Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Тихонович Ю.В.

Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России

Петряйкина Е.Е.

Морозовская детская городская клиническая больница

Рыбкина И.Г.

Морозовская детская городская клиническая больница

Гаряева И.В.

Морозовская ДГКБ Департамента здравоохранения Москвы

Тюльпаков А.Н.

Эндокринологический научный центр, Москва

Х-сцепленные иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEX-синдром): описание клинического случая и краткий обзор литературы

Авторы:

Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., Гаряева И.В., Тюльпаков А.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(5): 29‑33

Просмотров: 1433

Загрузок: 28

Как цитировать:

Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., Гаряева И.В., Тюльпаков А.Н. Х-сцепленные иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEX-синдром): описание клинического случая и краткий обзор литературы. Проблемы эндокринологии. 2014;60(5):29‑33.
Tikhonovich IuV, Petriaĭkina EE, Rybkina IG, Gariaeva IV, Tiul'pakov AN. X-linked immune dysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy (IPEX syndrome): the description of a clinical case and a short literature review. Problemy Endokrinologii. 2014;60(5):29‑33. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201460529-33

?>

IPEX-синдром (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) - тяжелое наследственное Х-сцепленное заболевание, ассоциированное с мутациями в гене FOXP3 (forkhead box protein 3 gene), кодирующем ключевой фактор транскрипции для Т-регуляторных лимфоцитов. Дисфункция Т-регуляторных лимфоцитов вызывает развитие полиорганной аутоиммунной патологии в сочетании с выраженным дефектом противовирусного и антибактериального иммунитета, что в большинстве случаев приводит к летальному исходу в течение 1 года жизни от генерализованного сепсиса или тяжелой мальабсорбции, осложненной кишечными кровотечениями. Фатальные исходы нередко ассоциированы с вакцинацией, вирусными инфекциями и другими экзогенными иммуностимулирующими воздействиями. В то же время в литературе описаны взрослые пациенты с неполной формой IPEX-синдрома с мягким течением [1].

Частота встречаемости IPEX-синдрома в настоящее время не определена. По данным О. Rubio-Cabezas [1], мутации в гене FOXP3 выявлены у 4% пациентов мужского пола с перманентным неонатальным сахарным диабетом (ПНСД). Женщины являются носителями мутации и, как правило, здоровы.

На сегодняшний день насчитываются более 136 пациентов с генетически подтвержденным IPEX-синдромом [2]. В отечественной литературе случаи сахарного диабета (СД), связанные с мутациями в гене FOXP3, ранее не были описаны.

Клинический случай

Мальчик от второй беременности, протекавшей на фоне раннего токсикоза. Роды на 37-й неделе, масса тела при рождении 3360 г, длина тела 53 см. Оценка по шкале Апгар 7-8 баллов. Родители и старший ребенок в семье (девочка 5 лет) здоровы.

С рождения отмечены явления гиперкератоза, пластинчатого шелушения кожи, иктеричность кожи и склер, неврологическая симптоматика в виде синдрома возбуждения ЦНС. На 5-е сутки жизни переведен в отделение патологии новорожденных с подозрением на гемолитическую болезнь новорожденных по системе АВ0 [у матери I (0) группа крови Rh+; у ребенка III (В) группа крови Rh+]. В анализах крови: анемия (Hb 95 г/л), эозинофилия (11-20%), гипербилирубинемия (общий билирубин 209,8 мкмоль/л, непрямой 199 мкмоль/л), гипопротеинемия и гипоальбуминемия. Выписан по настоянию родителей на 20-е сутки жизни на фоне частичного улучшения состояния и сохраняющейся эозинофилии.

В возрасте 29 дней повторная госпитализация в связи с нарастанием вялости, потерей массы тела, появлением субфебрилитета. При поступлении выявлено повышение гликемии до 28 ммоль/л, метаболический ацидоз (рН крови 6,9, ВЕ –25,7 ммоль/л). Диагностирован сахарный диабет и начата интенсивная терапия, включающая инсулинотерапию.

Несмотря на нормализацию КЩС и достижение субкомпенсации гликемии, состояние ребенка оставалось тяжелым. Отмечались вялость, снижение аппетита, признаки инфицированного атопического дерматита, субфебрилитет, эпизодически диарея, отсутствовала прибавка массы тела. В анализах крови: нейтрофильный лейкоцитоз (16-22·109/л), эозинофилия (10%), анемия (гемоглобин 76 г/л, эритроциты 2,5·1012/л), гипопротеинемия (53 г/л), гипоальбуминемия (33 г/л); повышение уровня печеночных трансаминаз. Уровень прокальцитонина как маркера тяжелой бактериальной или грибковой инфекции составил 4 нг/мл (норма 0,05-0,1 нг/мл); при этом очаг воспаления установить не удалось. HbA1c был умеренно повышен (6,4%), при этом имело место снижение уровня С-пептида до 21 пмоль/л (норма 80-850) и отсутствовали антитела к инсулину, островковым клеткам, тирозинфосфатазе и глутаматдегидрогеназе. В тиреоидном профиле: ТТГ 8,85 мМЕ/л, св. Т4 12,8 пмоль/л, АТ ТПО 111 ед/л (норма 0-34).

На 40-е сутки пребывания в стационаре, несмотря на проводимую терапию, включая антибиотики резерва, состояние ребенка резко ухудшилось, появились фебрильная лихорадка, явления токсикоза с эксикозом, метаболический ацидоз (рН 7,0 BE –27,0), при этом сохранялась субкомпенсация углеводного обмена (гликемия до 12,6 ммоль/л). Интенсивная терапия оказалась безрезультатной, и на фоне нарастающих явлений полиорганной недостаточности в возрасте 10 нед был зафиксирован летальный исход.

Учитывая наличие у мальчика неонатального СД в сочетании с тяжелой резистентной к терапии инфекцией, энтеритом, поражением кожи, аутоиммунным тиреоидитом, эозинофилией, был заподозрен IPEX-синдром.

Молекулярно-генетические исследования

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплифицировали фрагменты геномной ДНК, охватывающие кодирующую последовательность гена FOXP3 с примыкающими участками интронов. После электрофореза в 1% агарозном геле продукты ПЦР очищали с использованием набора Cleanup Standard («Евроген», Россия), а затем секвенировали на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 («Applied Biosystems», США). При проведении ПЦР и последующем секвенировании соответствующих экзонов и примыкающих участков интронов использовали следующие олигонуклеотиды:

1F, 5’-CTCAGGTGGTCGAGTATCTC-3’; 3R, 5’-TTTGACCCCCAGAGTACTG-3’; 5R, 5’-GATGAAGCCTGAGCTGAGATC-3’; 6F, 5’-TGGGGCTCAGAGGAGAGAAC-3’; 8R, 5’-GGCAGCATGGAGCTCCTTTG-3’; 9F, 5’-GTGAGATCTCAGGCCTGTAG-3’; 11R, 5’-CAGTGGAAACCTCACTTCTTG-3’.

В качестве референсной последовательности кодирующей области гена FOXP3 использовалась ссылка Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) под номером NM_014009.3. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями J. den Dunnen и S. Antonarakis [3].

При секвенировании гена FOXP3 у ребенка выявлена гемизиготная трансверсия c.1228G>T в экзоне 11, что приводило к замене кодона глутаминовой кислоты (GAG) на стоп-кодон (TAG) в положении 410 (p.E410X) (см. рисунок, а).

Рисунок 1. Результаты генетического исследования. а - фрагмент последовательности экзона 11 гена FOXP3 у пациента. Гемизиготная трансверсия c.1228GмT (отмечена стрелкой) в экзоне 11 с заменой кодона глутаминовой кислоты (GAG) на стоп-кодон (TAG) в положении 410 (p.E410X)
У матери ребенка данная мутация была выявлена в гетерозиготном состоянии (см. рисунок, б).
Рисунок 2. Результаты генетического исследования. б - гетерозиготная мутация в том же положении (отмечена стрелкой) у матери пациента.
Данная мутация описывается впервые.

Обсуждение

IPEX-синдром был впервые клинически описан в 1982 г. B. Powell и соавт. [4]. В 2000-2001 гг. было доказано, что в основе заболевания лежит дефект гена FOXP3 [5-7].

FOXP3 локализован на хромосоме Xp11.23, состоит из 11 кодирующих экзонов и специфически экспрессируется СD4+СD25+ регуляторными Т-клетками в тимусе и на периферии [8]. Ген FOXP3 кодирует специфический фактор транскрипции FOXP3 (forkhead box protein 3) или скарфин, отвечающий за образование и функцию регуляторных Т-лимфоцитов СD4+СD25+, обладающих иммуносупрессивными свойствами [9, 10]. Иммуносупрессивные CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки составляют небольшой процент (5-10%) от популяции СD4 Т-лимфоцитов (T-хелперов), которые развиваются в тимусе. Данные клетки экспрессируют рецептор α-цепи интерлейкина 2 (CD25), цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) и глюкокортикоид-индуцируемый рецептор TNF (GITR), а также продуцируют иммуносупрессивные цитокины ИЛ-10 и TGF-β [9, 10]. Фактор транскрипции FOXP3 - наиболее специфический молекулярный маркер CD4+CD25+регуляторных Т-клеток [8].

Наличие мутаций в гене FOXP3 обусловливает повышение иммунологической реактивности организма и многократно увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний. Скарфин состоит из 431 аминокислоты и имеет несколько функционально значимых доменов, включающих С-концевой ДНК-связывающий домен (forkhead box); N-концевой домен; домены «цинковых пальцев» и «лейциновой молнии», участвующие в межбелковых взаимодействиях.

В настоящее время в гене FOXP3 описано более 63 мутаций [2]. Большинство из них расположены в экзонах 9-11, кодирующих С-терминальный ДНК-связывающий домен, и в экзонах 1-5, кодирующих N-терминальный домен [2]. Наиболее характерными для пациентов с IPEX-синдромом являются нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания; реже встречаются миссенс-, сплайсинг-мутации и мутации, приводящие к нарушению полиаденилирования мРНК [2, 11, 12]. Мутация, обнаруженная у нашего пациента, относится к нонсенс-мутациям и локализована в экзоне 11 гена FOXP3. Характер и локализация мутации определяют тяжесть клинических проявлений заболевания. Нонсенс-мутации, а также сплайсинг-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания и миссенс-мутации, расположенные в ДНК-связывающем С-терминальном домене, приводят к полной потере функции протеина FOXP3 и ассоциированы с тяжелой (классической) формой IPEX-синдрома [2, 13]. Для пациентов с миссенс-мутациями, расположенными вне ДНК-связывающего сайта, а также с мутациями, вызывающими нарушение полиаденилирования мРНК, характерно сохранение остаточной функции скарфина и более мягкое течение заболевания [2, 14].

В большинстве случаев IPEX-синдром дебютирует сразу после рождения или в течение первого года жизни пациентов [1, 2, 15]. Клинические проявления IPEX-синдрома крайне вариабельны. Для большинства пациентов характерны нормальные массо-ростовые показатели при рождении, но вскоре развивается классическая триада признаков, включающая аутоиммунную энтеропатию (100% случаев), полиэндокринопатию (70-80%) и поражения кожи и слизистых (около 65%) [1]. Тяжелые рецидивирующие инфекции также являются одним из ведущих признаков заболевания и нередко приводят к развитию генерализованного сепсиса и летальному исходу в течение первых 2 лет жизни пациентов [1, 2, 16]. Аутоиммунная энтеропатия - один из наиболее постоянных признаков IPEX-синдрома - манифестирует в первые месяцы жизни ребенка и характеризуется тяжелым прогрессирующим течением с развитием синдрома мальабсорбции, приводящем к тяжелой белково-энергетической недостаточности. Морфологические изменения характеризуются умеренной или выраженной атрофией ворсин с мононуклеарной инфильтрацией собственной пластины слизистой оболочки тонкой кишки.

В ряде случаев тотальная атрофия ворсин ассоциирована с некрозом эпителиальных клеток и формированием криптабсцессов. При иммунологическом исследовании определяются антитела к антигенам энтероцитов: AIE-75 и виллину [17].

Кожный синдром может быть представлен эксфолиативным дерматитом, ихтиозоформным дерматитом или псориазом. У некоторых пациентов описаны тяжелые хейлиты, ониходистрофия, алопеция. Кожные проявления чаще всего диффузны, устойчивы к терапии антигистаминными препаратами и кортикостероидами местного действия; часто осложняются вторичной бактериальной или грибковой инфекцией [18].

Эндокринопатии в большинстве случаев представлены аутоиммунным инсулинзависимым СД, дебютирующим в течение первых 6 мес жизни ребенка. Гораздо реже нарушения углеводного обмена выявляются у детей старшего возраста [15, 19]. Аутоиммунный тиреоидит - вторая по частоте эндокринная патология у пациентов с IPEX-синдромом - чаще всего проявляется гипотиреозом [1]. Как правило, определяется повышение уровня антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину.

К дополнительными проявлениям IPEX-синдрома относят аутоиммунную панцитопению (гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса, тромбоцитопения, нейтропения); гепатиты, васкулиты, нефропатию (тубулонефропатия, гломерулонефриты с нефротическим синдромом, интерстициальные нефриты), артриты, миозиты, спленомегалию и генерализованную лимфаденопатию [1, 2, 14, 16, 19, 21-23]. Типичной лабораторной находкой у пациентов с IPEX-синдромом являются эозинофилия (у нашего пациента эозинофилия была зарегистрирована с первых дней жизни) и значительное повышение уровня IgE. В большинстве случаев также выявляются аутоантитела к антигенам энтероцитов: виллину и AIE-75; к инсулину (IAA), панкреатическим β-клеткам (ICA), глутаматдегидрогеназе (GAD), тирозинфосфатазе (IA-2); тиреопероксидазе, тиреоглобулину, антиэритроцитарные антитела, а также антитела к нейтрофилам и тромбоцитам. У пациентов с аутоиммунным гепатитом определяются ASMA и анти-LKM антитела и др. [20]. В то же время отсутствие диагностического титра антител у пациентов мужского пола с ПНСД и сопутствующей аутоиммунной патологией, по мнению O. Rubio-Cabezas и соавт. [1], не должно являться основанием для отказа от проведения генетического обследования на предмет выявления IPEX-синдрома.

Эффективная терапия IPEX-синдрома в настоящее время, к сожалению, не разработана. Лечение пациентов проводится посиндромно; большинство детей нуждаются в парентеральном питании. Некоторые авторы описывают положительный эффект иммуносупрессивных препаратов (циклоспорин А, такролимус, сиролимус и т.д.), которые позволяют частично контролировать аутоиммунные нарушения [24, 25]. Наиболее перспективным направлением в терапии IPEX-синдрома считается пересадка костного мозга [11, 26].

Заключение

Представленный клинический случай демонстрирует не только классическое течение IPEХ-синдрома, но и трудности проведения дифференциальной диагностики заболевания у детей раннего возраста в связи с неспецифичностью клинической симптоматики и редкостью данной патологии. Молекулярно-генетический анализ гена FOXP3 показан всем пациентам мужского пола с инсулинзависимым СД, дебютировавшим в течение 1 года жизни, при наличии сочетанной аутоиммунной патологии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail