Чикулаева О.А.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению врожденного гипотиреоза у детей

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(6): 53-66

Просмотров : 2415

Загрузок : 167

Как цитировать

Чикулаева О. А. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению врожденного гипотиреоза у детей. Проблемы эндокринологии. 2014;60(6):53-66. https://doi.org/10.14341/probl201460653-66

Авторы:

Чикулаева О.А.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава России, Москва

Все авторы (1)

a:2:{s:4:"TEXT";s:80747:"

Список сокращений

ВГ - врожденный гипотиреоз

ГП - гипопитуитаризм

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МРТ - магнитно-резонансная томография

ППР - преждевременное половое развитие

ТГ - тиреоглобулин

ТРГ - тиреотропин-рилизинг-гормон

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩЖ - щитовидная железа

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭЭГ - электроэнцефалография

SD - стандартное отклонение

SDS - коэффициент стандартного отклонения

T3 - трийодтиронин

T4 - тироксин

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

- поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

- консенсус экспертов;

- оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1, 2).

Методы, использованные для анализа доказательств:

- обзоры публикуемых метаанализов;

- систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

- консенсус экспертов;

- оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (см. табл. 1).

Таблицы доказательств

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

- консенсус экспертов.

Индикаторы надлежащей практики (Good Practice Points - GPPs)

Рекомендуемая надлежащая практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

- внешняя экспертная оценка;

- внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Консультации и экспертная оценка

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Московской городской конференции детских эндокринологов 20-22 декабря 2013 г. (Москва). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ для того, чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций будет рецензирован также независимыми экспертами, которые прокомментируют доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А-D) приводится при изложении текста рекомендаций.

Определение, этиология, классификация

Врожденный гипотиреоз (ВГ) [код по МКБ-10 E03.0; Е03.1] - одно из наиболее часто встречающихся врожденных заболеваний ЩЖ у детей, в основе которого лежит полная или частичная недостаточность тиреоидных гормонов, приводящая к задержке развития всех органов и систем.

Частота ВГ колеблется от 1:3000-4000 новорожденных в Европе и Северной Америке до 1:6000-7000 новорожденных в Японии. У лиц негроидной расы заболевание встречается достаточно редко (примерно 1:30 000), а у латиноамериканцев, напротив, часто (1:2000). У девочек заболевание встречается в 2-2,5 раза чаще, чем у мальчиков (В).

ВГ представляет собой достаточно гетерогенную по этиологии группу заболеваний, обусловленных либо морфофункциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы или ЩЖ, либо их повреждением во внутриутробном периоде. Ниже приводится наиболее распространенная на сегодняшний день сокращенная классификация причин ВГ с указанием частоты встречаемости различных форм (табл. 3);

более развернутая классификация ВГ представлена в приложении №1.

По степени тяжести первичный гипотиреоз подразделяют на:

- латентный (субклинический) - повышенный уровень ТТГ при нормальном уровне свободного T4;

- манифестный - гиперсекреция ТТГ при сниженном уровне свободного T4, с наличием клинических проявлений;

- компенсированный;

- декомпенсированный;

- тяжелого течения (осложненный), при котором имеются тяжелые осложнения: кретинизм, сердечная недостаточность, выпот в серозные полости, вторичная аденома гипофиза.

Осложненный гипотиреоз (как правило, вовремя не распознанные запущенные случаи заболевания) без своевременно назначенной и правильно подобранной заместительной медикаментозной терапии может привести к развитию гипотиреоидной, или микседематозной, комы.

В подавляющем большинстве случаев (85-90%) имеет место первичный ВГ. Среди случаев первичного ВГ приблизительно 85% являются спорадическими, 15% - наследственными (C). Большинство спорадических случаев обусловлено дисгенезией (эмбриопатией) ЩЖ, причем случаи дистопии (эктопии) железы встречаются гораздо чаще, чем полное ее отсутствие (агенезия) или гипоплазия.

