Акромегалия - одно из тяжелых заболеваний гипоталамо-гипофизарной оси - сопровождается развитием поражений сердечно-сосудистой, дыхательной систем, а также нарушением различных видов обмена и развитием опухолей. Осложнения, связанные с развитием опухолей, значимо влияют на показатели смертности пациентов данной группы.
Частота новообразований у больных акромегалией превышает таковую в общей популяции более чем в 2 раза. Результаты биопсии свидетельствуют о преобладании кишечных аденоматозных полипов, а также рака толстой кишки [1].
Этиология новообразований при акромегалии неизвестна, но может быть связана с повышенным уровнем СТГ и ИРФ-1 в крови. Гормон роста, ИРФ-1 и инсулин обладают сильным ростовым и анаболическим эффектом. Уже несколько десятилетий идет обсуждение их возможного влияния на развитие и прогрессирование опухолевых образований. Доказательством участия этих гормонов в развитии и прогрессировании рака являются результаты различных исследований, включая исследования на трансгенных и модифицированных мышиных моделях, а также на серии опухолевых клеток человека и животных [2]. При оценке роли СТГ и ИРФ-1 в развитии опухолевых заболеваний в общей популяции был сделан вывод, что повышенный уровень ИРФ-1 в сыворотке ассоциирован с незначительным увеличением риска развития ряда злокачественных заболеваний.
До настоящего времени нет убедительных данных о развитии рака de novo при акромегалии и о связи между акромегалией и раковой болезнью. Тем не менее было показано, что смертность в результате онкологических заболеваний среди пациентов с акромегалией ассоциирована с недостижением «безопасного» уровня СТГ [2]. Отсутствие надежных сведений о механизмах развития опухолей и их четкой связи с гиперпродукцией СТГ и ИРФ-1 затрудняет прогноз и профилактику туморогенеза при акромегалии [3].
Описание клинического случая
Больная Г., 35 лет, впервые обратилась в ФГБУ ЭНЦ в сентябре 2006 г. с жалобами на нарушение менструального цикла (опсоменорея), обильные выделения из молочных желез, повышенную потливость, особенно в ночное время суток, периодические головные боли, укрупнения черт лица, снижение трудоспособности, онемение пальцев рук.
Из анамнеза известно, что впервые нарушения менструального цикла возникли в 2000 г. по типу задержек от 2 нед до 2 мес. В 2004 г. впервые была обследована амбулаторно по месту жительства и выявлена гиперпролактинемия (медицинской документации не представлено). Лечения не получала.
В 2006 г., в связи прогрессированием нарушений менструального цикла (длительность задержек увеличилась до 6 мес), пациентка обследована повторно: выявлена гиперпролактинемия - 2471 мМЕ/л (норма до 726). УЗИ щитовидной железы от 22.08.06 - без патологии: уровень тиреоидных гормонов, АТ к ТПО и ТГ в пределах референсных значений. Диагностирована транзиторная гипергликемия до 7,8 ммоль/л. УЗИ органов малого таза от 22.08.06: признаки мелкокистозных изменений в яичниках. КТ головного мозга от 31.08.06: в области гипофиза выявлены признаки аденомы, локальное расширение субарахноидального пространства, гиперостоз внутренней пластины свода черепа. МРТ от 25.09.06 в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко: подтверждена аденома гипофиза: образование заполняет полость турецкого седла, распространяется в левый кавернозный синус, частично обрастая сифон внутренней сонной артерии, имеет тенденцию к супраселлярному росту (конкретные размеры образования не представлены).
Для уточнения диагноза и определения тактики лечения пациентка была направлена в ФГБУ ЭНЦ, где проходила стационарное обследование с 28.09.06 по 09.10.06. Учитывая характер жалоб и умеренные внешние признаки акромегалии, проведено определение уровня ИРФ-1 и СТГ, подтвердившее акромегалию в активной стадии заболевания: минимальное значение СТГ в ходе глюкозотолерантного теста на 90 мин - 6,5 нг/мл; ИРФ-1 - 573 нг/мл (при верхней границе референсных значений 280). Выявлена также гиперпролактинемия (2022 мМЕ/мл), что позволило сделать вывод о смешанном характере секреции опухоли гипофиза.
При осмотре окулистом: диски зрительных нервов бледно-розовые, границы четкие, по периферии умеренная дегенерация сетчатки. Поля зрения в пределах нормы. Учитывая возраст пациентки, высокую гормональную активность аденомы и ее размеры, в качестве первичного метода лечения было предложено оперативное вмешательство, от которого пациентка категорически отказалась. При этом, учитывая отсутствие компрессии хиазмы, латероселлярное распространение образования, а также смешанный тип секреции, была предпринята попытка проведения первичной медикаментозной терапии акромегалии.
Пациентка была выписана с рекомендациями консервативного лечения: Сандостатин ЛАР 20 мг в/м 1 раз в 28 дней и Достинекс по 0,5 мг через день не менее 6 мес под контролем уровней СТГ, ИРФ-1 и пролактина, а также проведение контрольной МРТ головного мозга.
В конце декабря 2006 г. при контрольном обследовании была выявлена нормализация уровня пролактина - 239 мЕд/л. При этом сохранялись высокие значения СТГ - 22,8 нг/мл и ИРФ-1 - 666,0 нг/мл, в связи с чем было рекомендовано увеличить дозу Сандостатина ЛАР до 30 мг 1 раз в 28 дней, продолжить терапию Достинексом в дозе 0,5 мг через день.
В апреле 2007 г.: уровень ИРФ-1 - 606 нг/мл, СТГ - 20,6 нг/мл, что указывало на отсутствие ремиссии акромегалии.
МРТ головного мозга от 12.04.07: по сравнению с 2006 г. без динамики: аденома гипофиза размером 9×20×18 мм с тенденцией к инфра-параселлярному распространению. УЗИ органов малого таза от 19.04.07: признаки мелкокистозных изменений в яичниках, объемных образований не выявлено. Консультирована гинекологом (17.04.07): фиброзно-кистозная мастопатия, диффузная форма. Масталгия. Альгоменорея. Гипертрофия шейки матки.
Осмотр офтальмологом от 17.04.07: без отрицательной динамики.
Проведена ЭГДС: диагностирован поверхностный антральный гастрит, ассоциированный с H. pylori, рекомендована ирадикационная терапия.
Ввиду отказа пациентки от нейрохирургического лечения и отсутствия ремиссии акромегалии доза Сандостатина ЛАР была увеличена до 40 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней в комбинации с Достинексом по 0,5 мг через день.
В июне 2007 г., учитывая периодические жалобы пациентки на вздутия живота и дискомфорт, амбулаторно проведена мультиспиральная компьютерная томография толстой кишки. Диагностированы: пульсионные дивертикулы толстой кишки, перидивертикулит нисходящего отдела толстой кишки, признаки атрофического колита с атонией кишки. Выполнена сигмоскопия: долихосигма, в осмотренных отделах кишки патологии не выявлено.
В октябре 2007 г. обследование по месту жительства с определением онкомаркеров, так как была осведомлена о возможных опухолевых осложнениях акромегалии: СА 19-9 - 8,77 (0-35), СА-125 - 10,76 (0-35), СА 15-3 3,8 (0-32), РЭА - 0,47 (0-2,5), СА 72-4 - 13,25 (0-8,2).
При контрольном обследовании с 14 по 25 апреля 2008 г. в отделении нейроэндокринологии вновь констатировано отсутствие ремиссии акромегалии, несмотря на терапию максимальными дозами Сандостатина ЛАР в комбинации с агонистами дофамина: ИРФ-1 - 252 нг/мл (30-196), СТГ - 8,9 мЕд/л (0,01-11,5), пролактин - 149 мЕд/л (90-540). По данным МРТ: аденома гипофиза с тенденцией к инфра-параселлярному распространению, размером 10×6×20×18 мм. Медиальная стенка левого кавернозного синуса деформирована. Воронка резко смещена справа. Нормальная ткань гипофиза не дифференцируется. По сравнению с исследованием от 2007 г. отмечена умеренная отрицательная динамика.
УЗИ щитовидной железы: без патологии. УЗИ органов малого таза: эхографические признаки кистозного желтого тела левого яичника.
По данным осмотра офтальмологом в сравнении с 2007 г.: без отрицательной динамики.
От проведения планового эндоскопического исследования желудочно-кишечного тракта пациентка отказалась.
Вновь было предложено оперативное лечение (удаление аденомы): получен категорический отказ. По жизненным показаниям продолжена терапия аналогами соматостатина длительного действия в комбинации с агонистами дофамина (Сандостатин ЛАР 40 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней, Достинекс по 0,5 мг ежедневно).
В конце августа 2008 г. амбулаторно обратилась с жалобами на увеличение размеров живота, дискомфорт и умеренную болезненность в эпигастральной области.
По данным физикального осмотра: рост - 167,5 см, масса тела - 53 кг, ИМТ - 18,8 кг/м2. Состояние относительно удовлетворительное, сознание ясное. Кожные покровы обычного цвета и влажности. Отмечаются клинические признаки акромегалии. Живот при пальпации умеренно вздут, отмечается притупление перкуторного звука в отлогих участках живота, заподозрен асцит.
Учитывая характер жалоб и данные физикального обследования, дополнительно 01.09.08 проведено УЗИ органов брюшной полости и органов малого таза: яичники резко увеличены в размерах, с четкими контурами, правый 6,5×6,0×5,3 см (V 103,4 мл), левый 6,0×6,5×5,0 см (V 97,5 мл); оба яичка представляют собой солидные образования неоднородной структуры. В малом тазу определяется большое количество свободной жидкости. Заключение: эхографические признаки образований обоих яичников, асцит. Пациентка была консультирована гинекологом ФГБУ ЭНЦ и с предварительным диагнозом «двусторонний рак яичников» была направлена в РОНЦ им. Н.Н. Блохина, где было рекомендовано хирургическое лечение по поводу рака яичников.
В рамках предоперационной подготовки пациентке 03.09.08 была выполнена ЭГДС на базе ФГБУ ЭНЦ: пищевод проходим на всем протяжении, слизистая серо-розовая. Кардия смыкается не полностью. Желудок натощак содержит небольшое количество жидкости и слизи с примесью гематина. Складки слизистой желудка извитые. На большой кривизне в области средней трети желудка определяется инфильтрация с множественными изъязвлениями размером 5×5 см. В антральном отделе в области пилорического канала определяется инфильтрирующая язва неправильной формы диаметром около 3 см, привратник деформирован. Просвет луковицы двенадцатиперстной кишки не деформирован, средних размеров. Слизистая луковицы розовая. Двенадцатиперстная кишка осмотрена до нисходящего отдела и нижней поперечной части - просвет, складки без особенностей. Область фатерова соска и сама папилла не изменены. Заключение: инфильтрирующая язва тела желудка и пилорического канала, взята множественная биопсия.
При патоморфологическом исследовании биоптата определяется диффузная инфильтрация слизистой оболочки желудка клетками c высоким содержанием муцина и смещением ядер к периферии (перстневидные клетки).
Заключение: перстневидно-клеточный рак желудка.
Окончательный диагноз:
Основной: акромегалия, активная стадия. Смешанная СТГ/ПРЛ-секретирующая макроаденома гипофиза с инфра-латероселлярным ростом.
Осложнения основного заболевания: перстневидно-клеточный рак желудка, метастазы Крукенберга.
От оперативного лечения в РОНЦ пациентка отказалась; через 2,5 мес после постановки диагноза скончалась (16.11.08).
Обсуждение
Перстневидно-клеточный рак желудка является редкой нозологической формой опухолевых осложнений у пациентов с акромегалией. В мировой литературе [4, 5] описано два подобных случая: у 58-летней женщины в Японии (диагноз акромегалия был установлен в 44 года) и 44-летнего мужчины в Турции [5] диагнозы рака желудка и акромегалии установлены одновременно.
Особенностью развития и течения рака у данной пациентки являются молодой возраст, относительно небольшой «стаж» акромегалии, стертая клиническая картина, а также манифестация клинических признаков рака на стадии отдаленных метастазов в яичники, что свидетельствует о быстром прогрессировании и злокачественности опухолевого процесса. Следует отметить, что, несмотря на регулярность терапии аналогами соматостатина пролонгированного действия, ремиссия акромегалии не была достигнута.
Данный клинический случай наглядно демонстрирует нетипичность и злокачественность течения рака при акромегалии и актуальность дальнейшего изучения этой проблемы. Выявление возможных предикторов развития злокачественных образований должно способствовать более ранней их диагностике, уменьшению инвалидизации, улучшению качества и продолжительности жизни пациентов с акромегалией.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и финансовой заинтересованности, связанных с рукописью.