Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — группа наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленная дефектом одного из ферментов стероидогенеза или транспортных белков в надпочечниках. Наиболее частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы, распространенность которой составляет 1:10 000 — 1:16 000 новорожденных [1].

Фертильность мужчин с ВДКН варьирует от нормальной [2] до значительно сниженной [3, 4]; количество детей у мужчин с ВДКН в 4—5 раз меньше, чем в здоровой популяции [5]. Одной из главных причин снижения репродуктивной функции у мужчин с ВДКН является развитие эктопической ткани надпочечника в яичках (testicular adrenal rest tumors — TART) [6]. TART — это объемное образование тестикул, состоящее из клеток, функционально и морфологически сходных с тканью надпочечника [7]. Предполагается, что TART формируется из клеток надпочечников, мигрировавших в эмбриональном периоде в паренхиму тестикул [8]. Клетки эктопической ткани могут образовываться также из мультипотентных клеток в строме яичка [9]. Клетки ТАRТ способны эксперсировать рецепторы к АКТГ и ангиотензину-II [10] и вырабатывать надпочечниковые стероиды [10, 11].

TART встречается в основном при заболеваниях, связных с высоким уровнем факторов, стимулирующих клетки надпочечников к пролиферации, таких как АКТГ и ангиотензин-II. Описаны случаи возникновения ТАRТ у пациентов с болезнью Иценко—Кушинга [12] и различными вариантами приобретенной надпочечниковой недостаточности [13, 14], но наиболее часто ТАRТ встречаются у пациентов с ВДКН. В настоящее время нет однозначного мнения о природе факторов, стимулирующих рост TART. У некоторых пациентов с выраженной длительной декомпенсацией ВДКН TART не обнаруживается, тогда как описаны случаи развития TART у пациентов, длительно получавших избыточные дозы глюкокортикоидов [7].

Повреждение паренхимы яичек при TART может быть обусловлено как обструкцией семявыносящих канальцев с последующей атрофией клеток Сертоли, так и токсическим паракринным действием предшественников кортизола, вырабатываемых клетками опухоли. Эти изменения могут проявляться уже на ранних стадиях полового развития [15], что диктует необходимость своевременного выявления TART у детей и подростков.

Мы оценили распространенность TART у мальчиков и подростков с ВДКН, провели сравнительную оценку методов визуализации TART, оценили влияние формы заболевания, генетического дефекта и степень компенсации ВДКН на развитие этого осложнения.

В исследование был включен 71 мальчик с диагнозом ВДКН (возраст от 1 года до 19 лет) (табл. 1). С целью исследования факторов, влияющих на развитие TART, был проведен ретроспективный анализ количества визитов к эндокринологу, средней скорости роста, показателей костного возраста пациента, средних уровней 17-ОНП, АКТГ и активности ренина плазмы (АСП) в течение последнего года перед исследованием.

У 64 пациентов было проведено молекулярно-генетическое исследование гена СYP21A2 методом аллель-специфической ПЦР для выявления 12 наиболее частых мутаций.

Осмотр включал определение показателей роста, массы тела, индекс массы тела (ИМТ), расчет SDS роста и SDS ИМТ. Показатели роста и массы тела оценивались по перцентельным таблицам T. Cole и соавт. [16] для данного пола и возраста. Стадия полового развития определялась по Таннеру [17], объем тестикул при осмотре исследовали с помощью орхидометра Прадера. Расчет показателей SDS роста, массы тела, ИМТ производился с помощью компьютерной программы Auxology 1.0 b17 («Pfizer», США).

Исследование гормонального профиля проводилось в утреннее время с 9 до 11 ч, через 2 ч после приема глюко- и минералокортикоидов. Определяли уровни 17-ОНП, тестостерона, АКТГ, АРП, прямого ренина. Уровни гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) оценивали у детей с костным возрастом более 12 лет. Содержание общего тестостерона, ЛГ и ФСГ исследовали методом усиленной хемилюминесценции с помощью автоматического иммунохимического анализатора Vitros 3600 («Ortho Clinical Diagnostics», «Johnson& Johnson», США). Уровень АКТГ определяли на автоматическом иммунохимическом анализаторе Cobas 6000 («Roche Diagnostics», Швейцария). Концентрацию 17-OHП в сыворотке крови и АРП исследовали методом РИА с использованием коммерческих наборов Immunotech (Чехия). Прямой ренин определяли методом иммунохемилюминесцентного анализа с помощью наборов LIAISON Direct Renin («DiaSorin S.p.A», Италия).

УЗИ органов мошонки было выполнено на ультразвуковом сканере Toshiba Aplio XG-790 (Япония) с использованием линейного датчика с частотой 10—12 Мгц. Объем тестикул рассчитывали по формуле объема эллипсоида (0,52×d1×d2×d3, где d1, d2, d3 — переднезадний, верхненижний размеры яичка и его толщина). Исследование интратестикулярного кровотока проводилось методом цветной допплерографии. Диагноз TART устанавливался по УЗИ: объемные образования располагались парацентрально, имели гипоэхогенную структуру, нечеткие контуры; выявлялся активный внутриузловой кровоток.

МРТ органов мошонки проводилось на аппарате Magnetom Harmony («Siemens», Германия) c напряженностью магнитного поля 1,0 Тесла. Исследование проводилось в Т1- и Т2-взвешенных режимах по стандартной методике. TART диагностировался на основании наличия объемного образования в паренхиме яичка, изо- или гиперинтенсивного на Т1-взвешенных изображениях и гипоинтенсивного на Т2-взвешенных изображениях (по сравнению с мышечной тканью), расположенного парацентрально, капсула или псевдокапсула не определялась.

Стадию развития TART оценивали по классификации H. Claahsen-van der Grinten и соавт. [18], основанной на размере опухоли и степени повреждения окружающей паренхимы яичка.

Костный возраст определяли по методике W. Greulich и S. Pyle [19].

Статистический анализ данных проводили с использованием пакета программ Statistica («StatSoft Inc.», США, версия 10). Из-за непараметрического распределения показателей они представлены в виде медианы (Me) с интерквартильным размахом [Х¼; Х¾]. Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использовался критерий Манна—Уитни. Критический уровень значимости различий принимался равным 0,05.

Клиническая характеристика больных

В исследуемой группе пациентов TART был выявлен в 10 (14,1%) случаях из 71: у 9 (21%) пациентов с сольтеряющей (СТ) и у 1 (3,3%) с простой вирильной (ПВ) формой ВДКН. Частота ТАRТ при ВДКН зависит от когорты пациентов, метода выявления опухоли и варьирует от 0 до 94% [20], в среднем составляя 20—60% [15, 21—23]. Основное внимание уделяют развитию ТАRТ у взрослых пациентов. Опухоли у детей старшего возраста выявляются в 20—25% [15, 24]. В нашем исследовании частота TART оказалась несколько ниже, чем в других исследованиях, что, по-видимому, связано с возрастом пациентов.

У всех пациентов с выявленными объемными образованиями яичек содержание онкомаркеров (альфа-фетопротеин, бета-чХГ), находилось в пределах референсных значений.

TART чаще встречался у пациентов с СТ-формой заболевания (р=0,03), что, вероятно, объясняется дополнительным стимулирующим влиянием повышенного уровня ангиотензина-II на рост опухоли.

Описание пациентов с TART представлено в табл. 2.

При пальпации и осмотре TART был диагностирован только у пациента 1. При пальпации отмечалась бугристость поверхности яичек, их высокая плотность, асимметрии отмечено не было. Трудность выявления TART во время клинического осмотра связана с парацентральным расположением образования (по ходу rete testes). По данным литературы [7], во время пальпации могут быть диагностированы лишь опухоли, размер которых превышает 2 см. Таким образом, без применения инструментальных методов диагностики могут быть заподозрены лишь образования значительных размеров на 4-й и 5-й стадии развития, тогда как небольшие по размеру TART длительное время остаются недиагностированными.

У остальных пациентов TART диагностировали на основании данных УЗИ. TART выявлялись как зоны пониженной эхогенности по ходу rete testes, с нечеткими контурами, по данным цветного допплеровского картирования (ЦДК) выявлялся активный внутриузловой кровоток (рис. 1). У 7 (70%) пациентов изменения носили мультифокальный характер. У пациентов с TART на поздних стадиях развития (3—5) отчетливо выявлялась компрессия ткани яичка. Вследствие отсутствия четкой границы между тканью TART и тканью яичка и множественного характера образований вычислить объем TART и сравнить его с объемом тестикул не представлялось возможным.

Оценка размеров TART возможна методом МРТ. В нашем исследовании мы подтвердили диагноз TART, предварительно установленный с помощью УЗИ, у 3 пациентов. TART имели гиперинтенсивный сигнал по сравнению с паренхимой яичек на Т1-взвешенных изображениях и гипоинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных изображениях с супрессией сигнала от жировой ткани (рис. 2). Преимущество МРТ перед УЗИ заключается в возможности определения размеров опухоли и соответственно оценки ее роста в динамике (табл. 3). Однако МРТ является более трудоемким и дорогостоящим методом, в связи с чем его применение может быть рекомендовано лишь для оценки динамики ранее выявленного TART или в сложных диагностических случаях (см. рис. 2).

На момент диагностики у 1 пациента с CП развитие TART соответствовала 2-й стадии развития, у 4 (40%) — 3-й стадии, еще у 4 — 4-й и у 1 (пациент 8) — 5-й стадии развития заболевания. У всех пациентов кроме одного (пациент 2) было выявлено двустороннее поражение яичек.

Гормональные предикторы развития TART

В настоящее время не выявлены предикторы развития TART у пациентов с ВДКН. Предполагается, что длительная декомпенсация заболевания и, как следствие, длительное воздействие высоких уровней АКТГ и ангиотензина-II приводит к гиперплазии эктопических надпочечниковых клеток яичек. Однако TART описаны и у пациентов с удовлетворительным течением ВДКН, и у пациентов, длительно получавших избыточные дозы глюкокортикоидов.

Для оценки влияния течения ВДКН на развитие TART все пациенты с СТ-формой были разделены на две группы в зависимости от наличия TART (рис. 3). Так как TART была выявлена только у 1 пациента с ПВ-формой ВДКН, провести сравнительную оценку компенсации заболевания среди пациентов с ПВ-формой с наличием или отсутствием TART было невозможно. При сравнении показателей гормонального профиля на момент обследования у пациентов с TART и без ТАRТ с СТ заболевания были выявлены статистически более высокие показатели 17-ОНP и АРП (р=0,03). Группы были сравнимы по уровню ЛГ, ФСГ, АКТГ (табл. 4).

При сравнении показателей гормонального контроля заболевания в течение 1 года от момента включения в исследование у пациентов с ТАРП была выявлена значимо более высокая АРП [10,2 (6,8; 23,1) и 3,5 (1,4; 10,8) нг/мл/ч; р=0,039] (рис. 4). Кроме того, у пациентов с TART достоверно чаще определяли АРП для коррекции заместительной терапии минералокортикоидами [2 (1; 2) против 1 (0; 1] (p=0,022).

TART — распространенное осложнение ВДКН, формирующееся у детей уже в допубертатном периоде. TART редко выявляют при клиническом осмотре вследствие парацентрального расположения опухолей. Основным методом диагностики TART является УЗИ, однако это исследование не всегда позволяет правильно оценить размеры объемного образования. МРТ органов мошонки дает возможность отследить динамику размеров объемного образования, уточнить его локализацию. TART чаще возникает у детей с плохо контролируемым лечением: недостаточность как глюко-, так и минералокортикоидов является предрасполагающим, но не единственным, фактором риска развития этого заболевания.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ч.И., К.М., О.Е.

Сбор и обработка материала: Ч.И., К.М., С.Т., В.А., Б.С., В.В.

Написание текста: Ч.И., К.М.

Редактирование: С.Т., В.А., О.Е.