Псевдогипопаратиреоз (ПГП) — это редкое наследственное заболевание, характеризующееся клинико-лабораторными признаками гипопаратиреоза на фоне повышенного уровня паратгормона (ПТГ) в крови.

Распространенность ПГП изучена в отдельных странах: в Японии эпидемиология данного заболевания составляет 1:295 000 [1], в Германии — 1:100 000 [2], в Италии – 1:150 000 (ORPHA79443).

Причиной ПГП является резистентность периферических тканей к ПТГ. ПГП — это первое заболевание, на примере которого было описано явление гормональной резистентности. В 1942 г. F. Albright и соавт. [3] описали группу пациентов c характерными особенностями фенотипа (ожирение, задержка роста, лунообразное лицо, подкожные кальцификаты, брахидактилия, умственная отсталость) на фоне нарушения фосфорно-кальциевого обмена — гипокальцемия, гиперфосфатемия. Отсутствие адекватного ответа на введение экзогенного ПТГ (повышение кальция крови и увеличение экскреции фосфора), высокий уровень ПТГ в крови пациентов — все это свидетельствовало о наличии резистентности органов-мишеней к ПТГ.

В дальнейшем были раскрыты причины подобной гормональной резистентности: нарушение механизма внутриклеточной передачи сигнала от активированного рецептора к ядру клетки, обусловленная, как правило, патологией α-субъединицы G-белка (Gαs) или другими нарушениями пострецепторной передачи сигнала. В зависимости от уровня повреждения ПГП делится на два типа: ПГП I типа, при котором имеется снижение или отсутствие активности Gαs, и ПГП II типа, при котором Gαs интактна.

Фенотипические особенности, описанные Олбрайтом и объединенные в понятие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО), наблюдаются при ПГП не всегда: клинически заболевание может ограничиваться нарушениями фосфорно-кальциевого обмена — в этом случае речь идет о ПГП Ib типа или ПГП II. Либо может иметь место НОО в отсутствие каких-либо лабораторных нарушений — псевдопсевдогипопаратиреоз (ППГП). Кроме того, есть две клинически идентичных формы ППГП: ПГП Ia и ПГП Ic. Основанием для их разделения являются особенности активности Gαs (табл. 1) [4].

Клинической особенностью ПГП является вероятность развития мультигормональной резистентности. Gαs участвует в передаче сигнала от рецептора в клетку не только в случае с ПТГ, но и от других гормонов, что определяет возможность развития при ПГП нечувствительности к другим гормонам.

Таким образом, ППГП — клинически и генетически гетерогенное заболевание. Особенности молекулярно-генетических дефектов внутриклеточного пострецепторного сигналинга (нарушение активности Gas или другого звена), условия наследования этих нарушений обусловливают полиморфизм клинических проявлений.

ПТГ является основным фактором, отвечающим за гомеостаз кальциевого обмена. Уровень ионизированного кальция крови должен всегда сохраняться в очень узком диапазоне нормальных значений, так как любое отклонение его от нормы немедленно сказывается на состоянии всего организма. Снижение уровня кальция крови приводит к гипервозбудимости нервного волокна и повышенной судорожной готовности, в то время как гиперкальциемия снижает реактивность нервно-мышечного проведения, приводя к комплексу неврологических, психических и гастроинтестинальных нарушений, увеличивает уровень реполяризации кардиомиоцитов, приводя к аритмиям, нарушает функцию почек.

Регуляция секреции ПТГ осуществляется с помощью кальций-чувствительных рецепторов (СаSR) на поверхности паратиреоидных клеток. При гиперкальциемии CaSR связывает ионы кальция и через G-белок ингибирует секрецию ПТГ. Когда же уровень кальция крови низкий, этот рецептор находится в неактивном состоянии, не препятствуя образованию и секреции ПТГ [5].

В свою очередь ПТГ поддерживает уровень кальция за счет трех основных механизмов: увеличения костной резорбции, повышения абсорбции кальция в почках, активации витамина D.

Ремоделирование костей происходит при участии остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, отвечающих за формирование костной ткани при непосредственном регулирующем влиянии продуктов экспрессии остеоцитов.

