Препаратами выбора при лечении акромегалии являются аналоги соматостатина длительного действия [1-5]. Метаанализ 44 зарубежных исследований, в ходе которых анализировались результаты лечения аналогами соматостатина длительного действия в течение ≥3 мес, показал высокую эффективность терапии в плане достижения метаболического контроля и объема опухоли [5, 7].
С 2005 г. в отделении терапевтической эндокринологии МОНИКИ ведется регистр больных акромегалией Московской области [6], в который в настоящее время включены 180 больных. Благодаря регистру появляется реальная возможность получить представление об особенностях течения и лечения этого редкого заболевания. В данной статье представлен наш опыт лечения первым российским препаратом Октреотид-депо (ЗАО «Фарм-Синтез») больных активной акромегалией, ранее не получавших лечения аналогами соматостатина.
Материал и методы
Обследованы 46 больных: 39 (85%) женщин и 7 (15%) мужчин c акромегалией в возрасте от 22 до 76 лет (табл. 1).
Основанием для назначения Октреотида-депо были показания, представленные в Международных клинических рекомендациях по диагностике и лечению акромегалии [4]:
- сохраняющаяся активность акромегалии после оперативного лечения - 16 (32,2%) больных - 1-я группа;
- 30 (63,8%) больных с впервые выявленной акромегалией и низким шансом радикальной аденомэктомии или отказавшиеся от операции - 2-я группа.
Критериями активности акромегалии были повышенный уровень ИРФ-1 (по сравнению с половозрастными референсными значениями) и/или отсутствие адекватного подавления секреции СТГ в ходе ОТГГ (75 г глюкозы) - надир выше 1 нг/мл. Так как уровень ИРФ-1 существенно зависит от пола и возраста, то показатели ИРФ-1 представлены в относительной величине - процент (%) отклонения от верхней границы нормы (ВГН). Расчет производился по формуле:
% = (уровень ИРФ-1×100)/значение ВГН ИРФ-1 для больного
Больные, получавшие ранее лечение аналогами соматостатина и/или перенесшие облучение гипофиза в анамнезе, из исследования исключались.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программ Microsoft Excel, Statistica (версия 7.0). Данные представлены в виде медианы (25 и 75 перцентили). Сравнение связанных групп по количественным признакам осуществлялось с использованием критериев Вилкоксона, качественные признаки сравнивались с использованием теста &khgr;2. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Результаты и обсуждение
На момент осмотра до начала медикаментозной терапии с высокой частотой встречались: отечность мягких тканей - у 84,1% больных (у 42,6% тяжелая), потливость - у 89,9% (у 48,7% очень выраженная), головная боль - у 87,4% (у 13% тяжелая), мышечная слабость - у 72,2% (у 24,2% тяжелая) и боли в суставах - у 72% (у 26,1% выраженные). На фоне лечения Октреотидом-депо исчезновение вышеуказанных симптомов в наибольшем проценте случаев наблюдалось через 3 мес (p<0,0001), причем отечность мягких тканей сохранялась у 23,6% больных, мышечная слабость - у 25,7%, потливость - у 31,4%, головная боль - у 38%, артралгии - у 54% (см. рисунок).
В дальнейшем, до конца года наблюдения, достигнутый в первые 3 мес процент указанных симптомов уже существенно не изменялся (p>0,05).
Исходный базальный уровень СТГ был в пределах от 2,2 до 111 нг/мл, медиана 7,0 (4,3-12,9) нг/мл; уровень ИРФ-1 у всех обследованных больных был существенно повышен и превышал ВГН на 265,6% (196,1-339,4). Медиана уровня СТГ натощак через 3 мес лечения Октреотидом-депо снизилась до 2,5 нг/мл (p<0,05), а медиана превышения ВГН ИРФ-1 - до 115,2% (p<0,05). При этом существенное (p<0,05) снижение базальных уровней СТГ и ИРФ-1 (табл. 2)
Из больных, у которых нормализации ИРФ-1 через 3 мес не произошло, симптомы исчезли в 38% случаев. При этом у тех, у которых симптомы сохранялись, уровень ИРФ-1 в среднем в 2 раза превышал норму (230%), тогда как у тех, у кого симптомы исчезли, превышение нормы в среднем составило лишь 42%. И через 6 мес, и к концу исследования эта закономерность сохранялась.
Следует заметить, что у больных, у которых через 3 мес уровень ИРФ-1 нормализовался или не превышал норму более чем на 20% до назначения лечения, он был существенно (p<0,05) ниже, чем у пациентов, у которых он не нормализовался через
3 мес - 204,5% (161,2-296,0) и 317,6% (250,0- 397) соответственно (табл. 3).
Как известно, критерием оценки эффективности лечения по гормональным показателям являются одновременное снижение базального уровня СТГ до менее 2,5 нг/мл и нормализация ИРФ-1 [3], что в исследовании наблюдалось к 3-му месяцу терапии у 41,6% больных; в дальнейшем процент таких больных практически не менялся и концу исследования составил 55% (см. табл. 2).
Одновременно повышенный уровень СТГ и нормальный уровень ИРФ-1 встречались в исследовании редко (15% больных к концу исследования). С другой стороны, нормальный уровень СТГ и повышенный ИРФ-1 наблюдались в 2 раза чаще (до 30%). Аналогичную диссоциацию гормональных показателей на фоне терапии аналогами соматостатина длительного действия наблюдали другие исследователи [4, 8, 9].
В целом у всех больных наблюдалась хорошая переносимость Октреотида-депо и серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, не было. У некоторых больных отмечались следующие типичные для этой группы препаратов побочные эффекты: диарея (46,5%), метеоризм (25,1%), боли в животе (26%), тошнота (13,4%), запоры (10,8%), образование камней в желчном пузыре (32,8%). Заметим, что указанные диспепсические побочные эффекты обычно развивались в первые дни после первой инъекции, а в дальнейшем становились менее выраженными или полностью проходили. Серьезных нежелательных явлений не отмечено.
Выводы
1. Наиболее выраженное обратное развитие основных клинических симптомов акромегалии наблюдалось в первые 3 мес лечения при стартовой дозе Октреотида 20 мг 1 раз в 28 дней, что сочеталось с максимальным снижением уровней ИРФ-1 и СТГ по сравнению с исходным, причем в среднем достигнутые через 3 мес значения в дальнейшем достоверно не изменялись. Исчезновение клинических симптомов отмечено преимущественно у тех больных, у которых уровень ИРФ-1 нормализовался.
2. Одновременная нормализация уровней СТГ и ИРФ-1 наблюдалась у 55% больных.
3. Терапия Октреотидом-депо в дозе 20 мг 1 раз в 28 дней в течение 3 мес приводит к двукратному снижению уровня ИРФ-1 по отношению к исходному. При этом степень снижения ИРФ-1 практически не зависит от его исходного уровня. Если через 3 мес уровень ИРФ-1 превышает норму в два раза, то в дальнейшем нормализация ИРФ-1 маловероятна, несмотря на максимальное повышение дозы Октреотида-депо.
4. Из побочных эффектов отмечались кратковременная диарея у 45,6%, метеоризм у 25,1, боли в животе у 26, тошнота у 13,4, запоры у 10,8 и камнеобразование у 32,8% больных. Данные явления были выражены незначительно и не требовали отмены препарата.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования - А.В. Древаль, Ю.Г. Покрамович
Сбор и обработка материала - Ю.Г. Покрамович, Р.С. Тишенина
Статистическая обработка данных - Ю.Г. Покрамович
Написание текста - Ю.Г. Покрамович
Редактирование - А.В. Древаль
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.