Неонатальный сахарный диабет: эффективность терапии препаратами сульфанилмочевины в зависимости от типа мутаций в гене KCNJ11

С начала 20-х годов прошлого столетия инсулинотерапия стала основным методом лечения сахарного диабета (СД) у детей и подростков. Со временем появились данные о неиммунных моногенных формах СД, одной из которых является неонатальный сахарный диабет (НСД), проявляющийся, как правило, в первые 6 мес жизни. НСД встречается с частотой от 1/300 000 до 1/500 000 новорожденных [1-3]. С клинической точки зрения, различают транзиторный (ТНСД) и перманентный (ПНСД) НСД [4].

Молекулярно-генетическая природа НСД оказалась удивительно гетерогенной: в его развитии принимают участие более 10 различных генов [5]. Наиболее клинически значимыми являются мутации в генах KCNJ11 и ABCC8, отвечающих за активность АТФ-зависимых калиевых каналов [6, 7]. АТФ-зависимые калиевые каналы играют центральную роль в глюкозостимулированной секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы: секреция инсулина инициируется закрытием каналов и ингибируется их открытием. Калиевые каналы состоят из 4 субъединиц SUR1 и 4 субъединиц Kir6.2 сульфонилмочевинных рецепторов. При поступлении глюкозы в β-клетку с помощью глюкозного транспортера GLUT-2, она метаболизируется, что приводит к накоплению АТФ и закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов. Закрытие калиевых каналов ведет к деполяризации клеточной мембраны и открытию кальциевых каналов, т.е. к увеличению концентрации ионов Са++ внутри клетки. Последнее является пусковым механизмом выхода инсулина из клетки. При активирующей мутации в генах калиевых каналов, они остаются открытыми, несмотря на поступление глюкозы в клетку, вследствие чего гипергликемия не приводит к достаточной стимуляции выхода инсулина в кровоток [8].

A. Hattersley и соавт. [9] впервые доказали, что активирующая мутация в гене KCNJ11, кодирующем субъединицу Kir6.2 АТФ-зависимых каналов β-клеток, вызывает НСД. Эти мутации были выявлены у 10 из 29 обследованных с НСД; наиболее частыми оказались замена глутамина на аргинин в 52 положении, валина на глицин в 59 положении, аргинина на гистидин в 201 положении и изолейцина на лейцин в 296 положении Kir6.2. Обнаружены три мутации (Q52R, V59G и I296L), вызывающие наиболее тяжелую форму заболевания, включающую, кроме НСД, задержку интеллектуального развития, эпилепсию, ассоциированную с гипогликемиями, и дисморфические особенности [10]. Этот симптомокомплекс получил в дальнейшем наименование DEND-синдрома (Delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes) [11]. Пациенты с неврологическими нарушениями, но без судорог, рассматривались как имеющие iDEND-синдром (intermediate - средней тяжести). Развитие DEND-синдрома обусловлено экспрессией указанных генов не только в β-клетках поджелудочной железы, но и в нервной ткани.

До недавнего времени единственным методом лечения НСД являлась инсулинотерапия, представляющая большие трудности в связи с малым возрастом пациентов. Потребность в инсулине у каждого ребенка индивидуальна и колеблется от 0,1 до 2,0 ЕД/кг/сут и более. Особые затруднения возникают при необходимости вводить минимальные разовые дозы инсулина (менее 0,5 Ед). Более эффективно непрерывное введение инсулина с помощью инсулиновых помп [12]. Если диагноз СД установлен в возрасте до 6 мес и молекулярно-генетическими методами подтверждены мутации в генах KCNJ11 или ABCC8, возможна альтернативная терапевтическая стратегия. Так как НСД развивается в результате активации АТФ-зависимых калиевых каналов, а пероральные препараты сульфонилмочевины (ППС) приводят к закрытию этих каналов, стимулируя выход инсулина из β-клеток, терапия ППС может быть эффективной альтернативой инъекциям инсулина. Показано, что ППС обеспечивают метаболический контроль и могут заменять инсулин в большинстве случаев ТНСД и ПНСД, вызванных мутациями в генах KCNJ11 и ABCC8. При исследовании больших когорт пациентов с мутациями в этих генах терапия ППС обеспечивала лучший метаболический контроль (снижение уровней гликемии и гликированного гемоглобина) [13-17]. Возникающие транзиторные желудочно-кишечные нарушения и эпизоды гипогликемии устранялись подбором адекватного препарата, дозы и увеличением частоты его введения (например, 2 или 3 раза в день) [18]. Нейромышечные симптомы менее выраженных DEND-синдромов отвечают на терапию глибенкламидом (3-летний мальчик с мутацией I167L [14], взрослый с мутацией G53D [19]). Эти исследования интересны также тем, что доказывают способность ППС проходить через гематоэнцефалический барьер и достаточно эффективно влиять на ЦНС [20].

Международная группа по НСД [21] провела клиническое испытание перорального препарата сульфонилмочевины (глибенкламида) у 49 больных с мутациями в гене KCNJ11. В 90% случаев удалось перейти от инсулина к испытуемому препарату. Продемонстрирован не только более удобный путь введения лекарственного средства, но и значительное улучшение контроля метаболических нарушений. Система длительного мониторирования гликемии показала незначительные колебания постпрандиальной гликемии, а родители отмечали значительное улучшение самочувствия больных детей.

Некоторые тяжелые DEND-мутации нечувствительны к глибенкламиду, даже в очень высоких дозах [22, 23], что побуждает идентифицировать генетический дефект для обеспечения оптимального лечения.

K. Donaghue и соавт. наблюдали 7-летнюю девочку с мутацией в гене KCNJ11, у которой кетоацидоз был отмечен в 7-месячном возрасте, и она оставалась инсулинозависимой, несмотря на максимальные дозы глибенкламида [24]. Эффективные дозы различаются в каждом конкретном случае, и существуют мутации, при которых нет ответа на введение ПСС (табл. 1).

В последнее время появились указания на связь дозы ППС с типом мутаций (см. табл. 1), что существенно облегчает подбор стартовой дозы терапии [5].

Учитывая, что в нашей стране опыт перевода больных с НСД на препараты сульфонилмочевины невелик, а рекомендации такого перевода неодназначны, приводим собственные наблюдения.

Девочка М., 1 год 6 мес, от 2-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания (рис. 1).

В ФГБУ ЭНЦ впервые поступила в возрасте 11 мес. Инсулинотерапия: новорапид и левемир в соотношении 60:40, суточная доза 0,9-1,0 Ед/кг/сут. Уровень HbA1c - 7,8%. С-пептид - 0,1 нг/мл; титр антител к островковым клеткам, инсулину и тирозинфосфатазе не повышен. При осмотре невропатологом патологии не выявлено. В отделении добиться стабилизации гликемии не удалось. Взяты образцы крови для исследования гена KCNJ1. В дальнейшем по месту жительства в связи с постоянными гипогликемиями переведена на инсулин беспикового действия Лантус. Тяжелых гипогликемических, кетоацидотических состояний не наблюдалось.

Повторная госпитализация в ЭНЦ в возрасте 1 год 6 мес. Инсулинотерапия при поступлении: новорапид + лантус в соотношении 75:25, суточная доза 0,8-0,9 Ед/кг/сут, суточные колебания гликемии 7,8-22,2 ммоль/л (рис. 2),

Получены данные о наличии мутации в гене KCNJ11 (R201Н).

Учитывая рекомендуемую для данной мутации дозу (см. табл. 1), произведен перевод на глибенкламид, в стартовой дозе 0,6 мг/кг/сут с последующей титрацией по гликемии под контролем CGMS (доза при выписке 1,2 мг/кг/сут). На этом фоне: снижение дозы инсулина Лантус до 1-0,07 Ед/кг/сут, инсулин НовоРапид отменен; суточные колебания гликемии от 5 до 10 ммоль/л (рис. 3).

После выписки из стационара в домашних условиях инсулин Лантус был полностью отменен из-за гипогликемий в ночное время. В связи с продолжающимися гипогликемиями доза Манинила была сначала снижена до 0,6 мг/сут, а затем девочка переведена на препарат Диабетон в дозе 45 мг/сут. На этом фоне колебания гликемии составили 4,7-7,9 ммоль/л в течение суток, уровень HbA1c - 7,1%.

Впервые в нашей стране осуществить успешный перевод пациента с НСД (мутация в гене KCNJ11) на препараты сульфонилмочевины удалось О.А. Малиевскому [25].

В отечественной литературе [26] описаны несколько случаев перевода пациентов с НСД на препараты сульфонилмочевины; до генетической верификации диагноза все пациенты получали инсулинотерапию по интенсифицированной схеме в средней суточной дозе 1,15 Ед/кг (0,5-2,0 Ед/кг). После генетической верификации диагноза 6 (42,9%) пациентов: 4 - с мутациями в гене KCNJ11 и 2 - с мутациями в гене АВСС8 были полностью переведены с инсулинотерапии на лечение производным сульфонилмочевины второго поколения (глибенкламидом) в средней суточной дозе 0,54 мг/кг (0,1-1,4 мг/кг). Нежелательные побочные явления, связанные с приемом препарата, не зарегистрированы ни у одного из пациентов. В другой статье тех же авторов [27] проанализирована связь различных мутаций в гене KCNJ11 с дозой препарата. После генетической верификации диагноза 5 пациентов из 8 (мутации R201C, R201H-2,C42R, V59M) были успешно компенсированы монотерапией ППС (глибенкламидом) в средней суточной дозе 0,86 мг/кг (0,1-2,2 мг/кг). По данным зарубежных авторов [5], при мутациях R201C, R201H-2, V59M дозы глибенкламида были несколько меньше (0,18-0,5 мг/кг); относительно дозы препарата при мутации C42R информация отсутствует. Назначение глибенкламида пациенту с мутацией L164P привело к ухудшению гликемического профиля и появлению кетоза, в результате чего была назначена прежняя схема инсулинотерапии. Это согласуется с данными зарубежных авторов [24], согласно которым при данной мутации глибенкламид неэффективен. Родители пациента с НСД, ассоциированным с мутацией V69M, а также пациент 25 лет с мутацией R201H от модификации лечения в настоящее время воздержались [27].

В 2010 г. Е.Е. Петряйкина и соавт. описали случай неудачного перевода пациента с НСД (мутация V69М) на глибенкламид (ухудшение гликемического профиля и появление кетоза. В зарубежной литературе нет описания перевода на терапию ППС пациентов с данной мутацией.

В институте детской эндокринологии ЭНЦ обследованы 34 ребенка с НСД в возрасте от 1 мес до 10 лет [28]. О двух первых успешных переводах на ППС мы сообщали ранее [29]. В первом случае перевод был осуществлен у ребенка с ПНСД (мутация R201H в гене KCNJ11) тяжелым лабильным течением заболевания, достаточно большой потребностью в инсулине (до 1,5 Ед/кг/сут) и DEND-синдромом. При осмотре неврологом отмечены пароксизмальные состояния в виде кратковременных тонических напряжений в руках, клонические подергивания мимических мышц лица. Был установлен диагноз: симптоматическая эпилепсия, синдром двигательных нарушений. Назначена терапия депакином в дозе 10 мг/кг/сут. После перевода на глибенкламид в дозе 0,3 мг/кг/сут отмечалась нормализация гликемического профиля, улучшение психомоторного развития ребенка. На ЭЭГ региональных изменений и эпилептиформных паттернов не выявлено. Рекомендуемая доза при данной мутации - 0,16-0,6 мг/сут [5]. Второй случай - девочка с ТНСД; манифестация с 4-месячного возраста с ремиссией в 8 мес. Повторная манифестация заболевания произошла в возрасте 6 лет. Следует отметить мягкое течение заболевания (HbA1c - 7,9%) и небольшую потребность в инсулине (0,3 Ед/кг/сут). При молекулярно-генетическом исследовании обнаружена мутация I284E в гене KCNJ11. Перевод на терапию ППС был произведен через 10 лет после первой манифестации заболевания. Переведена на глибенкламид в дозе 0,16 мг/кг/сут; после перевода гликемия 5,4-7,8 ммоль/л, уровень HbA1c - 6,0%. Доза ППС со временем снизилась до 0,07 мг/кг/сут. В литературе нам не встретилось описания перевода пациентов с данной мутацией.

Мы описали очередной случай успешного перевода ребенка с ПНСД (мутация в гене KCNJ11 - R201Н) в возрасте 1 год 6 мес. (манифестация на 2-й нед жизни). При подборе стартовой дозы препарата ориентировались на разработки зарубежных авторов [5], представленные в табл. 1. В нашем наблюдении начальная эффективная доза глибенкламида в 2 раза превысила рекомендуемую при данной мутации, затем она была снижена до 0,6 мг/сут (рекомендованная доза 0,16-0,6 мг/сут), и в дальнейшем ребенок был переведен на диабетон (препарат с более мягким действием). Дозировки ППС в зависимости от типа мутации будут уточняться по мере накопления клинического материала.