Остеоциты (и в меньшей степени остеобласты) экспрессируют мембранный белок RANKL (receptor activator of NF-kappa β ligand [6]). RANKL, связываясь с рецептором OPG (osteoclastogenesis inhibitory factor [7]), блокирует дифференцировку остеокластов [8, 9], а соединение RANKL с рецептором RANK (receptor activator of NF-kappa β ligand, располагаются на поверхности клеток-предшественников остеокластов) приводит к активации остекластогенеза и, как следствие, костной резорбции.

ПТГ, действуя на остеоциты, вызывает подавление экспрессии OPG и повышение экспрессии RANKL, что способствует остеокластогенезу и ведет к повышению костной резорбции [10, 11].

Под действием ПТГ снижается экспрессия склеростина, тем самым повышается остеобластогенез; кроме того ПТГ увеличивает образование и секрецию FGF23, что сказывается на экскреции фосфора (повышается) [11].

В проксимальных почечных канальцах ПТГ способствует увеличению экскреции фосфора и переводит 25-гидроксивитамин-D в активную форму путем 1 α — гидроксилирования. Активная форма витамина D (1,25 – дигидроксивитамин D) способствует увеличению всасывания кальция в тонкой кишке. Кроме того, ПТГ увеличивает реабсорбцию ионов кальция, действуя на дистальные почечные канальцы [12].

Таким образом, ПТГ — основной гормон, отвечающий за гомеостаз кальция, основными органами-мишенями которого являются кости и почки: связываясь с рецепторами, расположенными на поверхности клеток-мишеней, он через сложный механизм внутриклеточного преобразования сигнала приводит к изменению экспрессии генов в соответствии со своими эффектами.

На поверхности клеток-мишеней расположены рецепторы I типа к ПТГ (ПТГ1R), связанные с G-белком. G-белок – гетеротример, который включает 3 субъединицы — α, β, γ. Передача сигнала от лиганда в клетку опосредуется стимулирующей α субъединицей Gs (Gαs) белка. В неактивном состоянии Gαs соединена с гуанидиндифосфатом (ГДФ). Связывание рецептора с лигандом приводит к изменению конформации G-белка: α-субъединица освобождается из комплекса с ГДФ и соединяется с гуанидинтрифосфатом (ГТФ). Образовавшееся соединение активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению цАМФ, активации протеинкиназы A и изменению экспрессии генов, в соответствии с эффектами ПТГ [13]. Таким образом, осуществляется передача сигнала не только от ПТГ, но и от ТТГ, АКТГ, ФСГ, ЛГ, АДГ, соматолиберина, глюкагона, катехоламинов.

Особенности экспрессии Gαs обусловливают вариабельность клинических проявлений ПГП.

Ген GNAS (OMIM *139320) кодирует стимулирующую α субъединицу Gs белка, локализован на длинном плече 20 хромосомы, содержит 13 экзонов, 12 интронов. GNAS является комплексным геном.

Активирующие мутации в гене GNAS приводят к нерегулируемой продукции цАМФ (при синдроме Мак-Кьюна—Олбрайта—Брайцева [14]). Инактивирующие мутации — к резистентности клеток-мишеней к действию гормонов, т. е. к ПГП.

Ген GNAS является комплексным и имеет в своей структуре альтернативные промоторы и несколько первых экзонов, соединяющихся с набором общих последующих экзонов. Благодаря такой сложной структуре этот ген может вырабатывать несколько продуктов (белков): сам белок Gαs, NESP55 (нейроэндокринный специфический белок массой 55 кДа) и XLαs (extra large αs, изоформа Gαs), а также некодирующие транскрипты (антисмысловой транскрипт GNAS-AS-1 и транскрипт A|B). Экспрессия данных белков зависит в том числе от процессов импринтинга. Промотор самого белка Gαs не подвергается метилированию, поэтому его экспрессия идет биаллельно. Промотор NESP55 имеет специфический дифференциально метилируемый регион (ДМР) на отцовском аллеле, который подвергается метилированию, поэтому экспрессия идет только с материнского аллеля. Напротив, XLαs, GNAS-AS-1 и транскрипт A/B экспрессируются только с отцовского аллеля в виду наличия ДМР на материнском аллеле (см. рисунок).

Функция NESP55, XLαs активно изучается. NESP55 участвует в регуляции процессов метилирования ДМР GNAS. Что касается продукта NESP55, NESP-55 — хромограниноподобного нейросекреторного пептида, в исследовании на мышах была продемонстрирована роль Nesp 55 в регуляции поведения: при его отсутствии отмечалась ненормальная реакция на изменения условий окружающей среды [15].

XLas способна действовать так же как Gsa, вызывая повышение цАМФ [16]. Кроме того, в исследовании на мышах была показана важная роль XLas в механизмах ранней постнатальной адаптации пищевого поведения и регуляции гликемии [17] выявлено участие XLas в процессах формирования костей (по-видимому обусловленным способностью увеличивать цАМФ) [18].

Роль некодирующих транскриптов, по всей видимости, также заключается в участии в механизмах регуляции метилирования GNAS.

GNAS-AS-1 — антисмысловой транскрипт, экспрессирующийся с отцовского аллеля. Предполагается, что GNAS-AS-1 участвует в регуляции импринтинга NESP 55, и таким образом косвенно регулирует метилирование других ДМР GNAS [19].

A/B может кодировать A/B-пептид [20]. Предполагается, что потеря метилирования A/B на материнском экзоне (и как следствие биаллельная экспрессия A/B), приводит к гиперэскспрессии A/B-протеина в проксимальных почечных канальцах, где он оказывает ингибирующее действие на ПТГ-опосредованную продукцию цАМФ [21].

Gαs в большинстве тканей экспрессируется биаллельно, однако в некоторых органах наблюдается тканеспецифический импринтинг Gαs. В проксимальных почечных канальцах [22], соматотрофах [23], гонадах, щитовидной железе [24], паравентрикулярных ядрах гипоталамуса экспрессия Gαs идет только с материнского. Предполагается, что в этих тканях экспрессируется трансактивирующий фактор, который соединяется с неметилируемым промотором А/В отцовского аллеля и подавляет экспрессию Gαs на этом аллеле. Подробно эти механизмы до конца не изучены.

Таким образом, снижение активности Gαs в тканях может наблюдаться в следующих случаях: инактивирующие мутации GNAS и дефекты метилирования ДМР некоторых промотеров в гене GNAS.

Генетической основой ПГП Iа являются инактивирующие мутации в гене GNAS материнского аллеля. В большинстве тканей, где Gαs экспрессируется биаллельно, инактивирующие мутации GNAS не приведут к значительной потере функции и чувствительность клеток к ПТГ сохранится. Но в некоторых тканях 50% активности Gαs не достаточно, чтобы обеспечить нормальную функцию рецептора. Следствием подобной гаплонедостаточности является формирование фенотипа, объединенного в понятие наследственной остеодистрофии Олбрайта, развивающейся при любой инактивирующей мутации GNAS как на материнском, так и на отцовском аллеле [25].

В тканях, где идет моноаллельная экспрессия Gα (соматотрофы, проксимальные почечные канальцы, гонады, щитовидная железа, паравентрикулярные ядра гипоталамуса), инактивирующая мутация GNAS материнского аллеля приведет к отсутствию или снижению активности Gαs и, как следствие, невозможности передачи сигнала от активированного рецептора в клетку и резистентности к действию гормонов ЛГ, ТТГ, ГР-РГ, ПТГ. Развивается ПГП, гипогонадизм, гипотиреоз, задержка роста.

Таким образом, инактивирующая мутация GNAS на материнском аллеле ведет к мультигормональной резистентности и развитию НОО.

При инактивирующей мутации GNAS отцовского аллеля тканеспецифическая экспрессия Gαs с материнского аллеля сохранена, мультигормональной резистентности не развивается, но вследствие потери 50% активности Gαs функция рецептора все же оказывается нарушенной, что приводит к формированию НОО. Подобные случаи наличия характерного фенотипа Олбрайта в отсутствие каких-либо лабораторных изменений, причиной которого являются инактивирующие мутации GNAS, наследуемые по отцовской линии, обозначены понятием «псевдопсевдогипопаратиреоз».

