liggins [11], ГК считаются одними из наиболее важных регуляторов подготовки организма плода к жизни после рождения. Главным результатом этих работ стала разработка клинического протокола, согласно которому при угрозе преждевременного рождения ребенка беременной вводят ГК (обычно бетаметазон) для стимуляции созревания легких и других органов и тканей плода [12]. Синтетические Г.К., преимущественно дексаметазон, применяются и для лечения недоношенных новорожденных детей, прежде всего с целью улучшения дыхательной функции.

В наших экспериментальных работах, выполненных в Москве в 80-е и 90-е годы прошлого века, исследовались реакции культивируемых клеток печени и гипофиза крыс разного возраста на ГК и другие гормоны. В первом цикле работ сравнивались реакции гепатоцитов плодов крыс в конце беременности и препубертатных крысят (вскоре после их отсадки от матери). Было показано, что уже в позднем пренатальном периоде гепатоциты реагировали на ГК увеличением продукции СА и биосинтеза суммарных РНК и белков [13, 14].

В последующем сравнивались реакции гипофизарных клеток неонатальных, препубертатных и взрослых крыс на Г.К. Было обнаружено, что уже в неонатальном периоде гипофизарные клетки реагируют на ГК увеличением секреции СТГ [15]. Однако степень подавления биосинтеза ДНК и белков в гипофизарных клетках неонатальных крысят была более выраженной, чем у животных старших возрастных групп [16].

В дальнейшем мы продолжили изучение этой темы в Бразилии, анализируя рост тела и органов у крыс разного возраста. Было показано, что 3 инъекций дексаметазона в неонатальном периоде достаточно для необратимой (или частично обратимой) задержки соматического роста у крыс вплоть до взрослого состояния, тогда как у препубертатных крысят те же 3 инъекции этого синтетического ГК лишь кратковременно задерживали рост тела [17—19].

Сопоставляя результаты исследований in vivo и in vitro, мы пришли к выводу о высокой (и даже повышенной) чувствительности к ГК в перинатальном периоде. Как и другие авторы, мы несколько сомневаемся в адекватности клинического протокола введения ГК для ускорения созревания плодов и новорожденных [8]. Любопытно, что по степени зрелости центральной нервной системы крысята в неонатальном периоде больше соответствуют плодам человека в III триместре беременности; поэтому повышенная чувствительность неонатальных крысят к действию ГК могла бы больше соответствовать таковой у человеческих плодов в конце беременности или у недоношенных новорожденных [20]. Действительно, наибольшие подозрения вызывают неврологические последствия введения ГК именно у недоношенных новорожденных [8].

Концепция dohαd и явления перинатального импринтинга/программирования

Мы считаем, что отдаленные последствия введения ГК в перинатальном периоде могут быть охарактеризованы как явления импринтинга/программирования [21]. До нас идея о роли ГК в пренатальном импринтинге/программировании разрабатывалась британскими исследователями в рамках так называемой концепции DOHaD [22, 23]. Это аббревиатура английской фразы Developmental Origins of Health and Disease вошла уже в название как Международного общества, так и международного журнала, издаваемого с участием этого общества с 2009 г.

Зачатки концепции DOHaD были заложены значительно раньше в работах эпидемиолога David J.P. Barker и его коллег, которые еще в конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века показали, что стресс недостаточного питания в пренатальном периоде, проявляющийся в меньшем весе ребенка при рождении, увеличивает риск ряда хронических заболеваний во взрослом состоянии и в старости [24]. Хотя концепция DOHaD до сих пор считается основанной на гипотезе [25], имеются буквально сотни работ, подтверждающих ее основные положения.

Идеи о перинатальном импринтинге/программировании развивались также в работах венгерского исследователя G. Csaba [26], чилийского патофизиолога русского происхождения Andrei N. Tchernitchin [27] и украинского геронтолога А.М. Вайсермана [28]. Представления о роли ГК в постнатальном онтогенезе также отнюдь не новы. Уже давно было ясно, что ГК играют важную роль в постнатальном созревании ряда органов и систем, в том числе и желудочно-кишечного тракта [29]. В целом, ГК считаются гормональными медиаторами переключения стадий пре- и постнатального развития, по крайней мере, у позвоночных [30]. Следует отметить, что в последние годы резко возросло внимание к тематике DOHaD, о чем свидетельствует появление ряда обзорных статей, полностью или частично посвященных этой проблеме [31—33].

Роль белков и гормонов стресса при старении

Согласно В.В. Фролькису, следует различать онтогенез, характеризующий развитие вплоть до взрослого состояния, и этагенез, включающий все стадии развития и старение [34]. В последние годы, видимо, в связи с концепцией DOHaD, все чаще появляются работы, имеющие целью исследование полного курса/истории жизни [35, 36]. Данные о роли ГК и других гормонов стресса в старении и патогенезе возраст-зависимых заболеваний отражены в наших недавних публикациях [8, 37, 38].

Основной вклад в развитие представлений о роли ГК при старении принадлежит американскому исследователю Bruce McEwen, который ввел понятия аллостатической нагрузки и перегрузки [39, 40]. Согласно данным McEwen и соавт., повышенные уровни ГК при старении и хроническом стрессе могут быть ответственны за преждевременный износ систем гомеостатической регуляции и развитие возраст-зависимых заболеваний. Этому, однако, противоречат выводы ряда работ геронтологов, подчеркивающих важную позитивную роль слабого и умеренного стресса и ГК в явлениях гормезиса и эффектах ограниченного по калорийности питания [28, 41, 42].

Недавно было высказано предположение о том, что повышение концентрации ГК при старении необходимо для того, чтобы уменьшить последствия снижения уровней HSP в старости, особенно в условиях стресса [43]. Возможное участие HSP и других белков стресса в процессах старения обсуждается уже давно. Считается, что именно снижение уровней HSP в клетках старого организма ответственно за развитие многих хронических и возраст-зависимых заболеваний, в том числе болезней Альцгеймера и Паркинсона [44]. С другой стороны, весьма обнадеживающими являются данные о вкладе HSP в аутоиммунные механизмы атеросклероза [45].

В наших последних работах, посвященных эпидемиологической динамике заболеваемости и смертности вследствие хронических, возраст-зависимых расстройств, был сделан вывод об отсутствии единой, общей схемы старения, где бы ГК имели основополагающую роль [46]. Тем не менее участие HSP и других белков стресса в механизмах старения меняет всю дискуссию, и, как отмечалось в начале обзора, на повестку дня выходит важнейший, но пока нерешенный вопрос о взаимосвязях белков и гормонов стресса.

Заключение

В настоящее время установлено, что ГК выполняют регуляторную функцию в онтогенезе отнюдь не в одиночестве. Из других гормонов и биорегуляторов наибольший интерес вызывают интерлейкины, инсулин и лептин [47—49]. Мы уже подчеркивали важную роль гормональных взаимодействий в биорегуляции онтогенеза [49]. Теперь на повестку дня выходят дополнительные, зачастую более сложные, вопросы, такие как участие белков и гормонов стресса на ранних стадиях эмбрионального развития и отдаленные последствия влияния ГК и других гормонов стресса в перинатальном развитии на онтогенез и этагенез в целом. Хотя на такие исследования могут уйти десятилетия, уже сейчас ясно, что вопрос о запрограммированности старения может быть частично решен через рассмотрение влияния стресса и его гормонов и белков на ранних стадиях развития.

Посвящение

Работа посвящается светлой памяти проф. В.П. Федотова, учителя, соратника и друга.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail