Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Емельянов А.О.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ, Москва

Кураева Т.Л.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Прокофьев С.А.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва

Медведева Е.Д.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ, Москва

Петеркова В.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Неонатальный сахарный диабет: эффективность терапии препаратами сульфанилмочевины в зависимости от типа мутаций в гене KCNJ11

Авторы:

Емельянов А.О., Кураева Т.Л., Прокофьев С.А., Медведева Е.Д., Петеркова В.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2014;60(1): 57‑63

Просмотров : 810

Загрузок: 20

Как цитировать:

Емельянов А.О., Кураева Т.Л., Прокофьев С.А., Медведева Е.Д., Петеркова В.А. Неонатальный сахарный диабет: эффективность терапии препаратами сульфанилмочевины в зависимости от типа мутаций в гене KCNJ11. Проблемы эндокринологии. 2014;60(1):57‑63.
Emel'ianov AO, Kuraeva TL, Prokof'ev SA, Medvedeva ED, Peterkova VA. Neonatal diabetes mellitus: the effectiveness of therapy with sulfonylurea preparations depending on the type of mutation in the KCNJ11 gene. Problemy Endokrinologii. 2014;60(1):57‑63. (In Russ.).
https://doi.org/10.14341/probl201460157-63

С начала 20-х годов прошлого столетия инсулинотерапия стала основным методом лечения сахарного диабета (СД) у детей и подростков. Со временем появились данные о неиммунных моногенных формах СД, одной из которых является неонатальный сахарный диабет (НСД), проявляющийся, как правило, в первые 6 мес жизни. НСД встречается с частотой от 1/300 000 до 1/500 000 новорожденных [1-3]. С клинической точки зрения, различают транзиторный (ТНСД) и перманентный (ПНСД) НСД [4].

Молекулярно-генетическая природа НСД оказалась удивительно гетерогенной: в его развитии принимают участие более 10 различных генов [5]. Наиболее клинически значимыми являются мутации в генах KCNJ11 и ABCC8, отвечающих за активность АТФ-зависимых калиевых каналов [6, 7]. АТФ-зависимые калиевые каналы играют центральную роль в глюкозостимулированной секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы: секреция инсулина инициируется закрытием каналов и ингибируется их открытием. Калиевые каналы состоят из 4 субъединиц SUR1 и 4 субъединиц Kir6.2 сульфонилмочевинных рецепторов. При поступлении глюкозы в β-клетку с помощью глюкозного транспортера GLUT-2, она метаболизируется, что приводит к накоплению АТФ и закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов. Закрытие калиевых каналов ведет к деполяризации клеточной мембраны и открытию кальциевых каналов, т.е. к увеличению концентрации ионов Са++ внутри клетки. Последнее является пусковым механизмом выхода инсулина из клетки. При активирующей мутации в генах калиевых каналов, они остаются открытыми, несмотря на поступление глюкозы в клетку, вследствие чего гипергликемия не приводит к достаточной стимуляции выхода инсулина в кровоток [8].

A. Hattersley и соавт. [9] впервые доказали, что активирующая мутация в гене KCNJ11, кодирующем субъединицу Kir6.2 АТФ-зависимых каналов β-клеток, вызывает НСД. Эти мутации были выявлены у 10 из 29 обследованных с НСД; наиболее частыми оказались замена глутамина на аргинин в 52 положении, валина на глицин в 59 положении, аргинина на гистидин в 201 положении и изолейцина на лейцин в 296 положении Kir6.2. Обнаружены три мутации (Q52R, V59G и I296L), вызывающие наиболее тяжелую форму заболевания, включающую, кроме НСД, задержку интеллектуального развития, эпилепсию, ассоциированную с гипогликемиями, и дисморфические особенности [10]. Этот симптомокомплекс получил в дальнейшем наименование DEND-синдрома (Delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes) [11]. Пациенты с неврологическими нарушениями, но без судорог, рассматривались как имеющие iDEND-синдром (intermediate - средней тяжести). Развитие DEND-синдрома обусловлено экспрессией указанных генов не только в β-клетках поджелудочной железы, но и в нервной ткани.

До недавнего времени единственным методом лечения НСД являлась инсулинотерапия, представляющая большие трудности в связи с малым возрастом пациентов. Потребность в инсулине у каждого ребенка индивидуальна и колеблется от 0,1 до 2,0 ЕД/кг/сут и более. Особые затруднения возникают при необходимости вводить минимальные разовые дозы инсулина (менее 0,5 Ед). Более эффективно непрерывное введение инсулина с помощью инсулиновых помп [12]. Если диагноз СД установлен в возрасте до 6 мес и молекулярно-генетическими методами подтверждены мутации в генах KCNJ11 или ABCC8, возможна альтернативная терапевтическая стратегия. Так как НСД развивается в результате активации АТФ-зависимых калиевых каналов, а пероральные препараты сульфонилмочевины (ППС) приводят к закрытию этих каналов, стимулируя выход инсулина из β-клеток, терапия ППС может быть эффективной альтернативой инъекциям инсулина. Показано, что ППС обеспечивают метаболический контроль и могут заменять инсулин в большинстве случаев ТНСД и ПНСД, вызванных мутациями в генах KCNJ11 и ABCC8. При исследовании больших когорт пациентов с мутациями в этих генах терапия ППС обеспечивала лучший метаболический контроль (снижение уровней гликемии и гликированного гемоглобина) [13-17]. Возникающие транзиторные желудочно-кишечные нарушения и эпизоды гипогликемии устранялись подбором адекватного препарата, дозы и увеличением частоты его введения (например, 2 или 3 раза в день) [18]. Нейромышечные симптомы менее выраженных DEND-синдромов отвечают на терапию глибенкламидом (3-летний мальчик с мутацией I167L [14], взрослый с мутацией G53D [19]). Эти исследования интересны также тем, что доказывают способность ППС проходить через гематоэнцефалический барьер и достаточно эффективно влиять на ЦНС [20].

Международная группа по НСД [21] провела клиническое испытание перорального препарата сульфонилмочевины (глибенкламида) у 49 больных с мутациями в гене KCNJ11. В 90% случаев удалось перейти от инсулина к испытуемому препарату. Продемонстрирован не только более удобный путь введения лекарственного средства, но и значительное улучшение контроля метаболических нарушений. Система длительного мониторирования гликемии показала незначительные колебания постпрандиальной гликемии, а родители отмечали значительное улучшение самочувствия больных детей.

Некоторые тяжелые DEND-мутации нечувствительны к глибенкламиду, даже в очень высоких дозах [22, 23], что побуждает идентифицировать генетический дефект для обеспечения оптимального лечения.

K. Donaghue и соавт. наблюдали 7-летнюю девочку с мутацией в гене KCNJ11, у которой кетоацидоз был отмечен в 7-месячном возрасте, и она оставалась инсулинозависимой, несмотря на максимальные дозы глибенкламида [24]. Эффективные дозы различаются в каждом конкретном случае, и существуют мутации, при которых нет ответа на введение ПСС (табл. 1).

В последнее время появились указания на связь дозы ППС с типом мутаций (см. табл. 1), что существенно облегчает подбор стартовой дозы терапии [5].

Учитывая, что в нашей стране опыт перевода больных с НСД на препараты сульфонилмочевины невелик, а рекомендации такого перевода неодназначны, приводим собственные наблюдения.

Клинический случай

Девочка М., 1 год 6 мес, от 2-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания (рис. 1).

Рисунок 1. Девочка М., 1 год 6 мес — ПНСД.
За 2 нед до родов мать перенесла ОРВИ. Роды на сроке 39 нед, оперативные (поперечное положение плода). Масса тела при рождении 2960 г, рост 51 см, оценка по шкале Апгар 7-8 баллов, выписана на 6-е сутки. Наследственность: бабушка по материнской линии (61 год) страдает СД2 в течение 5 лет, получает пероральные сахароснижающие препараты. В 2-недельном возрасте у девочки при госпитализации по поводу ОРВИ с подозрением на пневмонию были выявлены гипергликемия и глюкозурия без кетоза. Начата инсулинотерапия в дозе до 1,0 Ед/кг/сут, однако достичь компенсации углеводного обмена не удалось; гликемия колебалась от 2,2 до 30 ммоль/л, отмечались частые гипогликемии.

В ФГБУ ЭНЦ впервые поступила в возрасте 11 мес. Инсулинотерапия: новорапид и левемир в соотношении 60:40, суточная доза 0,9-1,0 Ед/кг/сут. Уровень HbA1c - 7,8%. С-пептид - 0,1 нг/мл; титр антител к островковым клеткам, инсулину и тирозинфосфатазе не повышен. При осмотре невропатологом патологии не выявлено. В отделении добиться стабилизации гликемии не удалось. Взяты образцы крови для исследования гена KCNJ1. В дальнейшем по месту жительства в связи с постоянными гипогликемиями переведена на инсулин беспикового действия Лантус. Тяжелых гипогликемических, кетоацидотических состояний не наблюдалось.

Повторная госпитализация в ЭНЦ в возрасте 1 год 6 мес. Инсулинотерапия при поступлении: новорапид + лантус в соотношении 75:25, суточная доза 0,8-0,9 Ед/кг/сут, суточные колебания гликемии 7,8-22,2 ммоль/л (рис. 2),

Рисунок 2. Девочка М., 1 год 6 мес. Гликемия (по данным CGMS) на инсулинотерапии.
уровень HbA1c 10,0%, секреция С-пептида резко снижена (табл. 2).

Получены данные о наличии мутации в гене KCNJ11 (R201Н).

Учитывая рекомендуемую для данной мутации дозу (см. табл. 1), произведен перевод на глибенкламид, в стартовой дозе 0,6 мг/кг/сут с последующей титрацией по гликемии под контролем CGMS (доза при выписке 1,2 мг/кг/сут). На этом фоне: снижение дозы инсулина Лантус до 1-0,07 Ед/кг/сут, инсулин НовоРапид отменен; суточные колебания гликемии от 5 до 10 ммоль/л (рис. 3).

Рисунок 3. Девочка М., 1 год 6 мес. Гликемия (по данным CGMS) после назначения глибенкламида.
Наблюдалось также восстановление уровня С-пептида при пробе с нагрузкой (табл. 3).

После выписки из стационара в домашних условиях инсулин Лантус был полностью отменен из-за гипогликемий в ночное время. В связи с продолжающимися гипогликемиями доза Манинила была сначала снижена до 0,6 мг/сут, а затем девочка переведена на препарат Диабетон в дозе 45 мг/сут. На этом фоне колебания гликемии составили 4,7-7,9 ммоль/л в течение суток, уровень HbA1c - 7,1%.

Обсуждение

Впервые в нашей стране осуществить успешный перевод пациента с НСД (мутация в гене KCNJ11) на препараты сульфонилмочевины удалось О.А. Малиевскому [25].

В отечественной литературе [26] описаны несколько случаев перевода пациентов с НСД на препараты сульфонилмочевины; до генетической верификации диагноза все пациенты получали инсулинотерапию по интенсифицированной схеме в средней суточной дозе 1,15 Ед/кг (0,5-2,0 Ед/кг). После генетической верификации диагноза 6 (42,9%) пациентов: 4 - с мутациями в гене KCNJ11 и 2 - с мутациями в гене АВСС8 были полностью переведены с инсулинотерапии на лечение производным сульфонилмочевины второго поколения (глибенкламидом) в средней суточной дозе 0,54 мг/кг (0,1-1,4 мг/кг). Нежелательные побочные явления, связанные с приемом препарата, не зарегистрированы ни у одного из пациентов. В другой статье тех же авторов [27] проанализирована связь различных мутаций в гене KCNJ11 с дозой препарата. После генетической верификации диагноза 5 пациентов из 8 (мутации R201C, R201H-2,C42R, V59M) были успешно компенсированы монотерапией ППС (глибенкламидом) в средней суточной дозе 0,86 мг/кг (0,1-2,2 мг/кг). По данным зарубежных авторов [5], при мутациях R201C, R201H-2, V59M дозы глибенкламида были несколько меньше (0,18-0,5 мг/кг); относительно дозы препарата при мутации C42R информация отсутствует. Назначение глибенкламида пациенту с мутацией L164P привело к ухудшению гликемического профиля и появлению кетоза, в результате чего была назначена прежняя схема инсулинотерапии. Это согласуется с данными зарубежных авторов [24], согласно которым при данной мутации глибенкламид неэффективен. Родители пациента с НСД, ассоциированным с мутацией V69M, а также пациент 25 лет с мутацией R201H от модификации лечения в настоящее время воздержались [27].

В 2010 г. Е.Е. Петряйкина и соавт. описали случай неудачного перевода пациента с НСД (мутация V69М) на глибенкламид (ухудшение гликемического профиля и появление кетоза. В зарубежной литературе нет описания перевода на терапию ППС пациентов с данной мутацией.

В институте детской эндокринологии ЭНЦ обследованы 34 ребенка с НСД в возрасте от 1 мес до 10 лет [28]. О двух первых успешных переводах на ППС мы сообщали ранее [29]. В первом случае перевод был осуществлен у ребенка с ПНСД (мутация R201H в гене KCNJ11) тяжелым лабильным течением заболевания, достаточно большой потребностью в инсулине (до 1,5 Ед/кг/сут) и DEND-синдромом. При осмотре неврологом отмечены пароксизмальные состояния в виде кратковременных тонических напряжений в руках, клонические подергивания мимических мышц лица. Был установлен диагноз: симптоматическая эпилепсия, синдром двигательных нарушений. Назначена терапия депакином в дозе 10 мг/кг/сут. После перевода на глибенкламид в дозе 0,3 мг/кг/сут отмечалась нормализация гликемического профиля, улучшение психомоторного развития ребенка. На ЭЭГ региональных изменений и эпилептиформных паттернов не выявлено. Рекомендуемая доза при данной мутации - 0,16-0,6 мг/сут [5]. Второй случай - девочка с ТНСД; манифестация с 4-месячного возраста с ремиссией в 8 мес. Повторная манифестация заболевания произошла в возрасте 6 лет. Следует отметить мягкое течение заболевания (HbA1c - 7,9%) и небольшую потребность в инсулине (0,3 Ед/кг/сут). При молекулярно-генетическом исследовании обнаружена мутация I284E в гене KCNJ11. Перевод на терапию ППС был произведен через 10 лет после первой манифестации заболевания. Переведена на глибенкламид в дозе 0,16 мг/кг/сут; после перевода гликемия 5,4-7,8 ммоль/л, уровень HbA1c - 6,0%. Доза ППС со временем снизилась до 0,07 мг/кг/сут. В литературе нам не встретилось описания перевода пациентов с данной мутацией.

Мы описали очередной случай успешного перевода ребенка с ПНСД (мутация в гене KCNJ11 - R201Н) в возрасте 1 год 6 мес. (манифестация на 2-й нед жизни). При подборе стартовой дозы препарата ориентировались на разработки зарубежных авторов [5], представленные в табл. 1. В нашем наблюдении начальная эффективная доза глибенкламида в 2 раза превысила рекомендуемую при данной мутации, затем она была снижена до 0,6 мг/сут (рекомендованная доза 0,16-0,6 мг/сут), и в дальнейшем ребенок был переведен на диабетон (препарат с более мягким действием). Дозировки ППС в зависимости от типа мутации будут уточняться по мере накопления клинического материала.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail