Опухоли гипофиза составляют до 25% всех опухолей головного мозга [1]. Наиболее часто встречаются аденомы - доброкачественные опухоли из клеток аденогипофиза. Тем не менее аденомы гипофиза нередко имеют местный инвазивный рост и могут приводить к летальному исходу из-за инфильтрации соседних структур, а также к серьезным осложнениям из-за метаболических эффектов избыточной продукции гормонов этими опухолями. Несмотря на то что опухоли аденогипофиза часто являются инвазивными, они казуистически редко метастазируют в отдаленные отделы центральной нервной системы, лимфатические узлы и печень. В случае метастазирования их относят к аденокарциномам [1].

Частота клинически проявляющих себя аденом гипофиза составляет приблизительно 100 случаев на 100 000 населения, тогда как в целом опухоли гипофиза обнаруживаются гораздо чаще - в 16,7% случаев (14,4% по данным аутопсий и 22,5% по данным радиологических исследований) [2]. По сравнению с предыдущими эпидемиологическими исследованиями (19-28 случаев на 100 000 населения [3]) количество лиц с аденомами гипофиза увеличилось почти в 4 раза (94 случая на 100 000 по данным исследования в провинции Льеж, Бельгия [4], и эти данные впоследствии были подтверждены в Бэнбери, Великобритания [5]), что может свидетельствовать о повышении выявляемости новообразований гипофиза вследствие улучшения методов диагностики [6].

Выделяют спорадические и семейные формы аденом гипофиза. Подавляющее большинство аденом являются спорадическими. Семейные формы (как изолированные, так и в рамках эндокринных синдромов) составляют около 5% от всех случаев аденом гипофиза [7]. Этиология спорадических аденом до сих пор остается малоизученной, тогда как за последнее десятилетие наблюдается значительный прогресс в изучении наследственных синдромов с возникновением аденом гипофиза [8]. К наследственным синдромам, в рамках которых могут развиваться аденомы гипофиза, относят: синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН 1), синдром множественных эндокринных неоплазий 4-го типа (МЭН 4), Карни комплекс (Carney complex, CNC) и семейные изолированные аденомы гипофиза (Familiar Isolated Pituitary Adenomas, FIPA). Известными причинами возникновения данных синдромов являются мутации в генах MEN1, CDKN1B, PRKA1A и AIP соответственно. Также в последнее время было показано, что, возможно, мутации в генах DICER1 и сукцинатдегидрогеназы (SDH) могут предрасполагать к возникновению аденом гипофиза [9]. Другим генетическим, но не наследуемым синдромом, ассоциированным с аденомами гипофиза, является синдром Мак-Кьюн-Олбрайта (McCune-Albright Syndrome, OMIM#174800), обусловленный постзиготной мутацией в гене GNAS [10], поэтому в данном обзоре он рассмотрен не будет (см. рисунок).

МЭН 1 - это редкий синдром, характеризующийся аутосомно-доминантным типом наследования (OMIM#131100), высокой пенетрантностью (до 99% в возрасте старше 50 лет) и одинаковой распространенностью среди мужчин и женщин. Распространенность МЭН 1 оценивается как 15-30 человек на 100 000 населения [11, 12]. Синдром проявляется первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ), энтеропанкреатическими карциноидными опухолями и аденомами гипофиза и может быть как спорадическим (15%), так и семейным (85%) [7]. Кроме названных трех основных видов неоплазий, в ассоциации с МЭН 1 было описано более 20 других эндокринных и неэндокринных опухолей, таких как опухоли коры надпочечника, липомы, лицевые ангиофибромы, коллагеномы и др. Аденомы околощитовидных желез развиваются у 90-100% пациентов с МЭН 1, тогда как опухоли поджелудочной железы, особенно гастриномы, являются основной причиной заболеваемости и смертности при этом синдроме. Аденомы гипофиза диагностируют у 40% и более пациентов с МЭН 1, и чаще они встречаются при семейных, нежели при спорадических случаях МЭН 1. Тем не менее из-за невысокой распространенности синдрома в целом, МЭН 1 ответственен, как было указано выше, за 2,7% всех аденом гипофиза [13, 14].

Причиной развития синдрома МЭН 1 являются мутации в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1 на хромосоме 11q13, который кодирует белок менин, состоящий из 610 аминокислотных остатков. Менин в основном располагается в ядре, где он взаимодействует с различными белками, которые принимают участие в регуляции транскрипции, поддержании стабильности генома, клеточной пролиферации и апоптозе [15]. Ни одна из многочисленных функций менина окончательно не была доказана в образовании опухолей при МЭН 1. Гипофиз-специфическая функция менина - взаимодействие с активином - негативным регулятором секреции пролактина (ПРЛ), соматотропного гормона (СТГ) и аденокортикотропного гормона (АКТГ) и пролиферации клеток гипофиза, опосредованной через ингибирование экспрессии гена Pit-1 [16]. MEN1 был открыт в 1997 г., а к настоящему времени описано более 565 мутаций в этом гене [17]. Наиболее часто (>70%) встречаются нонсенс-мутации, либо мутации со сдвигом рамки считывания, приводящие к появлению укороченного белка и, следовательно, нарушению его функции. Корреляций между генотипом и фенотипическими проявлениями у носителей мутаций MEN 1 найдено не было [12].

В большинстве случаев первым клиническим проявлением синдрома МЭН 1 является ПГПТ, однако у 20% пациентов синдром манифестирует аденомой гипофиза [8]. Аденомы гипофиза в рамках МЭН 1 возникают в более молодом возрасте (35,1±14,8 года) по сравнению с пациентами со спорадическими аденомами гипофиза [18]. Самое раннее описание - в 5-летнем возрасте [12]. Кроме того, как при семейных, так и при спорадических случаях синдрома МЭН 1, соматотропиномы чаще встречаются у женщин, чем у мужчин [10]. Распределение типов аденом гипофиза такое же, как и для не-МЭН 1-обусловленных (спорадических) аденом: преобладают пролактиномы (60%), менее 25% секретируют СТГ, также встречаются гормонально-неактивные аденомы (менее 5%), кортикотропиномы (менее 5%) и крайне редко - тиреотропиномы [7, 14]. Описан один случай карциномы из клеток гонадотрофов [19]. От 10 до 39% аденом секретируют более одного гормона, обычно ПРЛ/СТГ. Аденомы гипофиза в рамках МЭН 1 больше по размерам, чем спорадические аденомы: макроаденомы встречаются в 76-85% в случаях МЭН 1 в сравнении с 42% при не-МЭН 1 аденомах гипофиза, причем около половины макроаденом являются инвазивными [18]. У 4% пациентов развиваются множественные аденомы [7]. Сообщается о большем размере пролактином у пациентов с МЭН 1, у которых доля макроаденом достигает 84% случаев в сравнении с общей популяцией, где микроаденомы преобладают [13].

Принципы лечения аденом гипофиза в рамках синдрома МЭН 1 существенно не отличаются от таковых у пациентов без МЭН 1. Тем не менее в ряде исследований [18, 20, 21] было показано, что аденомы гипофиза при МЭН 1 имеют более агрессивное течение и в меньшей степени поддаются медикаментозному или хирургическому лечению. Ответ на терапию агонистами дофамина значительно меньше у МЭН 1-ассоциированных пролактином, с нормализацией уровня ПРЛ в 42% случаев в сравнении с 90% в спорадических случаях [18]. На сегодняшний день проведено лишь небольшое количество исследований, посвященных проблеме лечения МЭН 1-ассоциированных аденом гипофиза, тем не менее, вероятно, что хирургическое лечение потребуется большему количеству пациентов с МЭН 1, чем в случае спорадических аденом. Результаты по лечению других типов аденом гипофиза в рамках МЭН 1 в сравнении со спорадическими случаями отсутствуют [14].

Несмотря на большое количество найденных мутаций в кодирующей области гена MEN1, от 10 до 30% пациентов с характерными клиническими проявлениями синдрома МЭН 1 не имеют мутаций в гене MEN1. Данный факт может объясняться вовлечением других генов в развитие «МЭН 1-подобных» состояний [22]. В 2006 г. у крыс с «МЭН 1-подобными» проявлениями была выявлена мутация в гене CDKN1B, кодирующем циклин-зависимый ингибитор киназы р27^Kip1. У животных развились феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы, гиперплазия поджелудочной железы и аденомы гипофиза [23]. У человека ген CDKN1B расположен на хромосоме 12р13 и является геном-супрессором опухолевого роста. Его продукт - р27^Kip1 играет важную роль в регуляции клеточного цикла, ингибируя комплекс циклин/циклинзависимая киназа. По данным некоторых исследований [8, 12], р27^Kip1 является мишенью для менина и арилуглеводородного рецептора.

Первым задокументированным случаем заболевания, которое в последующем было названо МЭН 4, стала семья из Германии с семейными аденомами гипофиза, ПГПТ, ангиомиолипомой почки и раком яичек среди различных членов семьи. Генетическое исследование показало наличие нонсенс-мутации в гене CDKN1B в отсутствие мутаций в гене MEN1 [23]. Вскоре после этого герминативная гетерозиготная мутация со сдвигом рамки считывания в гене CDKN1B была описана в другом «МЭН 1-подобном» случае, негативном по мутации в гене MEN1: женщина из Голландии с мелкоклеточной карциномой шейки матки, АКТГ-продуцирующей аденомой гипофиза и гиперпаратиреозом [24]. В настоящее время в литературе описано 12 пациентов с герминативными нуклеотидными заменами в гене CDKN1B.

Наиболее частым клиническим проявлением является ПГПТ, наблюдавшийся у 10 (81%) из 12 пациентов. На втором месте по распространенности у данных пациентов находятся аденомы гипофиза, наблюдавшиеся у 5 (41,6%) из 12 пациентов. Двое пациентов имели СТГ-продуцирующую аденому гипофиза и признаки акромегалии, 1 пациент - болезнь Кушинга вследствие АКТГ-продуцирующей аденомы гипофиза, 1 пациент - гормонально-неактивную опухоль, у 1 пациента была заподозрена пролактинома (имело место повышение уровня ПРЛ в крови). Время манифестации варьировало от 30 до 79 лет [25]. Поскольку количество выявленных пациентов крайне мало, пока невозможно достоверно утверждать, поражают ли мутации CDKN1B в равной степени все клетки аденогипофиза или являются специфичными лишь для определенных типов клеток. Также нельзя с уверенностью утверждать, являются ли аденомы гипофиза при наличии мутации CDKN1B более агрессивными по сравнению со спорадическими аналогами.

В одном из двух случаев СТГ-продуцирующая аденома, ассоциированная с мутацией р27W76X, инвазивно распространялась в турецкое седло и кавернозные синусы. При гистологическом исследовании были выявлены клеточная атипия, повышенный митотический индекс, что предполагает агрессивное поведение опухоли [23, 25]. Также у пациентов с МЭН 4 помимо ПГПТ и аденом гипофиза могут развиваться другие опухоли. Были описаны карциноиды бронхов и желудка, гастринома, папиллярный рак щитовидной железы, объемные образования поджелудочной железы и надпочечников [25]. Учитывая отсутствие специфического для МЭН 4 фенотипа, диагноз невозможно установить только по клиническим проявлениям.

Таким образом, синдром МЭН 4 представляется чрезвычайно редким заболеванием, и мутации в гене CDKN1B могут объяснить менее 3% случаев «МЭН1-подобных» фенотипов с отсутствием мутации в гене MEN1. В то же время генетическое тестирование возможно у пациентов с «МЭН 1-подобными» состояниями в исследовательских целях [7].

В спорадических аденомах гипофиза мутации в гене CDKN1B найдены не были, однако в большинстве случаев выявлялся сниженный или неопределяемый уровень белка р27^Kip1, несмотря на сохранную экспрессию иРНК [8].

В 1985 г. J. Carney с коллегами впервые описали группу пациентов с миксомами, пятнистой кожной пигментацией и гормональной гиперсекрецией. Карни комплекс (Carney complex, CNC) является редким заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования (OMIM #160980 и %605244). Всего за 20 лет с момента открытия было описано около 500 случаев данного синдрома, который чаще выявляется у женщин. CNC характеризуется сочетанием множественной эндокринной неоплазии с кожными и кардиальными проявлениями [7]. Эндокринные нарушения наблюдаются у 1/3 пациентов с CNC и в основном включают синдром Кушинга вследствие первичного пигментного нодулярного поражения коры надпочечников (Primary Pigmented Nodular Adrenocortucal Disease, PPNAD), доброкачественные и злокачественные образования щитовидной железы, опухоли яичек (крупноклеточные опухоли с кальцификацией клеток Сертоли (Large Cell Calcifying Sertoli Cell Tumor, LCCSCT)) и акромегалию, либо повышение инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), парадоксальный ответ СТГ на введение тиротропин-рилизинг-гормона (ТРГ) или оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ), гиперпролактинемию [13, 26]. К неэндокринным проявлениям относятся пятнистая кожная пигментация, миксомы кожи и слизистых, миксомы сердца, миксоматоз грудных желез, псаммоматозные пигментированные шванномы, множественные голубые невусы, множественные аденомы протоков грудных желез, остеохондромиксома. Диагноз устанавливается на основании минимум двух главных критериев или наличия одного критерия и либо инактивирующей мутации в гене PRKAR1A, либо родственника первой линии с CNC (подробнее с клиническими и гистологическими критериями диагностики можно ознакомиться в обзорных статьях S. Boikos и соавт. [27] и C. Stratakis и соавт. [28]).

Генетическая основа синдрома гетерогенна и включает как минимум 2 локуса. Ген CNC1 расположен на хромосоме 17 (17q24.2) и кодирует регуляторную субъединицу 1-α протеинкиназы А (PRKAR1A). У 73% пациентов с CNC выявляется герминативная мутация в данном гене. Ген CNC2, расположенный на хромосоме 2 (2p16), до сих пор точно не идентифицирован [7]. Как и в случае МЭН 1, соматические мутации в гене PRKAR1A не были обнаружены в спорадических аденомах гипофиза. Протеинкиназа А является цАМФ-зависимой протеинкиназой, которая играет ключевую роль при широком спектре метаболических и регуляторных путей, вовлеченных в клеточную пролиферацию, транскрипцию и апоптоз. Большинство мутаций в гене PRKAR1A приводит к образованию преждевременных стоп-кодонов и последующей деградации нонсенс-иРНК [12].

Для пациентов с CNC характерен патологический секреторный ответ СТГ и ПРЛ на различные стимуляционные пробы (до 75%), однако клинически выраженная акромегалия и/или значительное повышение уровня ПРЛ вследствие аденомы гипофиза встречаются относительно редко, в среднем у 10-12% пациентов [27]. Аденомы гипофиза при CNC в подавляющем большинстве случаев СТГ или СТГ/ПРЛ-секретирующие, около 2/3 пациентов с CNC имеют «мягкую» гиперпролактинемию (менее 100 нг/мл), но было описано несколько случаев истинных пролактином [29]. В гипофизе гормон роста-рилизинг гормон (ГР-РГ) стимулирует синтез и высвобождение СТГ посредством системы цАМФ/ПКА. Синтез остальных гормонов гипофиза регулируется другими механизмами, поэтому он не нарушается при мутациях PRKAR1A. Гистологической особенностью ткани гипофиза у таких пациентов является мультифокальная гиперплазия маммосоматотрофов, чередующаяся с нормальной тканью гипофиза и редко трансформирующаяся в аденому [7]. Эта находка, совместно с повышением уровня СТГ, ИФР-1 и умеренной гиперпролактинемией, позволяет предположить, что акромегалия у пациентов с CNC может развиваться постепенно, начиная с гипофизарной гиперплазии и заканчивая формированием аденомы [12]. Подобное «преакромегалическое» состояние является общей чертой CNC и синдрома Мак-Кьюн-Олбрайта (в случае последнего вовлечен тот же патофизиологический механизм, однако повреждение происходит на другом уровне). При иммуногистохимическом исследовании большинство соматотропином также окрашиваются на ПРЛ. Также в редких случаях было описано положительное окрашивание на β-субъединицу гликопротеиновых гормонов, β-субъединицы тиреотропного гормона (β-ТТГ), лютеинизирующего гормона (β-ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (β-ФСГ), однако не было ни одного случая экспрессии АКТГ опухолью [30]. Пациентам с умеренно повышенным уровнем ИФР-1 в отсутствие визуализации аденомы рекомендуется назначение аналогов соматостатина с целью нормализации уровня ИФР-1. При выявлении аденомы рекомендуется хирургическое лечение [8].

Первое исследование семейных аденом гипофиза, не ассоциированных ни с синдромом МЭН 1, ни с CNC, было проведено в Льежском университете в Бельгии в 2000 г. В этом исследовании были описаны 27 пациентов с аденомами гипофиза в семьях, не имевших других выявленных опухолей. Таким образом, данные семьи были обозначены как имеющие «семейные изолированные аденомы гипофиза» (Familiar Isolated Pituitary Adenomas, FIPA). Также было замечено, что в семьях могут наблюдаться как аденомы одного клинического типа, так и подтипы с различными клиническими проявлениями, что привело к субклассификации FIPA на гомогенные и гетерогенные семьи соответственно [12]. К настоящему времени описаны более 400 семей с FIPA. FIPA (OMIM#102200) характеризуются наличием аденом гипофиза у 2 и более членов одной семьи при отсутствии других синдромов, ассоциированных с опухолями. Генеалогические исследования демонстрируют аутосомно-доминантный тип наследования с неполной пенетрантностью [6, 7].

FIPA составляют приблизительно такую же долю от всех аденом гипофиза, как и МЭН 1 [31]. Пролактиномы встречаются в 40% случаев FIPA, и их характеристики схожи со спорадическими пролактиномами по половому распределению, возрасту на момент постановки диагноза и проценту микроаденом. В гетерогенных FIPA семьях, однако, пролактиномы ведут себя более агрессивно, со значительно большим преобладанием супраселлярного роста и инвазии кавернозных синусов по сравнению со спорадическими пролактиномами. СТГ-продуцирующие аденомы составляют 30% случаев FIPA, а смешанные СТГ/ПРЛ-продуцирующие опухоли - 7% [32, 33]. Тем не менее были описаны гормонально-неактивные аденомы, кортикотропиномы, гонадотропиномы и тиреотропинома [7]. В гомогенных семьях с акромегалией опухоли обычно обнаруживают на 10 лет раньше, чем при спорадических случаях, и такие соматотропиномы чаще имеют экстраселлярный рост по сравнению с гетерогенными семьями и при спорадических случаях [32, 33].

В независимых исследованиях было показано, что инактивирующие мутации в гене AIP, кодирующем белок, взаимодействующий с арилуглеводородным рецептором (Аryl-hydrocarbon Interacting Protein), могут быть причиной возникновения аденом гипофиза в данных семьях. Потеря гетерозиготности в локусе AIP в тканях удаленных аденом показывает, что ген AIP обладает функцией супрессора опухолевого роста. Мутации в гене AIP могут быть найдены в 15-25% семей с FIPA и в 40-50% семей с акромегалией в рамках гомогенных FIPA семей [34-36].

Фенотипические характеристики лучше описаны у AIP-позитивных пациентов с FIPA. Большинство аденом у AIP-позитивных пациентов являются макроаденомами (93,3%), в основном с инвазивным ростом. Пациенты с мутацией в гене AIP могут иметь любой подтип аденомы гипофиза, но СТГ-продуцирующие опухоли значительно преобладают и наблюдаются у 80% пациентов, а сопутствующая гиперсекреция ПРЛ наблюдается в более 50% из них [12]. Аденомы гипофиза у пациентов с FIPA с мутацией в гене AIP также имеют более агрессивные характеристики и ассоциированы с более ранним началом заболевания и ускоренным ростом опухоли. Инвазивные макроаденомы манифестируют в детстве или юности у более половины пациентов с AIP-мутацией, средний возраст на момент постановки диагноза 18-24 года. Гигантизм диагностируется у трети AIP-позитивных пациентов с соматотропиномами, что редко наблюдается при спорадических случаях [7]. Более того, аденомы гипофиза с мутацией в гене AIP плохо отвечают на терапию. Аналоги соматостатина имеют низкую эффективность для достижения биохимического контроля и уменьшения размеров опухоли у пациентов с акромегалией и мутацией в гене AIP. Агонисты дофамина также неспособны достичь контроля у половины пролактином с AIP мутацией. Большинству AIP-позитивных пациентов требуется более одного хирургического вмешательства, и обычно таким пациентам необходима комбинация нескольких вариантов лечения. Существует большая предрасположенность у мужчин в подгруппе пациентов с AIP-ассоциированными аденомами гипофиза, причина чего остается неясной [7].

AIP-негативные пациенты с FIPA представляют собой большинство, однако их клинические характеристики описаны менее подробно, возможно, потому, что они являются генетически гетерогенной популяцией [34]. Такие пациенты на 12-16 лет старше на момент постановки диагноза, чем AIP-позитивные пациенты, размеры аденом у них меньше. Соматотропиномы также преобладают (55%), но не так выраженно, как в AIP-позитивных случаях. Хотя их ответ на терапию также невысок, он все же выше, чем при AIP-позитивных опухолях. Начало заболевания в детском возрасте наблюдается в 11% AIP-негативных семей в сравнении с 80% в AIP-позитивных семьях [7].

Ген AIP экспрессируется в различных тканях, и в нормальной ткани гипофиза он ассоциирован с секреторными гранулами в соматотрофах и лактотрофах. Ген AIP состоит из 6 экзонов, расположен на хромосоме 11q13 в относительной близости к гену MEN1 и кодирует 330-аминокислотный белок, принадлежащий к семейству иммунофиллина [6, 34]. На сегодняшний день 50 различных мутаций в гене AIP были идентифицированы, и около 70% из них приводят к повреждению С-концевого домена, необходимого для взаимодействия с другими белками. Корреляций между генотипом и фенотипом в семьях с FIPA и мутацией в гене AIP найдено не было. Более 75% семей с FIPA не имеют мутаций в гене AIP или других известных предрасполагающих генах, и это показывает, что другие генетические факторы еще предстоит выявить [12].

Бластома гипофиза

Бластома гипофиза - крайне редко встречающаяся, агрессивная, вероятно, врожденная опухоль. На сегодняшний день было описано всего два клинических случая, оба у детей с болезнью Кушинга [37, 38]. В первом случае для постановки диагноза использовались следующие гистологические критерии: ультраструктурно ткань напоминала гипофиз плода на 10-12-й неделе гестации и содержала полностью дифференцированные кортикотрофы и соматотрофы, небольшое количество клеток, продуцирующих гликопротеиновые гормоны с маленькими секреторными гранулами, и недифференцированный эпителий кармана Ратке [37]. Во втором случае опухоль состояла из эмбриональных клеток эпителия кармана Ратке, небольших фолликулярно-звездчатых клеток и более крупных секреторных клеток с положительным иммуноокрашиванием на АКТГ, бета-эндорфин и О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазу и обладала высокой митотической активностью [38].

Тем не менее в недавно опубликованном обзоре было сделано предположение, что указанный диагноз имел место еще в 3 случаях (2 кортикотропином и 1 гормонально-неактивной опухоли), которые ранее расценивались как аденомы [39]. Самый последний случай был описан S. Wildi-Runge и соавт. [38] у 9-месячного мальчика с болезнью Кушинга и отягощенным семейным анамнезом (плевропульмональной бластомой у двоюродного племянника и кистами почек и опухолью яичника у бабушки). Генетический анализ выявил мутацию в гене рибонуклеазы DICER1 как возможную причину.

В остальных случаях генетический анализ не проводился.

Мутация в гене, кодирующем CDKI р21 (CDKN1A), была описана у двух сестер с «МЭН1-подобным» синдромом с сочетанием ПГПТ и макропролактиномы. Мутации в генах, кодирующих CDKIs р15 и р 18 (CDKN2B и CDKN2C соответственно), также были описаны в рамках «МЭН-подобных» состояний, но в данных случаях отсутствовали аденомы гипофиза как часть синдрома [40].

Феохромоцитома/параганглиома и аденома гипофиза

Хотя до недавнего времени подобное сочетание не выделялось в отдельный синдром, сочетание феохромоцитомы/параганглиомы и аденомы гипофиза (обычно соматотропиномы) ранее приводилось в литературе. Известно, что мутации в генах, кодирующих субъединицы А, В, С и D митохондриального сукцинатдегидрогеназного (SDH) комплекса II, ассоциированы с развитием феохромоцитом, параганглиом, гастроинтестинальных стромальных опухолей, рака почки и папиллярного рака щитовидной железы, нейробластомы, гиперплазии мозгового слоя надпочечников, семиномы яичка. Герминативная миссенс-мутация в гене SDHB была описана у одного пациента с сочетанием пролактиномы и семейными параганглиомами. Герминативная мутация со сдвигом рамки считывания в гене SDHD была ассоциирована с множественными параганглиомами и двусторонними феохромоцитомами совместно с соматотропиномой у одного члена из семьи с семейными параганглиомами. Герминативная миссенс-мутация SDHC была описана у семьи с параганглиомами и пролактиномами. В семьях с мутациями SDHB и SDHD была продемонстрирована потеря гетерозиготности в соответствующих локусах в случаях пролактиномы и соматотропиномы соответственно. Несмотря на то что подобные случаи встречаются чрезвычайно редко, приведенные данные свидетельствуют о возможной новой ассоциации между параганглиомами и аденомами гипофиза [7].

Аденомы гипофиза в рамках наследственных синдромов составляют небольшую долю от всех аденом гипофиза, но открывают новые возможности для понимания патофизиологических процессов их образования. За последнее десятилетие к хорошо описанным синдромам МЭН 1 и CNC присоединились FIPA и МЭН 4, при этом велика вероятность существования других, еще не открытых, генов, вовлеченных в процесс образования аденом гипофиза. Лечение наследственных опухолей гипофиза в целом не отличается от такового при спорадических аденомах с точки зрения терапевтических подходов. Однако аденомы гипофиза в рамках МЭН 1 и FIPA обладают более агрессивными характеристиками, манифестируют в более раннем возрасте и плохо поддаются лечению. Генетический скрининг для выявления мутаций в известных генах рекомендуется при МЭН 1 и CNC для выявления носителей мутации, которым необходимо проведение регулярного клинического и биохимического мониторинга. Несмотря на то что мутации в гене AIP наблюдаются только в 15-25% семей с FIPA, генетическое тестирование как минимум одного из членов пораженной семьи представляется целесообразным. Поиск новых генов, мутации в которых могут быть причиной развития наследственных форм аденом гипофиза, является важным и перспективным направлением научных исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и финансовой заинтересованности, связанных с рукописью.