Как уже было сказано выше, мутации GNAS — не единственная причина ослабления активности Gαs.

ПГП Ib проявляется нарушением фосфорно-кальциевого обмена в отсутствие проявлений НОО. Причинами его развития являются эпимутации, нарушения метилирования ДМР экзона A/B материнского аллеля или других промотерных областей. Результатом таких дефектов становится полная потеря активности Gαs в клетках проксимальных почечных канальцев, что приводит к резистентности к действию ПТГ [26]. Спорадические случаи связаны с эпигенетическими нарушениями внутри GNAS — нарушения метилирования NЕSP55, A/B, XLαs. Семейные варианты ПГП Ib связаны с микроделециями гена STX16, локализованного на 220 кб выше GNAS [27]. Кроме того, ПГП Ib может быть обусловлен отцовской дисомией 20 хромосомы: в этом случае обе аллели GNAS наследуются от отца и соответственно Gαs не экспрессируется в тканях, где в норме идет его образование только с материнского аллеля [28].

Нарушение импринтинга — самая частая причина ПГП Ib, однако в литературе есть описание данной формы заболевания вследствие мутации GNAS в 13 экзоне, приведшей к экспрессии Gαs (I382), не способной связываться с рецептором к ПТГ, однако нормально взаимодействующей с другими G-протеинсвязанными рецепторами [29].

Последние исследования показали, что дефекты метилирования могут приводить к мягкому течению ПГП Iа, когда проявления НОО стерты, а из мультигормональной резистентности есть лишь нечувствительность к ПТГ и ТТГ. Кроме того, эти данные доказывают, что не только мутации в самом гене GNAS ответственны за формирование фенотипа НОО [30].

ПГП Ic клинически соответствует ПГП Iа, тест Элсворта—Говарда демонстрирует сниженную экскрецию цАМФ и фосфора, как и при ПГП Ia. Но если мутации GNAS при ПГП Ia ведут к снижению способности Gαs активировать цАМФ (что доказывается в биохимических исследованиях функции эритроцитов [31]), то при ПГП Iс Gαs сохраняет способность активировать цАМФ напрямую, рецептор-независимым путем, но неспособна реагировать на активацию рецептора. Этот тип ПГП описан при мутациях GNAS в 13 экзоне, соответствующих С-терминальному концу протеина, что ведет к экспрессии субъединицы с избирательным дефектом рецептор-опосредованной активации Gαs цАМФ [32]. Кроме того, при ПГП Iс могут быть мутации в других генах.

Эта форма ПГП была выделена на основании результатов теста Элсворта—Говарда, отличных от ожидаемых при ПГП I. В ответ на введение экзогенного ПТГ в соответствии с его эффектами, ожидаемо увеличение экскреции с мочой фосфатов и цАМФ. При ПГП I типа в ответ на введение ПТГ отмечается отсутствие эффекта, в то время как при ПГП II экскреция цАМФ адекватно повышается, а экскреция фосфора все же снижена.

Таким образом, при ПГП II нарушена передача сигнала после образования цАМФ — от цАМФ к протеинкиназе А. ПГП II изучен много меньше, чем ПГП I, и в литературе есть описания лишь нескольких случаев с подобным диагнозом.

В 2014 г. T. Murakami и соавт. [33] опубликовали описание клинического случая ПГП II у пожилой женщины, перенесшей субтотальную тиреоидэктомию по поводу болезни Грейвса. Пациентка была направлена на обследование в связи с наличием гипокальцемических судорог. В возрасте 26 лет она перенесла субтотальную тиреоидэктомию по поводу болезни Грейвса, в 62 года был диагностирован синдром Шегрена. За 2 года до возникновения судорожного синдрома уровень кальция крови был в пределах нормы (8,7 мг/дл при норме 8,5—10). При осмотре никаких фенотипических особенностей, характерных для НОО, не отмечалось. При обследовании была выявлена умеренная гипокальцемия (8,3 мг/дл), нормофосфатемия (3,7 мг/дл при норме 2,5—4,5 мг/дл). Состояние было расценено как последствия послеоперационного гипопаратиреоза. Пациентке был назначен препарат альфакальцидола в дозе 0,5 мкг/сут. Однако при обследовании через 1,5 мес гипокальцемия сохранялась (7,9 мг/дл), уровень ПТГ при этом был в пределах нормы (41 пг/дл при норме 10—65). В ответ на введение препарата рПТГ (1—34) (тест Элсворта—Говарда) выявил сниженную фосфатурию на фоне адекватно повышенной экскреции цАМФ, что характерно для ПГП II типа.

ПГП II может быть клинически сходен с акродизостозом. В 2011 г. A. Linglart и соавт. [34] представили описание 3 пациентов, у которых наблюдалась мультигормональная резистентность в сочетании с клиническими проявлениями акродизостоза (скелетная дисплазия, более тяжелая, чем наблюдаемая при фенотипе Олбрайта). Тест Элсворта—Говарда показал нормальный ответ цАМФ при сниженной фосфатурии. Генетический анализ выявил мутацию гена, кодирующего Iα регуляторную субъединицу протеинкиназы, А (cAMP — dependent protein kinase (PKA) type Iα regulatory subunit — PRKAR1A). У пациентов был диагностирован акродизостоз I типа. Ген PRKAR1A также ответственен за развитие Карни-комплекса, однако при акродизостозе описаны только миссенс-мутации, соответствующие положению 335—373 аминокислотной последовательности (OMIM #101800), которые приводят к снижению активности протеинкиназы А, в то время как инактивирующие мутации, ответственные за развитие Карни-комплекса, приводят к повышению цАМФ стимулированной активности протеинкиназы А.

Сложные генетические механизмы, приводящие к развитию ПГП, обусловливают трудности генетической верификации диагноза. Во многих случаях диагноз устанавливается только на основании характерных клинических проявлений.

ПГП Ia характеризуется клинико-лабораторными признаками ПГП (гипокальцемия, гиперфосфатемия, высокий уровень ПТГ) и комплексом фенотипических особенностей, объединенных в понятие наследственная остеодистрофия Олбрайта (низкий рост, гиперстеническое телосложение, лунообразное лицо с уплощенной переносицей, короткая шея, поражение зубов, брахидактилия, гиперпигментация, ожирение, низкорослость, эктопическая кальцификация). В случае отсутствия признаков мультигормональной резистентности у пациентов с фенотипом Олбрайта устанавливается диагноз ППГП. Представляют интерес причины возникновения и вариабельность проявлений отдельных признаков НОО.

Наиболее часто встречающимися признаками НОО являются брахидактилия (в виде укорочения III, IV, V пястных костях и I дистальной фаланг) и подкожные кальцификаты.

Появление подкожных кальцификатов не зависит от уровня кальция и фосфора (так как встречаются и при ППГП, при котором лабораторно показатели фосфорно-кальциевого обмена в норме), в то время как возникновение интракраниальных кальцификатов видимо обусловлено именно нарушением фосфорно-кальциевого соотношения и наблюдается при ПГП Iа и при ПГП Ib [35].

Наличие подкожных кальцификатов может потребовать дифференциальной диагностики с саркоидозом, дерматомиозитом. Кроме того, инактивирующие мутации GNAS, наследуемые по отцовской линии, могут быть причиной не только псевдопсевдогипопаратиреоза, но и прогрессирующей костной гетероплазии (OMIM #166350), при которой эктопическая кальцификация, как правило, ведущий и единственный клинический признак. При этом заболевании подкожные кальфикаты распространяются глубже в мышцы и сухожилия, повреждая суставы, вызывая болевой синдром и иммобилизацию [36].

Ожирение, появляющееся с младенчества, — характерная составляющая фенотипа НОО, нередко именно с этой жалобой впервые обращаются родители детей с ПГП Iа или ППГП.

Первопричины раннего развития ожирения при ПГП остаются до конца не изученными. Возможным механизмом, объясняющим его развитие, является резко сниженный расход энергии покоя (РЭП) по сравнению с детьми с конституционально-экзогенным ожирением [37]. В экспериментальных моделях на мышах и сравнительных исследованиях людей с ПГП Iа и ППГП было показано, что ожирение более выражено у пациентов с ПГП Ia, чем при ППГП [38, 39], что доказывает важную роль отцовского импринтинга GNAS в развитии ожирения при данном заболевании. Однако в жировой ткани экспрессия Gαs идет биаллельно, следовательно, отцовский импринтинг GNAS в другой ткани является причиной ожирения при ПГП Ia. Как было сказано выше, механизм отцовского импринтинга наблюдается в щитовидной железе и гипофизе. Дефицит гормона роста и гипотиреоз могут способствовать ожирению, но, как правило, при ПГП Iа гипотиреоз носит субклинический характер и хорошо компенсирован, а дефицит гормона роста встречается не всегда и, несмотря на это, наблюдается выраженное ожирение. Возможным механизмом, ответственным за развитие ожирения при ПГП Iа, является предполагаемое наличие резистентности меланокортиновых рецепторов 4 типа (MC4R). MC4R — Gαs-связанный рецептор, играющий важную роль в энергетическом обмене. Мутации данного рецептора приводят к возникновению раннего ожирения, инсулинорезистентости и высокорослости [40], при этом отмечается также значительное снижение РЭП по сравнению с контрольной группой, также как и при ожирении, обусловленном ПГП Iа [41]. Хотя для человека характер экспрессии Gαs в гипоталамусе не установлен, доказано наличие отцовского импринтинга gnas в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса у мышей, зоне, где расположены MC4R [42]. При исследованиях групп мышей, нокаутированных по mc4r и 1 экзону gnas материнской аллели, в обоих группах отмечалось снижение РЭП, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к углеводам [43].

Распространенным признаком НОО является умственная отсталость, тяжесть которой варьирует от тяжелой олигофрении до сохранной способности к обучению. Как правило, умственная отсталость при НОО проявляется с ранних лет. Отсроченная манифестация психо-неврологических нарушений при НОО может быть обусловлена таким осложнением длительной гипокальцемии, как синдром Фара — отложение кальцификатов в базальных ганглиях [44]. При этом часто отмечается сочетание психических нарушений с рецидивирующим судорожным синдромом (обусловленным гипокальцемией). В то же время по нашим наблюдениям среди пациентов с синдромом Фара (на фоне гипопаратиреоза и ПГП) неврологической симптоматики при компенсированной гипокальцемии не наблюдалось. В 2005 г. группой ученых в Японии (K. Maeda и соавт. [45]) был описан необычный случай ППГП, отличающийся поздней манифестацией прогрессирующей ювенильной деменции, не связанной с синдромом Фара. Пациентка была обследована в 24 года в связи с прогрессирующим снижением умственных способностей, манифестировавших двумя годами ранее. До 22 лет анамнез был без особенностей: окончила среднюю школу, выучилась на повара и получила работу. Вскоре во время работы пациентка стала допускать ошибки, в связи с чем была уволена. К 24 годам отмечалось значимое снижение памяти и проблемы при решении поставленных задач, на момент обследования уровень IQ соответствовал 46 баллам. При обследовании была выявлена брахидактилия, очаг фиброзной дисплазии левой лобной кости (отмечался с рождения), наличие синдрома Фара исключено. Также были исключены мультигормональная резистентность, нарушения фосфорно-кальциевого обмена (уровень кальция, фосфора, ПТГ в пределах нормы, нормальный ответ цАМФ и фосфатурии на тесте Элсворта—Говарда). На основании сочетания брахидактилии и умственной отсталости был установлен диагноз ППГП. Данных о проведении молекулярно-генетического исследования в статье нет.

В свете вышеизложенного клинического случая уместно упомянуть об одном заболевании, которое необходимо иметь в виду при постановке диагноза ППГП — синдром брахидактилии и умственной отсталости (OMIM #600430). Клинически данное заболевание очень сходно с ППГП в силу наличия составляющих НОО (ожирение, низкорослость, брахидактилия, лунообразное лицо, умственная отсталость), но может отличаться более широким спектром психических нарушений (агрессивность, аутизм, гиперактивность), наличием неврологических особенностей (сниженная болевая чувствительность, гипорефлексия), экземы и сердечно-сосудистой патологии (аритмии и субклапанный аортальный стеноз). Манифестирует с рождения, причиной является гетерозиготные мутации гена, кодирующего гистоновую деацетилазу 4 (Hystone deacetylase 4; HDAC 4), локализованного на хромосоме 2q37.2. Обычно диагноз может быть установлен при кариотипировании, однако в некоторых случаях для подтверждения диагноза требуется проведение FISH-метода [46].

Низкорослость при ПГП Ia обусловлена нарушением моноаллельной экспрессии Gαs в гипофизе, где наблюдается импринтинг отцовского аллеля [23]. Дефицит Gαs в соматотрофах гипофиза ведет к резистентности к соматолиберину, и как следствие — задержке роста. Как было показано в исследовании G. Mantovani и соавт.[47], при инициировании ростостимулирующей терапии в допубертатный период ростовой прогноз у детей с СТГ-дефицитом на фоне ПГП Iа улучшается. Маловероятна решающая роль дефицита гормона роста в развитии задержки роста у пациентов с ППГП [48]. Но и при ПГП Ia низкорослость не всегда объяснима СТГ-дефицитом: уровень ИФР у наблюдавшихся нами детей с выраженной задержкой роста был в пределах нормы, оснований для постановки СТГ-дефицита не было. Возможным объяснением как брахидактилии так и задержки роста при ППГП и ПГПIa может быть преждевременное закрытие эпифизов вследствие нарушения механизма сигнальной трансдукции в хондроцитах, обусловленного гаплонедостаточностью GNAS [49].

Учитывая Gsα-связанный характер рецепторов к ЛГ и ФСГ, гипергонадотропный гипогонадизм ожидаем при псевдогипопарартиреозе Ia, тем не менее, по данным литературы, он встречается не часто.

В 2013 г. E. Fernández-Rebollo и соавт. [28] опубликовали данные клинико-генетического исследования большой группы пациентов с различными вариантами ПГП в Испании: из 63 пациентов (из них 29 с ПГП Ia) гипогонадизм не был выявлен ни у одного, однако 15 пациентов на момент обследования находились в допубертатном возрасте.

Соответственно этому же исследованию (E. Fernández-Rebollo и соавт.), более характерным и распространенным признаком мультигормональной резистентности, наблюдаемой при псевдогипопаратиреозе, является гипотиреоз. При этом в отличие от СТГ-дефицита и гипогонадизма, проявления резистентности к ТТГ могут встречаться как при ПГП Iа так и при ПГП Ib.

При анализе данных, полученных при исследовании E. Fernández-Rebollo и соавт. [28] было установлено, что наиболее распространенными вариантами заболевания являются ПГП Ia и ПГПIb. Кроме того, на основании результатов молекулярно-генетического исследования было предложено выделить еще один тип заболевания — ПГП Iа с мягким течением. Данный тип ПГП клинически характеризует стертая и неполная картина НОО в комбинации с характерными нарушениями фосфорно-кальциевого обмена, причиной которой является эпимутации — дефекты метилирования.

Как уже было сказано выше, Gαs — посредник при передаче сигнала не только от ПТГ, ТТГ, соматолиберина, ЛГ, ФСГ, но и от АКТГ, вазопрессина, глюкагона, катехоламинов.

Здесь следует отметить, что, несмотря на несколько сниженный уровень цАМФ в ответ на введение глюкагона, в целом наблюдается нормальный физиологический ответ в виде повышения гликемии, так как имеющегося повышения цАМФ достаточно [50]. Также при ПГП не отмечается резистентности к вазопрессину. Последний факт можно объяснить тем, что механизм избирательного импринтинга GNAS работает в проксимальных почечных канальцах, тогда как в дистальных почечных канальцах (где расположены рецепторы к вазопрессину) экспрессия Gαs идет биаллельно [31]. В коре надпочечников Gas также экспрессируется с двух аллелей, что объясняет отсутствие надпочечниковой недостаточности при ПГП. Однако в литературе есть описания ПГП в сочетании с надпочечниковой недостаточностью.

В 1989 г. K. Tsai и соавт. [51] при обследовании 2 пациентов с ПГП Ia (резистентность к ПТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ) выявили у одного из них лабораторные признаки первичной надпочечниковой недостаточности. В 1990 г. P. Ridderskamp и соавт. [52] опубликовали клинический случай: пациент 31 года был обследован в связи с клиническими признаками гипопаратиреоза, ходе обследования выявлена резистентность к ПТГ и первичная надпочечниковая недостаточность. Последнее сообщение было опубликовано недавно: в 2014 г/ S. Chaubey, K. Sangla [53] описали клинический случай ПГП Iа с первичной надпочечниковой недостаточностью. В описываемом случае впервые пациентка была обследована в 11 лет в связи с признаками острой надпочечниковой недостаточности. При осмотре обращали внимание гиперпигментация кожи, лунообразное лицо, подкожные кальцификаты, брахидактилия, задержка роста (менее 10 перцентили в 11 лет). При обследовании выявлена первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН), резистентность к ПТГ, первичный гипотиреоз, СТГ-дефицит. Для уточнения причины ПНН был уточнен семейный анамнез — случаев надпочечниковой недостаточности не было, и проведено исследования антител к 21-гидроксилазе — обнаружены не были. В течение 6 мес получала препарат рГР, однако положительного ростового эффекта получено не было. Конечный рост составил 144,5 см. Несмотря на менархе в 13 лет, впоследствии отмечалась олигоменорея и бесплодие, при обследовании в 31 год выявлен высокий уровень ФСГ. Молекулярно-генетический анализ GNAS выявил гетерозиготную мутацию в 11 экзоне, c.857−858delCT, результатом которой стало образование преждевременного стоп-кодона. Дополнительных дефектов метилирования обнаружено не было.

Таким образом, остается открытым вопрос о возможности формирования ПНН при ПГП.

Диагноз ПГП устанавливается на основании совокупности клинико-лабораторных признаков. Для ПГП Ia это сочетание фенотипа НОО с резистентностью к ПТГ.

Наличие фенотипа Олбрайта при отсутствии мультигормональной резистентности – основание для постановки диагноза ППГП. В этом случае необходимо обследование членов семьи: указанные генетические предпосылки заболевания обусловливают возможность наличия в одной семье ППГП и ПГП. При отсутствии мутаций GNAS следует иметь в виду НОО-подобный синдром, обусловленный повреждениями хромосомы 2q37.2.

Причиной обращения к врачу при ПГП может быть как проявления НОО (ожирение, умственная отсталость), так и судорожный синдром на фоне гипокальцемии. Повышенный ПТГ, гипокальциемия и гиперфосфатемии и отсутствие при осмотре каких-либо проявлений фенотипа Олбрайта свидетельствуют о ПГП Ib. Что касается ПГП Ic, то как уже было сказано, клинически он неотличим от ПГП Iа.

Гипокальциемия требует обследования с целью исключения осложнений: синдрома Фара, катаракты, нефропатии.

В настоящее время основным методом лечения нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ПГП является терапия активными формами витамина D, не требующими 1-a-гидроксилирования в почках: альфакальцидол и кальцитриол. Резистентность к другим гормонам требует назначения соответствующей заместительной терапии — L-тироксин при гипотиреозе, рГР при резистентности соматотрофов к соматолиберину, половые стероиды при гипогонадизме.

ПГП — редкое, генетически гетерогенное и клинически полиморфное заболевание, диагностика которого на данный момент основывается в основном на клинической картине.

Патогенез ПГП связан с пострецепторным нарушением передачи сигнала от гормонов к ядру клетки. Одним из ключевых элементов в механизме пострецепторного сигналинга является Gαs (α-субъединица G-белка). (Эпи)генетические мутации гена GNAS, кодирующего ее, являются основными причинами развития GUG. Как правило, структурные мутации GNAS обусловливают развитие ПГП Ia либо ППГП (в зависимости от механизма наследования — материнский или отцовский соответственно), дефекты метилирования приводят к формированию ПГП Ib. Кроме того, описан генетический перекрест между ПГП Ia и ПГП Ib: стертое течение НОО и резистентность к ПТГ на фоне дефектов метилирования в отсутствие мутаци