Виды эмбриопатий ЩЖ:

- срединные кисты и свищи шеи, обусловленные сохранением или неполной облитерацией щитовидно-язычного протока;

- дистопия ЩЖ, обусловленная нарушением миграции срединного зачатка ЩЖ (чаще встречается дистопия в корень языка и срединная дистопия). На рис. 1

Рисунок 1. Места наиболее типичной локализации ЩЖ при ее дистопии (для сравнения указано место нормальной локализации).
представлены места наиболее типичного расположения ЩЖ при ее дистопии:

- добавочная (эктопированная) тиреоидная ткань;

- отсутствие (агенезия, аплазия) ЩЖ.

На рис. 2

Рисунок 2. Алгоритм диагностики ВГ у детей. N - норма; 0xAD; - повышение; 0xAF; - понижение.
приведен алгоритм диагностики и лечения эмбриопатий ЩЖ.

Гораздо реже (5-10% случаев) встречаются вторичный или третичный ВГ, проявляющиеся изолированным дефицитом ТТГ или ГП.

Особой формой ВГ является транзиторный гипотиреоз новорожденных. Эта форма заболевания чаще всего наблюдается в регионах, эндемичных по недостатку йода. Транзиторный гипотиреоз может возникнуть и в результате незрелости системы органификации йода, особенно у недоношенных, незрелых новорожденных. К развитию транзиторного гипотиреоза у новорожденного может приводить прием матерью во время беременности тиреостатических и других препаратов, нарушающих синтез тиреоидных гормонов ЩЖ плода. Описана трансплацентарная передача материнских антител, блокирующих антитела к рецептору ТТГ.

В последние годы в связи с развитием методов молекулярно-генетического анализа взгляды на этиологию ВГ во многом изменились. На сегодняшний день идентифицирован ряд генов, мутации которых приводят к нарушениям закладки, миграции, дифференцировки ЩЖ; дефектам синтеза тиреоидных гормонов, нарушениям гипоталамо-гипофизарной оси (приложение 2).

Отсутствие специфических симптомов, характерных для определенного генетического дефекта, не позволяет проводить изолированную диагностику одного гена для идентификации мутации.

Наиболее широко изучены варианты дисгенезии ЩЖ, однако показано, что нарушение закладки этого жизненно важного органа ассоциировано с мутациями генов только в 2% случаев, а в 98% - причина остается неизвестной (D).

Патогенез первичного ВГ

Недостаточность тиреоидных гормонов (гипотироксинемия) приводит к развитию метаболических нарушений, снижению скорости окислительных процессов и активности ферментных систем, повышению трансмембранной клеточной проницаемости, накоплению в тканях недоокисленных продуктов обмена (B).

Дефицит тиреоидных гормонов грубо нарушает процессы роста, дифференцировки всех тканей и систем организма (B).

Больше других от недостатка тиреоидных гормонов у ребенка страдает центральная нервная система. Низкий уровень тиреоидных гормонов, особенно в первые месяцы жизни, приводит к задержке процессов миелинизации нервных волокон, снижает накопление липидов и гликопротеидов в нервной ткани, что в конечном итоге вызывает морфофункциональные нарушения в мембранах нейронов в проводящих путях мозга.

Необратимость повреждения центральной нервной системы при ВГ без лечения связана, вероятно, с особенностями развития головного мозга новорожденного. Наиболее быстро мозг растет в первые 6 мес жизни. Именно в период быстрого роста и активного нейрогенеза мозг оказывается особенно чувствителен к неблагоприятным воздействиям, в том числе и к недостатку тироксина. Поэтому тиреоидная недостаточность в критический период наиболее быстрого роста мозга задерживает его созревание, приводя к необратимой психической отсталости.

Клинические проявления гипотиреоза

Клинические проявления ВГ складываются из следующих основных синдромов.

Обменно-гипотермический синдром

Для больных ВГ типично постоянное чувство зябкости, снижение температуры тела, гиперлипопротеидемия (повышается уровень холестерина и триглицеридов), умеренное увеличение массы тела (вследствие уменьшения липолиза и задержки воды).

Трофические нарушения кожи и ее придатков

Развитие ВГ связано с нарушением обмена гликозаминогликанов в условиях дефицита тиреоидных гормонов, следствием чего является повышение гидрофильности тканей. Характерны микседематозный плотный отек лица и конечностей, большие губы и язык с отпечатками зубов по латеральным краям, «старообразное лицо» с огрубевшими чертами. Кожа толстая, сухая, холодная, бледная с желтоватым оттенком, не собирается в складки, на локтях шелушится. Волосы тусклые, ломкие, выпадают на голове, бровях, конечностях, медленно растут. Может наблюдаться тотальная алопеция. Ногти тонкие, с продольной или поперечной исчерченностью.

Поражение нервной системы и органов чувств

Развитие ВГ связано с угнетением высшей нервной деятельности и безусловных рефлексов в условиях недостатка тиреоидных гормонов. Характерны заторможенность, сонливость, снижение памяти, гипомимия. К симптомам поражения периферической нервной системы относятся парестезии, замедление сухожильных рефлексов.

Выявляется также дисфункция органов чувств: нарушение слуха (отек слуховых труб и среднего уха), обоняния (из-за набухания слизистой оболочки носа). Отмечается затруднение носового дыхания. Голос больных становится низким и грубым (вследствие отека и утолщения голосовых связок).

Поражение сердечно-сосудистой системы

Изменения сердечно-сосудистой системы при ВГ связаны с уменьшением влияния на сердце тиреоидных гормонов и катехоламинов, а также с развитием дистрофических изменений в миокарде. Характерны брадикардия, снижение сердечного выброса, глухость тонов сердца. Для гипотиреоза типично пониженное артериальное давление со снижением пульсового.

Характерными изменениями на ЭКГ являются синусовая брадикардия, а также снижение вольтажа зубцов. Возможны изменения конечной части желудочкового комплекса: депрессия сегмента ST, снижение, двухфазность или инверсия зубца T. Аритмии при ВГ встречаются очень редко, однако могут появляться на фоне заместительной терапии тиреоидными гормонами.

Одним из характерных симптомов длительного декомпенсированного ВГ является наличие жидкости в перикарде (выявляется у 30-80% больных). Объем перикардиального выпота может быть различным: от минимального, выявляемого лишь при УЗИ, до выраженного, приводящего к кардиомегалии и сердечной недостаточности.

Свойственная ВГ гиперлипидемия может способствовать ускорению атерогенеза и развитию ишемической болезни сердца.

Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта

Характерны запоры, дискинезия желчевыводящих путей, снижение аппетита. Часто развивается аутоиммунный гастрит.

Нарушения кроветворения (анемический синдром)

Одним из характерных проявлений ВГ следует считать нарушения кроветворения. В настоящее время установлено, что дефицит тиреоидных гормонов приводит к качественным и количественным нарушениям эритропоэза, которые вызваны как собственно дефицитом тиреоидных гормонов, так и снижением образования эритропоэтинов. Кроме того, при ВГ нередко наблюдаются B12-дефицитная и железодефицитная анемия.

Помимо нарушений эритропоэза, для ВГ характерны нарушения функции тромбоцитов: их адгезивно-агрегационная функция снижается, хотя количество остается в нормальных пределах.

Нарушение работы почек

При ВГ часто наблюдается снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, возможно появление небольшой протеинурии.

Дисфункция репродуктивной системы

При декомпенсированном ВГ отмечается задержка полового созревания. У девочек возможны нарушения менструального цикла по типу олигоопсоменореи или аменореи, ановуляторные циклы. В большинстве случаев эти нарушения сочетаются с галактореей и обусловлены повышенным уровнем пролактина (синдром гиперпролактинемического гипогонадизма, или синдром персистирующей галактореи-аменореи). Наличие этого синдрома у больных с первичным ВГ известно как синдром Ван-Вика-Хеннеса-Росса.

Гиперпролактинемия при первичном ВГ связана с действием гипоталамического ТРГ, синтез которого в условиях дефицита гормонов ЩЖ многократно возрастает по механизму отрицательной обратной связи. ТРГ способен стимулировать секрецию не только ТТГ, но и пролактина. Кроме того, развитию гиперпролактинемии при ВГ способствует дефицит дофамина - основного гипоталамического ингибитора секреции пролактина. Гиперпролактинемия приводит к нарушениям цикличности выброса ЛГ и рецепции гонадотропинов в гонадах. Длительно существующая гиперпролактинемия способствует развитию вторичного поликистоза яичников.

Синдром Ван-Вика-Громбаха (J. Van Wyk и M. Grumbach) - вариант преждевременного полового созревания (ППР) у детей с первичным декомпенсированным ВГ. У девочек первыми признаками ППР являются увеличение молочных желез, иногда с лактореей, появление менархе. Лобковое и аксиллярное оволосение нехарактерны. У всех больных выявляются высокие уровни ТТГ и пролактина, уровни ЛГ и ФСГ увеличены умеренно. При УЗИ малого таза очень часто визуализируются кистозно-измененные яичники.

Мужской вариант этого симптомокомплекса характеризуется макроорхизмом при отсутствии или слабой выраженности симптомов андрогенизации.

У больных с макроорхизмом на фоне ВГ значительно повышены уровни ТТГ, пролактина и гонадотропных гормонов. Однако уровень тестостерона, как правило, не превышает допубертатных значений.

Поражение костно-мышечной системы

Для ВГ типично резкое (в 2-3 раза) замедление процессов костного ремоделирования: угнетается как костная резорбция, так и костное образование. У детей с ВГ в отсутствие лечения отмечается задержка дифференцировки костной ткани.

При ВГ могут развиваться миопатии - как с гипертрофией мышц, так и их атрофией.

Особенности течения ВГ в различном возрасте

Давно замечено, что клинические проявления и течение ВГ существенно различаются у лиц разного возраста.

В детском возрасте клиника ВГ также зависит от возраста ребенка и времени начала заместительной терапии. Типичная клиническая картина ВГ у новорожденных и детей 1-го месяца жизни, когда крайне важно поставить диагноз, наблюдается всего в 10-15% случаев (B).

Симптоматика ВГ у новорожденных и грудных детей

ВГ у новорожденных проявляется следующими симптомами:

- переношенная беременность (более 40 нед);

- большая масса тела при рождении (более 3500 г);

- отечное лицо, губы, веки, полуоткрытый рот с широким, «распластанным» языком;

- локализованные отеки в виде плотных «подушечек» в надключичных ямках, тыльных поверхностях кистей, стоп;

- признаки незрелости при доношенной по сроку беременности;

- низкий, грубый голос при плаче, крике;

- позднее отхождение мекония;

- позднее отпадение пупочного канатика, плохая эпителизация пупочной ранки;

- затянувшаяся желтуха.

Для диагностики ВГ у новорожденных педиатрами, неонатологами и эндокринологами используется шкала Апгар, помогающая выявить ВГ в ранние сроки (табл. 4).

При сумме баллов более 5 следует заподозрить ВГ.

Позднее, в возрасте 3-4 мес наблюдаются следующие симптомы:

- сниженный аппетит, затруднения при глотании;

- плохая прибавка в массе тела;

- метеоризм, запоры;

- сухость, бледность, шелушение кожных покровов;

- гипотермия (холодные кисти, стопы);

- ломкие, сухие, тусклые волосы;

- мышечная гипотония.

Клиническая картина первичного ВГ у детей старшего возраста

У детей более старшего возраста (после 5-6 мес) клинические проявления ВГ схожи с проявлениями у взрослых.

При отсутствии лечения у детей с ВГ на первый план выступает нарастающая задержка психомоторного, физического, а затем и полового развития.

В своем психомоторном развитии ребенок с тяжелым ВГ значительно отстает от здоровых сверстников и в возрасте 1 года сходен с новорожденным. Отстает развитие моторики: дети вялы, часами могут лежать спокойно, не проявляя беспокойства при мокрой пеленке, голоде; не интересуются игрушками; поздно начинают сидеть, ходить.

Кожные покровы сухие, желтоватые, шелушатся из-за пониженной секреции потовых и сальных желез, имеют «мраморный» рисунок, холодные на ощупь. Волосы ломкие сухие, без блеска, усиленно выпадают. Характерна себорея волосистой части головы, лба, век. Ногти ломкие, с трещинами. Отмечается медленный рост волос и ногтей.

Характерен комплекс респираторных симптомов: затрудненное носовое дыхание, стридор; цианоз носогубного треугольника; низкий, грубый голос; частые простудные заболевания.

Выражены адинамия, гипотония мышц: выпуклый живот с пупочной грыжей, расхождение прямых мышц живота; осанка с поясничным лордозом, выступающими ягодицами и полусогнутыми коленями; частые запоры, метеоризм.

Для детей с ВГ характерны выраженная низкорослость (рост ниже 3-го перцентиля или ниже 2 стандартных отклонений (менее –2,0 SDS) от средней по популяции для данного хронологического возраста и пола), постнатальное отставание в росте, прогрессирующее замедление скорости роста (скорость роста более чем на 1 SD ниже (при хронологическом возрасте более 1 года) скорости для данного хронологического возраста и пола). Методика оценки линейного роста представлена в клинических рекомендациях по диагностике и лечению ГП у детей и подростков.

Пропорции тела у детей с ВГ приближаются к хондродистрофическим (коэффициент «верхний/нижний сегмент» больше нормальных значений; см. клинические рекомендации по диагностике и лечению гипопитуитаризма у детей и подростков). При значительном отставании костного созревания, оценивая пропорциональность телосложения, необходимо учитывать костный возраст ребенка.

Характерны недоразвитие костей лицевого скелета при удовлетворительном росте костей черепа; широкая запавшая переносица, гипертелоризм; позднее закрытие большого и малого родничков; позднее прорезывание зубов и их запоздалая смена.

При аускультации сердца: тоны сердца приглушены, отмечаются брадикардия (в первые месяцы жизни ЧСС может быть нормальной), функциональный шум; границы сердца расширены; артериальное давление снижено, пульсовое давление уменьшено.

Отмечается задержка полового созревания.

Транзиторный ВГ новорожденных

Транзиторный ВГ новорожденных - это состояние временной (преходящей) гипотироксинемии, сопровождающееся повышением уровня ТТГ в крови. Оно значительно увеличивает степень риска для новорожденных, что в дальнейшем (на поликлиническом этапе) требует пристального наблюдения для подтверждения или снятия диагноза.

Транзиторное повышение уровня ТТГ в большинстве случаев связано с функциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы в постнатальном периоде. Данное состояние чаще всего встречается в следующих случаях:

- дефицит или избыток йода у матери (риск развития транзиторного ВГ выше у недоношенных и маловесных новорожденных);

- дети, рожденные от матерей с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (возможная трансплацентарная передача антител, блокирующих рецептор к ТТГ);

- дети, матери которых получали во время беременности большие дозы антитиреоидных средств по поводу болезни Грейвса: у таких детей, как правило, при рождении имеется зоб, который имеет тенденцию к уменьшению по мере выведения лекарственных препаратов из крови ребенка;

- дети с внутриутробной (и постнатальной) гипотрофией, с внутриутробными вирусно-бактериальными инфекциями.

На этапе первичного скрининга практически невозможно различить ВГ и транзиторный ВГ, хотя необходимо иметь в виду, что транзиторный ВГ сопровождается относительно менее высокими уровнями ТТГ (9,0-40,0 мкЕд/мл), чем ВГ (уровень ТТГ в большинстве случаев больше 40,0 мкЕд/мл).

Разграничение этих состояний необходимо проводить на II этапе скрининга, т.е. в поликлинических условиях, при повторном определении уровней ТТГ и свободного T4 в сыворотке.

Дефицит йода у матери - самая частая причина ВГ у новорожденных в районах, где встречается эндемический зоб, обусловленный недостатком йода в воде и пище. В областях с выраженным йодным дефицитом ВГ может быть проявлением эндемического кретинизма.

Различают две формы эндемического кретинизма - неврологический и микседематозный. Наиболее часто встречается неврологический эндемический кретинизм, в клинике которого на первый план выходят неврологические (пирамидные и экстрапирамидные) и интеллектуальные нарушения. Клинические признаки ВГ при этом отсутствуют или слабо выражены. Выраженная клиническая картина ВГ отмечается лишь у 10% больных, чаще у них имеются лабораторные проявления гипофункции ЩЖ (рост уровня ТТГ и его реакции на ТРГ).

Имеются данные, что формирование неврологического кретинизма начинается во II триместре беременности, вероятно, под влиянием гипотиреоза у матери и задержки начала функционирования ЩЖ у плода. Развитие данной формы заболевания можно предотвратить, если профилактика йодом начата до наступления беременности, и невозможно - при начале профилактики после 2-3 мес гестации.

Терапия тиреоидными гормонами после рождения также не приводит к ликвидации проявлений неврологического кретинизма.

Классические симптомы этой формы заболевания:

- умственная отсталость;

- снижение слуха (следствие дефекта улитки) вплоть до глухонемоты;

- нервно-мышечные расстройства по спастическому или ригидному типу;

- нарушения походки, координации движений;

- дизартрия;

- косоглазие, миоз, нарушенная реакция зрачков на свет;

- зоб или другие формы нарушения развития ЩЖ и снижения ее функции;

- задержка роста (наблюдается не всегда);

- клинические признаки гипотиреоза отсутствуют или слабо выражены.

При другой форме заболевания, микседематозном эндемическом кретинизме, симптоматика гипотиреоза ярко выражена. Эта форма типична для территорий с выраженной йодной недостаточностью (частота ВГ более 40%; встречаемость кретинизма до 10%). Причиной заболевания, по-видимому, является функциональная несостоятельность ЩЖ плода в III триместре беременности. Микседематозный эндемический кретинизм характеризуется выраженными клиническими проявлениями ВГ с микседемой, задержкой формирования скелета, роста и психомоторного развития. Глухонемота встречается редко.

Вторичный ВГ

Вторичный ВГ чаще всего является следствием ГП, поэтому наличие других типичных симптомов ГП (пороки развития головного мозга и черепа; гипогликемия; микропения, крипторхизм у мальчиков) позволяет поставить правильный диагноз. Вторичный ВГ, обусловленный нарушением функции аденогипофиза или гипоталамуса (мутации генов Pit-1, PROP-1), сопровождается дефицитом не только ТТГ, но и других гормонов аденогипофиза. Врожденный изолированный дефицит ТТГ - очень редкое аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого являются мутации гена TSH-β.

Вторичный ВГ характеризуется менее отчетливой клинической картиной, чем первичный, так как при дефиците ТТГ течение заболевания не такое тяжелое, как при первичном ВГ (C).

Уровень общего и свободного T4 снижен, а уровень ТТГ может быть умеренно повышенным, нормальным или сниженным (B). Для выбора лечения причина вторичного ВГ не важна. Для дифференциальной диагностики гипофизарного и гипоталамического ВГ при необходимости проводят пробу с тиролиберином.

Транзиторный вторичный ВГ чаще выявляют у недоношенных и маловесных новорожденных; он может быть обусловлен незрелостью гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы или ГП. Отличить эти состояния очень трудно. Снижение уровней T4 и T3 у недоношенных новорожденных отражает их адаптацию к стрессу и не является показанием для заместительной терапии ТТГ. К 1-2-му месяцу жизни уровни T4 и T3 в сыворотке постепенно увеличиваются и достигают нормальных значений, характерных для доношенных детей того же возраста. Истинные нарушения функции ЩЖ у таких детей можно выявить после нормализации их массы тела и развития.

Основные принципы неонатального скрининга на ВГ

В связи с достаточно высокой встречаемостью ВГ, незначительной выраженностью его проявлений в первые дни и недели жизни, а также серьезными последствиями поздней диагностики с середины 70-х годов XX века во многих развитых странах мира была постепенно внедрена государственная система неонатального скрининга на ВГ (B).

Скрининг позволяет поставить диагноз в первые дни жизни ребенка, до появления развернутой клинической картины заболевания, и избежать таким образом тяжелых последствий болезни, в первую очередь задержки умственного и физического развития ребенка (B).

Основная цель скрининга на ВГ - как можно раньше выявить всех новорожденных с повышенным уровнем ТТГ в крови (C). Отобранные дети с аномально высоким уровнем ТТГ требуют в дальнейшем углубленного обследования с целью правильной диагностики заболевания.

Обследование и дальнейшее наблюдение детей осуществляется в три этапа:

- I этап - родильный дом;

- II этап - медико-генетическая лаборатория;

- III этап - детская поликлиника.

I этап - родильный дом

У всех доношенных новорожденных на 4-5-й день жизни (у недоношенных детей на 7-14-й день жизни) берется кровь (чаще из пятки) и в виде капель (6-8) наносится на специальную пористую фильтровальную бумагу.

Все образцы крови отсылаются в специализированную медико-генетическую лабораторию.

II этап - медико-генетическая лаборатория

В лаборатории проводится определение уровня ТТГ в сухих пятнах крови. Полученные значения уровня ТТГ зависят от метода определения и имеющихся лабораторных наборов.

Например, для иммунодиагностической системы Делфия (метод лантанидного флюоресцентного анализа Делфия неонатал ТТГ, DELFIA: dissociation enhanced lanthanide fluorescence immunoassay) фирма-производитель (WALLAC Oy, Турку, Финляндия) рекомендует следующие нормативы уровней ТТГ (пороговый уровень ТТГ подвержен колебаниям и устанавливается отдельно для каждой лаборатории, в зависимости от выбранного метода и лабораторных наборов (С) (табл. 5).

Все образцы с уровнем ТТГ более 9 мкЕд/мл должны быть проверены повторно, уровень ТТГ более 40 мкЕд/мл позволяет заподозрить ВГ, а уровень выше 100 мкЕд/мл с высокой степенью вероятности указывает на наличие заболевания (C).

Повторное определение уровня ТТГ в случае, если первоначально он составил более 9 мкЕд/мл, проводится по следующей схеме.

Если уровень ТТГ составляет от 9 до 40 мкЕд/мл, в лаборатории проводится повторное определение из того же образца крови в дубликате с 6 стандартами.

1. При повторном выявлении аналогично высокого уровня ТТГ поликлинику по месту жительства ребенка срочно уведомляют о необходимости взять кровь из вены для определения уровней ТТГ и свободного T4 в сыворотке.

2. Если уровень ТТГ в сыворотке выше 20,0 мкЕд/мл, а уровень свободного T4 ниже порогового значения для данной лаборатории, показано немедленное назначение заместительной терапии тиреоидными препаратами.

3. Если уровень ТТГ в сыворотке выше 20,0 мкЕд/мл (до 40,0 мкЕд/мл), но уровень свободного T4 в норме, лечение не назначается, за ребенком ведется наблюдение (если имеет место раннее обращение и отсутствие клинических проявлений ВГ).

В случае позднего обращения ребенка к врачу, при наличии минимальной клинической картины ВГ и сомнительных гормональных показателях принимается решение в пользу назначения левотироксина.

Повторные осмотры с определением уровней ТТГ, T4 проводятся через 1 нед, далее через 3-4 нед; если уровень ТТГ нарастает, следует назначить заместительную терапию тиреоидными препаратами с дальнейшим пристальным наблюдением за ребенком.

Если уровень ТТГ составляет 40-100 мкЕд/мл, то с большой долей вероятности можно заподозрить ВГ. В этих случаях проводится повторное определение уровней ТТГ и свободного T4 в первоначальных образцах крови и в сыворотке (взятой у ребенка в поликлинике по месту жительства по вышеуказанной схеме).

Сразу же после взятия крови из вены, не дожидаясь результата, ребенку назначают заместительную терапию левотироксином с повторным осмотром врача после получения результатов гормональных исследований. Если при повторном анализе уровни ТТГ и свободного T4 окажутся в пределах нормы, лечение следует прекратить; если уровень ТТГ будет превышать норму - лечение следует продолжать под регулярным наблюдением педиатра-эндокринолога.

Если уровень ТТГ превышает 100 мкЕд/мл, вероятность ВГ очень велика, и следует, не дожидаясь результатов повторных анализов, сразу же начинать лечение; в остальном действуют, как и в случаях, когда ТТГ находится в пределах 40-100 мкЕд/мл.

III этап - детская поликлиника

На этом этапе за детьми с ВГ, выявленным по результатам неонатального скрининга, ведется динамическое наблюдение.

Контрольные исследования уровней гормонов (ТТГ, свободный T4) в сыворотке проводятся каждые 2 нед после начала заместительной терапии (до нормализации уровня свободного T4). Дозы левотироксина подбираются индивидуально, с учетом клинических и лабораторных данных (расчет дозы левотироксина см. в разделе «Лечение»).

У детей 1-го года жизни ориентируются преимущественно на уровень свободного T4, так как в первые месяцы жизни возможно нарушение регуляции секреции ТТГ по принципу обратной связи. Оценка только уровня ТТГ может привести к назначению излишне высоких доз левотироксина. В случаях относительно невысоких уровней ТТГ и нормальных уровнях свободного T4 (индивидуально для каждой лаборатории) доза левотироксина может считаться адекватной.

Дальнейшие контрольные исследования уровней ТТГ и свободного T4 следует проводить на первом году жизни каждые 2-3 мес, после года - каждые 3-4 мес.

Диагностика ВГ

Алгоритм диагностики гипотиреоза у детей приведен на рис. 2.

Обязательные исследования

- оценка уровня ТТГ в цельной крови (неонатальный скрининг) (А);

- оценка уровней ТТГ, свободного T4 в сыворотке (А).

Низкий уровень свободного T4 и повышенный уровень ТТГ являются важнейшими биохимическими признаками первичного ВГ. У новорожденных с компенсированным первичным ВГ уровень общего и свободного T4 может быть нормальным, но уровень ТТГ повышен. В случае транзиторного первичного ВГ функция ЩЖ при повторных исследованиях нормализуется через несколько недель или месяцев. При вторичном ВГ уровень общего и свободного T4 снижен, а уровень ТТГ обычно нормальный, но может быть несколько повышенным или сниженным.

Дополнительные гормональные исследования 

Определяют уровни свободного T3, тиреоглобулина (ТГ), тиреоблокирующих антител (С).

Уровень ТГ значительно снижен при аплазии ЩЖ, умеренно снижен или в пределах нормы при ее эктопическом расположении и повышен при нарушениях синтеза T4 и T3 (за исключением нарушения синтеза ТГ). Определение ТГ в большинстве случаев не позволяет точно установить причину ВГ, так как уровень ТГ лишь приблизительно соответствует массе функционирующей ткани ЩЖ.

Уровень тиреоблокирующих антител рекомендуется определять у новорожденных с гипотиреозом, когда у матери ребенка имеется аутоиммунное заболевание ЩЖ, а также при наличии в анамнезе транзиторного ВГ у братьев и сестер новорожденного.

Общий и биохимический анализ крови 

Позволяет выявить железодефицитную анемию, гиперхолестеринемию, дислипидемию (B).

ЭКГ

На ЭКГ выявляются синусовая брадикардия, удлинение систолы, уменьшение амплитуды комплексов QRS; отмечается замедление внутрипредсердной, предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости (B).

Определение костного возраста

Используется не только для диагностики, но и для оценки адекватности проводимой терапии ВГ (B).

Рентгенография коленных суставов и стоп помогает установить продолжительность внутриутробного гипотиреоза. Отсутствие центров оссификации (эпифизарный дисгенез) дистальных отделов бедренных костей, проксимальных концов большеберцовых костей и кубовидных костей стоп является косвенным доказательством ВГ (оссификация костей имеется у большинства здоровых доношенных новорожденных).

Рентгенография кистей рук выявляет задержку появления ядер окостенения, их асимметрию, нарушение последовательности появления. Типично резкое отставание костного возраста от паспортного, при этом костный возраст задерживается даже в большей степени, чем рост.

УЗИ ЩЖ 

УЗИ применяют для подтверждения аплазии ЩЖ. Для диагностики эктопии ЩЖ результ

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail