Послеоперационный гипопаратиреоз, приводящий к транзиторной или стойкой гипокальциемии, является наиболее частым осложнением после тиреоидэктомии. Этиология послеоперационного гипопаратиреоза многофакторная, но самыми важными являются ятрогенное хирургическое повреждение околощитовидной железы, объем операции, опытность хирурга и количество оставшихся функционирующих околощитовидных желез [1-5].

По данным разных авторов [6-8], транзиторный гипопаратиреоз встречается существенно чаще, в 0,9-68% случаев, а стойкий гипопаратиреоз с частотой 1-10%.

Гипокальциемия после тиреоидэктомии не проходит бесследно, так как может потребовать более продолжительного пребывания в стационаре, дополнительного лечения, проведения большего числа анализов, а также увеличить количество случаев обращения пациентов в поликлиники.

Витамин D3 имеет особо важную роль в гомеостазе кальция. После его получения организмом после воздействия солнечного света или пищи он преобразуется в 25-гидроксивитамин D3 (25(OH)D) в печени. 25(OH)D в сыворотке крови является биологически неактивным. Тем не менее это самый надежный параметр, отражающий количество витамина D3, поступившего в организм человека. Сывороточный 25(OH)D гидроксилируется в почках в 1,25-дигидроксивитамин D3, который является активным метаболитом витамина D3 и связывается с ядерным рецептором. Взаимодействие с геномной ДНК оказывает биологическое влияние витамина D3, т.е. повышение кишечной абсорбции кальция и фосфата, снижение секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) и увеличение остеокластической дифференцировки [8, 9].

Рекомендуемая дневная норма витамина D в возрастной период от 14 до 70 лет составляет 600 МЕ при верхнем предельном уровне потребления 4000 МЕ/сут [10].

Для оценки количества витамина D в организме используются измерение уровня 25(ОН)D в сыворотке крови, оптимальное значение которого в настоящее время является спорным. Большинство экспертов предлагают уровень 25(ОН)D ниже 20 нг/мл расценивать как показатель недостаточности витамина D в организме, а более 30 нг/мл - считать адекватным [10-11].

Паратгормон опосредованно увеличивает канальцевую реабсорбцию кальция, экскрецию фосфатов почками, а также кишечную абсорбцию кальция. Результатом действия паратгормона является повышение концентрации кальция в плазме крови и снижение содержания кальция в костях (деминерализация костного матрикса), снижение содержания фосфатов в плазме крови.

В последнее время некоторые исследователи [13, 15] пришли к выводу, что интраоперационные или послеоперационные уровни ПТГ в сыворотке крови являются ранними предикторами развития послеоперационной гипокальциемии после тиреоидэктомии.

Цель настоящего проспективного исследования - определение основных предикторов, влияющих на развитие послеоперационной гипокальциемии: оценка возраста, пред- и послеоперационного уровней ПТГ, послеоперационного уровня кальция и предоперационного уровня 25(ОН)D.

C октября 2011 г. по май 2013 г. в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» 140 пациентам с нетоксическим многоузловым зобом была выполнена тиреоидэктомия, в связи с наличием синдрома компрессии органов шеи или косметического дефекта. В исследование не были включены лица с тиреотоксикозом, ранее перенесшие операцию на щитовидной железе или шее, и с сопутствующими паратиреоидными заболеваниями. Ни одному из больных не проводилось измерение минеральной плотности костной ткани. Однако у всех пациентов не наблюдалось симптомов, указывающих на метаболические заболевания костей. Они также не принимали лекарства, которые имеют влияние на метаболизм кальция в сыворотке крови, например, пероральные добавки кальция и витамина D, антирезорбтивные средства, гормонозаместительную терапию для женщин в постклимактерическом возрасте, анаболические вещества, тиазидные диуретики и антиэпилептические вещества.

За день до проведения операции были определены показатели кальция, ПТГ, 25(OH)D, щелочной фосфатазы, креатинина и уровня альбумина в сыворотке крови. Уровни ПТГ в сыворотке крови были определены непосредственно до операции, через 1 ч после операции и на следующие сутки. Уровень кальция в сыворотке крови был повторно определен через 24 ч после операции. Концентрация кальция в сыворотке крови была скорректирована по концентрации сывороточного альбумина.

Все пациенты (n=140) были разделены на две группы в зависимости от послеоперационного уровня кальция. За гипокальциемию мы принимали значение сывороточной концентрации кальция равной 2,0 ммоль/л или меньше, что сопоставимо с данными литературы [13, 14]. В 1-й группе (n=45) послеоперационный уровень кальция в сыворотке крови составлял 2 ммоль/л или меньше, а во 2-й группе (n=95) уровень кальция превышал 2 ммоль/л. В обеих группах распределение пациентов по объему щитовидной железы было равномерным. В информации о пациентах указывалось наличие клинических симптомов или признаков гипокальциемии, которые включали лицевую парестезию, проявление симптомов Хвостека или Труссо и мышечные спазмы. Уровень кальция в сыворотке крови пациентов с гипокальциемией измеряли каждые 24 ч до тех пор, пока не наступала стабилизация показателей. Все пациенты с бессимптомными проявлениями гипокальциемии получали карбонат кальция (1-3 г/сут) перорально. Симптоматическую гипокальциемию лечили парентеральным введением глюконата кальция (с дальнейшим переводом на карбонат кальция 1-3 г/сут перорально) и альфакальцидолом 1-2 мкг/сут перорально. При выписке из стационара больным с бессимптомными проявлениями гипокальциемии назначали прием перорального карбоната кальция, а при наличии симптоматической гипокальциемии рекомендовали пероральный карбонат кальция и/или альфакальцидол в дозах, выбранных в зависимости от концентрации сывороточного кальция. В дальнейшем проводился еженедельный контроль уровней кальция и ПТГ сыворотки крови, пока они не нормализовались.

Уровни кальция, щелочной фосфатазы, креатинина и альбумина в сыворотке крови были определены с помощью автоматического анализатора Hitachi 912, стандартными наборами фирмы «Roсhe»; уровни паратиреоидного гормона (ПТГ) на электрохемолюминесцентном анализаторе Elecsys 1010/20110 E170 фирмы «Roche» (Германия), уровень 25(ОН-витамин)D с использованием того же метода - на аппарате Liason.

Эталонными диапазонами биохимических параметров были: 2,15-2,55 ммоль/л для кальция в сыворотке крови; 90-240 ед/л для щелочной фосфатазы в сыворотке крови; 50-98 мкмоль/л для сывороточного креатинина; 40-50 г/л для сывороточного альбумина; 15-46 нг/мл для сывороточного 25(OH)D и 15-65 пг/мл для сывороточного ПТГ.

Данные были проанализированы с помощью пакета прикладных программ Statistica («StatSoft Inc.», США, версия 6.0). Результаты были выражены в виде среднего значения (среднеквадратичное отклонение). Сравнения данных проводились с помощью знакового критерия Вилкоксона, теста &khgr;² и логистического регрессивного анализа. Результаты считались статистически значимыми при p<0,05 (двусторонний критерий).

Были обследованы 140 пациентов. Средний возраст больных составил 52,8 года (среднеквадратичное отклонение (СО) 12,5) (в диапазоне от 19 до 73 лет). Соотношение числа женщин к мужчинам было 3:1 (105 и 35 соответственно). Средние (СО) послеоперационные уровни альбумина, креатинина, кальция, ПТГ, щелочной фосфатазы и 25(OH)D в сыворотке крови составили 38 (6,2) г/л, 78 (2,8) мкмоль/л, 2,3 (0,1) ммоль/л, 38,3 (8,4) пг/мл, 104,6 (88,7) ед/л и 23,2 (14,3) нг/мл соответственно. Послеоперационный уровень ПТГ (СО) через 1 ч после операции составлял 23,5 (17,3) пг/мл. Через 1 сут после операции результат кальция в сыворотке крови составил 2,2 (0,4) ммоль/л (СО), а ПТГ - 31,4 (15,6) пг/мл (СО). Послеоперационные показатели кальция и ПТГ в сыворотке крови были ниже, чем дооперационные (для обеих групп p=0,001) (табл. 1).

У 45 (32,1%) из 140 больных 1-й группы уровень кальция в сыворотке крови был ниже 2 ммоль/л через 24 ч после операции. Было отмечено, что у этих же пациентов уровень сывороточного ПТГ был ниже 15 пг/мл (среднее значение [СО], 6,5 (1,6) пг/мл) через 1 ч после операции.

Возраст и уровень щелочной фосфатазы были значительно выше в 1-й группе (с гипокальциемией) по сравнению со 2-й группой (без гипокальциемии) (p=0,001). Существенной разницы между предоперационными уровнями сывороточного альбумина, креатинина, кальция и ПТГ 1-й и 2-й групп (p>0,05) обнаружено не было. Предоперационный уровень 25(OH)D и послеоперационные показатели кальция и ПТГ в 1-й группе были значительно ниже, чем во 2-й группе (p=0,001) (табл. 2).

Из 45 пациентов у 37 (82,2%) на следующие сутки после операции развилась симптоматическая гипокальциемия, а у 8 (17,8%) была бессимптомная гипокальциемия. Предоперационный уровень 25(OH)D в сыворотке крови при наличии симптоматической гипокальциемии после операции (среднее значение [СО], 6,6 (1,2) нг/мл) был значительно ниже, чем у пациентов с бессимптомной гипокальциемией (среднее значение [СО], 16,2 (6,3) нг/мл) (p=0,005). Пребывание в стационаре больных из 1-й группы (среднее значение [СО], 7,7 (3,1) дней; диапазон 5-9 дней) было более длительным по сравнению со 2-й группой (среднее значение [СО], 3,6 (1,1) дней, диапазон 2-6 дней) (p=0,001).

Риск возникновения послеоперационной гипокальциемии был значительно выше у пациентов старше 50 лет (ОШ 4,6; 95% ДИ 1,3-15,8) и у лиц с послеоперационным уровнем ПТГ ниже 10 пг/мл (ОШ 16,4; 95% ДИ 1,8-143,8), и уровнем 25(OH)D до операции ниже 15 нг/мл (ОШ 558,5; 95% ДИ 27,6-11291,9).

Перед операцией у 82 больных уровень 25(OH)D в сыворотке крови составлял 15 нг/мл или меньше, а у 58 - выше 15 нг/мл. Уровни кальция и ПТГ в сыворотке крови были значительно ниже у пациентов с уровнем предоперационного 25(OH)D 15 нг/мл или меньше (среднее значение [СО], 2,1 (0,9) ммоль/л и 28,3 (1,2) пг/дл соответственно), чем с показателем 25(OH)D свыше 15 нг/мл (среднее значение [СО], 2,3 (0,5) ммоль/л и 34,6 (13,2) пг/дл соответственно) (p<0,01). Из 82 обследованных с уровнем 25(OH)D 15 нг/мл или меньше у 27 (33,2%) из них развилась послеоперационная гипокальциемия, а при уровне 25(OH)D свыше 15 нг/мл (n=58) - только у 9 (16,1%) (p<0,03).

При дальнейшем наблюдении 8 из 45 пациентов с бессимптомной гипокальциемией получали только карбонат кальция перорально, 37 больных с симптоматической гипокальциемией получали парентерально глюконат кальция и перорально карбонат кальция и альфакальцидол до момента их выписки из стационара, а на амбулаторном этапе - карбонат кальция и альфакальцидол перорально (длительность лечения варьировала - от 1 до 4 мес).

В данной работе исследовано влияние различных факторов на развитие послеоперационной гипокальциемии. Установлено, что возраст, низкий предоперационный уровень 25(OH)D и низкие послеоперационные показатели ПТГ в значительной мере связаны с возникновением послеоперационной гипокальциемии. Прогностическая значимость низкого уровня предоперационного 25(OH)D была так же важна, как и значение низкого уровня послеоперационного ПТГ (p<0,001). Согласно логистическому регрессивному анализу, предоперационный уровень 25(OH)D ниже 15 нг/мл, послеоперационный уровень ПТГ ниже 10 пг/мл, а также возраст старше 50 лет были основными прогностическими факторами послеоперационной гипокальциемии (p<0,001).

Симптомы гипокальциемии, как правило, проявляются в течение 24-48 ч после тиреоидэктомии.

В связи с этим мы считаем, что необходимо проводить мониторинг послеоперационной концентрации кальция, ПТГ в сыворотке крови для выявления пациентов, у которых развивается гипопаратиреоз, для своевременного назначения дополнительного лечения.

Некоторые авторы считают [9], что дефицит витамина D с возрастом увеличивается. Старение связано с изменениями метаболизма витамина D: возрастное снижение кожного накопления 7-дегидрохолестерола (который солнечным УФ-излучением превращается в провитамин D3) [11], снижение активности почечной 1α-гидроксилазы и снижение кишечной абсорбции кальция [12]. Эти факторы и ухудшение поглощения питательных веществ могут обусловить повышенный риск развития дефицита витамина D и снижение механизмов защиты от гипокальциемии. Возраст старше 50 лет был связан с повышенным риском послеоперационной гипокальциемии у всех наших пациентов после тиреоидэктомии. Недостаточная абсорбция кальция из-за низкой концентрации витамина D приводит к повышению секреции ПТГ. Повышение концентрации ПТГ стимулирует синтез кальцитриола, тем самым повышая эффективность абсорбции кальция. У наших пациентов, восстанавливающихся после тиреоидэктомии, компенсаторное увеличение ПТГ какое-то время могло не наблюдаться, в этих случаях гипокальциемия развивалась быстрее. Недостаток нормальных гомеостатических механизмов против гипокальциемии в процессе старения могут дополнительно усилить снижение концентрации кальция в сыворотке крови.

В настоящее время нет единого мнения о том, какую концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови считать оптимальной. Одни авторы [16] предлагают считать концентрацию 25(OH)D ниже 30 нмоль/л в качестве показателя дефицита витамина D, другие [17-19] считают, что концентрации ниже 37,5 нмоль/л, 40 нмоль/л, 62 нмоль/л являются вредными для костей. В нашем исследовании в качестве показателя дефицита витамина D были приняты уровни 25(OH)D в сыворотке крови ниже 15 нг/мл(30 нмоль/л).

Предоперационный уровень 25(OH)D в сыворотке крови был единственной независимой значимой переменной для прогнозирования послеоперационной гипокальциемии.

Таким образом, возраст, уровень ПТГ и уровень 25(OH)D в сыворотке крови являются прогностическими факторами гипокальциемии после тиреоидэктомии. Определение предоперационного уровня 25(OH)D крови необходимо для прогнозирования гипокальциемии после оперативного лечения. Пациенты с предоперационным уровнем сывороточного 25(OH)D менее 15 нг/мл должны принимать препараты кальция или витамина D до операции, чтобы избежать симптоматической гипокальциемии и снизить длительность пребывания в стационаре.

1. Возраст, низкий предоперационный уровень 25(OH)D и низкий послеоперационный уровень ПТГ в сыворотке крови в значительной мере связаны с развитием послеоперационной гипокальциемии.

2. Предоперационный дефицит 25(OH)D в сыворотке крови является важным фактором риска развития гипокальциемии после проведения тиреоидэктомии. Частота возникновения послеоперационной гипокальциемии была значительно выше у пациентов с сывороточным уровнем 25(OH)D 15 нг/мл или меньше, чем при уровне 25(OH)D свыше 15 нг/мл (p<0,03).

3. Всем пациентам до операции на щитовидной железе необходимо определять уровень 25(ОН)D и при низких значениях проводить коррекцию. Уровень витамина D должен быть доведен до значения свыше или равного 30 нг/мл, чтобы уменьшить риск послеоперационной гипокальциемии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - Н.С. Кузнецов, О.В. Симакина

Сбор и обработка материала - О.В. Симакина, Г.С. Колесникова, А.В. Ильин

Статистическая обработка данных - О.В. Симакина, Н.В. Латкина

Написание текста - О.В. Симакина, Н.В. Латкина

Редактирование - Н.С. Кузнецов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.