Список сокращений

АКТГ — адренокортикотропный гормон

ГП — гипопитуитаризм

ГР — гормон роста

ЛГ — лютеинизирующий гормон

МРТ — магнитно-резонансная томография

Прл — пролактин

рГР — рекомбинантный гормон роста

СОД — септо-оптическая дисплазия

СТГ — соматотропный гормон

СТГ-РГ — СТГ-релизинг гормон

ТТГ — тиреотропный гормон

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

SD — стандартное отклонение

SDS — коэффициент стандартного отклонения

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств

Поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

— консенсус экспертов;

— оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1).

Методы, использованные для анализа доказательств:

— обзоры публикуемых метаанализов;

— систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

— консенсус экспертов;

— оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 2).

Таблицы доказательств

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

— внешняя экспертная оценка;

— внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Консультации и экспертная оценка

Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии на Конгрессе эндокринологов 20—22 мая 2013 г. (Москва), на конференциях детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск) и 5—6 сентября 2013 г. (Сочи). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ЭНЦ, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций будет рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы, с целью оценить, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А—D) приводится при изложении текста рекомендаций.

Гипопитуитаризм (ГП) [код по МКБ Е23.0] — эндокринное заболевание, обусловленное полным или частичным снижением секреции одного или более гормонов аденогипофиза. В рамках ГП наиболее часто встречается дефицит соматотропного гормона (СТГ), который может быть изолированным или сочетаться с недостаточностями других тропных гормонов.

Частота ГП у детей колеблется от 1:4 000 до 1:10 000 новорожденных (B).

Различают врожденный гипопитуитаризм и приобретенный гипопитуитаризм. Врожденный ГП может развиваться в результате пренатальной и родовой травмы, а также может быть вызван мутациями в генах: контролирующих продукцию СТГ, вовлеченных в формирование гипофиза, ответственных за реализацию сигнала гормон роста (ГР) — рилизинг-гормон (РГ). Помимо этого, врожденный ГП может являться составной частью врожденных «синдромов дефекта среднего мозга». Наиболее частой патологией в этой группе является септо-оптическая дисплазия, характеризующаяся агенезией/гипоплазией зрительных нервов, прозрачной перегородки и мозолистого тела, и разной степенью нарушения зрения (D).

Единой общепринятой классификации ГП не существует.

ГП может быть органическим (этиологический фактор выявлен) или идиопатическим, семейным (наследственным), или спорадическим с выявленным генетическим дефектом, или не выявленным.

В настоящее время синдром СТГ-дефицита у детей рассматривается как комплекс патогенетически различных заболеваний, объединенных общей клинической симптоматикой.

Наиболее удобной для клиницистов считается классификация, в основе которой лежат причины гипопитуитаризма.

I. Врожденный ГП

1. Наследственный изолированный дефицит СТГ

А. Мутации гена гормона роста (GH-1)

1) Тип IA: делеция гена СТГ, аутосомно-рецессивный тип наследования (Illig-тип СТГ-дефицита);

2) Тип IБ: аутосомно-рецессивный тип наследования;

3) Тип II: аутосомно-доминантный тип наследования;

4) Тип III: Х-связанная рецессивная форма наследования.

Б. Мутации гена рецептора к СТГ-рилизинг-гормону (GHRH-R)

Множественный дефицит гормонов аденогипофиза

1) мутации гена P1T-1

2) мутации гена PROP1

2. Идиопатический дефицит СТГ-РГ.

3. Дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы.

1) Патология срединной трубки:

— анэнцефалия;

— голопрозэнцефалия;

— септо-оптическая дисплазия.

2) Дисгенез гипофиза:

— врожденная аплазия гипофиза;

— врожденная гипоплазия гипофиза;

— эктопия гипофиза.

II. Приобретенный ГП

1. Опухоли гипоталамуса и гипофиза

— краниофарингиома;

— гамартома;

— нейрофиброма;

— герминома;

— аденома гипофиза.

2. Опухоли других отделов мозга

— глиома зрительного перекреста.

3. Травмы

— черепно-мозговая травма;

— хирургическое повреждение гипофизарной ножки.

4. Инфекции

— вирусный, бактериальный энцефалит и менингит;

— неспецифический (аутоиммунный?) гипофизит.

5. Супраселлярные арахноидальные кисты, гидроцефалия, симптом «пустого турецкого седла»

6. Сосудистая патология

— аневризмы сосудов гипофиза;

— инфаркт гипофиза.

7. Облучение головы и шеи

— лейкемия, медуллобластома, ретинобластома;

— другие опухоли головы и шеи;

— общее облучение всего тела (например, при пересадке костного мозга).

8. Токсические последствия химиотерапии

9. Инфильтративные болезни

— гистиоцитоз;

— саркоидоз.

3.1 Врожденный ГП

Наследственные формы

Генетическая основа дефицита гормона роста при наличии родственников первой степени родства с той же патологией (с ростом ≤3 стандартных отклонений (SDS), встречается в 5—30% случаев (D).

Заподозрить наследственную форму СТГ-дефицита можно при следующих условиях:

— раннее начало отставания в росте;

— отягощенный семейный анамнез в отношении низкорослости или близкородственный брак;

— рост ниже –3 SDS от среднего;

— крайне низкий ответ СТГ на фоне СТГ-стимуляционных тестов;

— очень низкие уровни инсулиноподобного фактора роста 1 (ИРФ-1) (≥2 SD) ниже средней для соответствующего возраста и пола).

3.1.1. Наследственный изолированный дефицит гормона роста (ИДГР)

Врожденный изолированный дефицит СТГ (ИДГР) ассоциирован с 5 различными наследуемыми заболеваниями (табл. 3, 4).

3.1.2 Наследственный множественный дефицит гормонов аденогипофиза (МДГА)

Помимо изолированной формы, известны наследственные варианты недостаточности СТГ, сочетающиеся с дефицитом других тропных гормонов гипофиза. Молекулярной основой множественного дефицита гипофизарных гормонов являются мутации в генах, кодирующих гипофизарные транскрипционные факторы, участвующие в эмбриогенезе аденогипофиза. К данным генам относятся гены: POU1F1 (PIT-1), PROP-1, LHX-3, LHX-4, HESX-1, Pitx2 (табл. 5).

Для пациентов, имеющих мутации POU1F1 (PIT-1), характерен выраженный дефицит СТГ/Пролактин, тогда как степень выраженности недостаточности тиреотропного гормона (ТТГ) может варьировать.

Наиболее частым из всех известных в настоящее время генетических дефектов, лежащих в основе врожденного ГП, является патология PROP-1. В отличие от лиц с дефектом POU1F1 (PIT-1), пациенты с мутацией PROP-1 имеют сопутствующий гипогонадизм и гипокортицизм. Гипокортицизм развивается постепенно и манифестирует, как правило, не ранее подросткового возраста, чаще на третьем десятилетии жизни, хотя могут встречаться случаи с дебютом в раннем детстве.

Около 20% пациентов с мутациями PROP-1 имеют гиперплазию аденогипофиза при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) с последующей ее инволюцией в процессе жизни, вплоть до развития «пустого турецкого седла». Ранее данную МРТ-картину гиперплазии аденогипофиза расценивали как опухолевый процесс (краниофарингиома, аденома гипофиза), что приводило порой даже к оперативным вмешательствам на гипофизе. В настоящее время подобная МРТ-картина у ребенка любого возраста с дефицитом СТГ/Прл/ТТГ является показанием для молекулярной диагностики, в первую очередь, для анализа гена PROP-1.

Патология гена HESX-1 («homeobox gene expressed in embryonic stem cells») описана у детей с ГП, сочетанным с септооптической дисплазией (СОД) (синдром de Morsier). Синдром de Morsier подразумевает триаду врожденных аномалий среднего мозга, зрительного анализатора и гипофиза:

— гипоплазия зрительных нервов и хиазмы,

— агенезия/гипоплазия прозрачной перегородки и мозолистого тела,

— гипоплазия гипофиза и гипопитуитаризм.

3.2. Приобретенный ГП

Наиболее частой причиной приобретенного ГП являются опухоли центральной нервной системы различной этиологии, в первую очередь, затрагивающие гипоталамо-гипофизарную область. После проведенного лечения таких опухолей (операция, лучевая терапия, химиотерапия), как правило, проявления гипопитуитаризма нарастают.

Краниофарингиома является опухолью гипоталамо-гипофизарной области, наиболее часто встречаемой в детском возрасте. Поскольку краниофарингиома развивается из остатков эпителия кармана Ратке, соединяющего в эмбриональном периоде глотку с гипофизом, вероятность поражения гипоталамо-гипофизарной системы при краниофарингиоме крайне велика (СТГ-дефицит развивается в 97% случаев у детей с краниофарингиомой до хирургического лечения и в 100% после операции).

Более редкой причиной дефицита гормона роста у детей являются аденома гипофиза, герминома и гамартома.

Ряд объемных образований анатомически не связаны с гипофизом, однако их прогрессирование или проводимое лечение могут осложняться недостаточностью СТГ. Так, глиома зрительных нервов, астроцитома, локализующиеся в непосредственной близости к гипоталамо-гипофизарной области, могут сопровождаться явлениями гипопитуитаризма.

Для лечения пациентов с медуллобластомой, ретинобластомой, лимфогранулематозом, острым лимфобластным лейкозом применяются высокие дозы облучения. Вместе с тем показано, что облучение головного мозга в дозе 40 Гр и выше практически в 100% вызывает развитие соматотропной недостаточности. Вследствие этого, СТГ-дефицит в данных случаях развивается как результат лучевой терапии опухолевого процесса. Несмотря на попытки ограничения повреждающего влияния радиации на окружающие ткани, часть дозы неминуемо приходится на гипоталамо-гипофизарную область.

Развитие ГП у детей в ряде случаев наблюдается после общего облучения при пересадке костного мозга, у пациентов, получающих химиотерапию по поводу онкологических заболеваний.

Приобретенная соматотропная недостаточность, вне зависимости от причин ее возникновения, в большинстве случаев сочетается с дефицитом других тропных гормонов, однако «выпадение» гипофизарных гормонов происходит не одновременно, а имеет определенную стадийность. Вместе с тем секреция СТГ, являясь, по-видимому, наиболее чувствительной к действию повреждающего фактора, страдает в первую очередь, и лишь затем может присоединиться недостаточность тиреотрофов, гонадотрофов, кортикотрофов. Гораздо реже развивается несахарный диабет (при поражении гипоталамических ядер или повреждении воронки гипофиза).

4.1. Антропометрические особенности

Основными клиническими чертами соматотропной недостаточности являются:

— постнатальное отставание в росте (рост ниже 3-й перцентили или ниже 2 стандартных отклонений (< –2,0 SDS) от популяционной средней для соответствующего хронологического возраста и пола);

— прогрессирующее замедление темпов роста.

SDS (Standard Deviation Score) — коэффициент стандартного отклонения — интегральный показатель, применяемый для оценки соответствия индивидуального роста ребенка референсным для соответствующего возраста и пола данным. SDS показывает, сколько стандартных (сигмальных) отклонений составляет разница между средним арифметическим и измеренным значением.

Расчет SDS производится по формуле:

SDS роста = (х – Х)/SD,

где х — рост ребенка, Х — средний рост для данного хронологического возраста и пола, SD — стандартное отклонение роста для данного хронологического возраста и пола.

SDS = –2 соответствует 3-й перцентили;

SDS = 0 соответствует 50-й перцентили;

SDS = +2 соответствует 97-й перцентили.

Постнатальный рост детей с ГП различается в зависимости от этиологии заболевания. При заболевании вследствие генетических дефектов, отставание в росте наблюдается уже в первые месяцы жизни. Повреждения в гипоталамо-гипофизарной области, возникшие во время родов, манифестируют несколько позднее, как правило проявляются отставанием в росте с 3—4 лет. Задержка роста вследствие приобретенных причин наблюдается позднее, обычно после 5—7 лет.

Для оценки генетического компонента рассчитывается «целевой» рост (ЦР):

Для оценки показателей роста в раннем детстве разработаны специальные весо-ростовые перцентильные таблицы (рис. 1—4).

Скорость роста

Анализ скорости роста позволяет выявить отклонение от кривой роста в ранние сроки. Для оценки скорости роста необходимо располагать данными как минимум двух точных измерений. Для минимизации погрешностей расчетов предпочтительнее, чтобы интервал между измерениями был не менее 6 мес.

Скорость роста рассчитывается по формуле:

Скорость роста (см/год) = (рост 2 — рост 1)/хронологический возраст 2 – хронологический возраст 1

При нормальном или незначительно сниженном росте, скорость роста является ключевым показателем патологического процесса. Поскольку параметр оценивается в возрастном аспекте, предпочтительнее пользоваться SDS скорости роста.

Скорость роста и SDS скорости роста наиболее информативны у детей допубертатного возраста. У детей старше 10—11 лет оценка данных показателей может быть сопряжена co значительными погрешностями в связи с быстрой динамикой скорости роста в этом возрасте и различными сроками вступления в пубертат.

Пропорциональность телосложения

Для соматотропной недостаточности характерно пропорциональное телосложение.

Оценка пропорциональности телосложения проводится для дифференциальной диагностики с различными формами скелетных дисплазий. С целью выявления стертых, трудно диагностируемых форм, помимо анамнестических и клинических данных требуется проведение рентгенологической диагностики, измерение соотношения «верхний сегмент/нижний сегмент» (табл. 6),

4.2. Клинические особенности гипопитуитаризма

— Выраженная низкорослость (рост ниже 3-й перцентили или ниже 2 стандартных отклонений (< –2.0 SDS) от популяционной средней для данного хронологического возраста и пола; рост более чем на 1,5 SD)

— Постнатальное отставание в росте

— Прогрессирующее замедление роста (скорость роста более чем на 1 SD ниже (при хронологическом возрасте >1 года) для данного хронологического возраста и пола; или снижение SD роста составляет более 0,5 в течение 1 года у ребенка старше 2 лет

— При отсутствии низкорослости скорость роста за 1 год более чем на 2 SD ниже средней, или скорость роста за 2 года более чем на 1,5 SD ниже средней

— Пропорциональное телосложение (размах рук равен росту, окружность головы соответствует росту, коэффициент «верхний/нижний сегмент» ненормальных значений. При значительном отставании костного созревания, при оценке пропорциональности телосложения необходимо учитывать «костный возраст» ребенка

— *Мелкие черты лица («кукольное лицо», лицо «херувима») в сочетании с крупным нависающим лбом за счет недоразвития костей лицевого скелета при удовлетворительном росте костей мозгового черепа. Могут встречаться: запавшая переносица, мелкие орбиты, микрогнатия

— *Характерны ранние постнатальные симптомы врожденного СТГ-дефицита: гипогликемии натощак, часто выраженная (<3 ммоль/л), длительная желтуха, неонатальный холестаз

— *Позднее закрытие большого родничка

— Задержка костного созревания

— *Позднее прорезывание зубов, запоздалая смена зубов. Иногда — недоразвитие эмали, неправильный рост зубов. Нередко — множественный кариес зубов

— Истончение кожи

— Высокий голос

— Тонкие ломкие сухие волосы

— Медленный рост волос, ногтей

— *Микропенис у мальчиков

— *Задержка спонтанного пубертата при ИДГР

— Как правило, нормальное интеллектуальное развитие

* — признаки, характерные для врожденного дефицита гормона роста.

Пациенты с ГП могут значительно отличаться фенотипически, даже в пределах одного генетического дефекта.

Гипогликемии

Поскольку СТГ играет важную роль в регуляции углеводного обмена, активируя продукцию глюкозы печенью и замедляя ее периферический клиренс, в условиях дефицита гормона роста возможно развитие гипогликемии.

Гипогликемии более характерны для пациентов младшего возраста, выявляются примерно в 10% случаев. На первом году жизни риск развития гипогликемии гораздо выше. Клинические проявления гипогликемии: повышенный аппетит, бледность, потливость, беспокойство, судорожный синдром, как правило, наблюдаются в ранние утренние часы, но могут возникать и во сне. Риск неонатальной гипогликемии выше при сопутствующей недостаточности адренокортикотропного гормона (АКТГ).

Дефицит других тропных гормонов

Вторичный гипотиреоз

Симптоматика: брадикардия, гипотензия, сухость кожи, зябкость, запоры, избыток массы тела, медлительность. В отличие от первичного, клинические симптомы вторичного гипотиреоза более стерты (частота умственной недостаточности крайне редка), появляются позднее (обычно после 3-летнего возраста) и сочетаются с недостаточностями других тропных гормонов.

При вторичном гипотиреозе, так же как и при первичном, в сыворотке крови наблюдаются низкие значения свободного и/или общего тироксина (Т₄). При этом концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) при вторичном гипотиреозе могут быть нормальными (84% пациентов), низкими или даже несколько повышенными (класс рекомендаций С). В связи с этим, ориентироваться на уровни ТТГ при вторичном гипотиреозе нельзя (класс рекомендаций В).

Вторичный гипокортицизм

Гипокортицизм является наиболее серьезной из всех гипофизарных недостаточностей, поскольку способен привести к угрожающему жизни состоянию. Симптоматика вторичного гипокортицизма в обычном состоянии или отсутствует, или имеет минимальные проявления: слабость, повышенная утомляемость, склонность к гипотонии. На фоне интеркуррентных заболеваний (инфекционные заболевания, травма, хирургическое вмешательство) и стрессорных ситуаций дефицит АКТГ/кортизола может вызвать криз острой надпочечниковой недостаточности, который (при отсутствии адекватной терапии) может привести к летальному исходу.

Наличие вторичного гипокортицизма (дефицит АКТГ/кортизол) можно предположить на основании низких (ниже нижней границы референсных значений) концентраций утреннего кортизола (8.00) в сыворотке крови при имеющейся у пациента СТГ-недостаточности. Диагноз устанавливается лабораторно путем определения исходного (0›) и стимулированного (60›) в ходе инсулинотолерантного теста уровня кортизола. В норме при достижении адекватной гипогликемии (<3 ммоль/л) выброс кортизола должен составить >540 нмоль/л, выброс <500 нмоль/л свидетельствует о гипокортицизме.

Несмотря на то что инсулинотолерантный тест является «золотым стандартом» диагностики, его применение ограничено в связи с риском развития тяжелой гипогликемии. В связи с этим, в клинической практике получил широкое применение чувствительный и безопасный тест с аналогом АКТГ короткого действия (синактеном). Его применение основано на том, что при длительном АКТГ-дефиците кора надпочечников перестает отвечать на однократную стимуляцию АКТГ при проведении пробы с АКТГ или кортиколиберином (класс рекомендаций С).

Утренний кортизол (8.00) >175 нмоль/л в сочетании с выбросом кортизола >540 нмоль/л через 30 мин после введения синактена исключает гипокортицизм (класс рекомендаций В).

Следует помнить, что вторичный гипокортицизм может развиться спустя многие годы после манифестации гипопитуитаризма. Кроме того, назначение заместительной терапии рекомбинантным гормоном роста (рГР) и тиреоидными препаратами может привести к манифестации скрытого гипокортицизма (класс рекомендаций С).

Вторичный гипогонадизм

Дефицит гонадотропинов не проявляется у детей раннего и препубертатного возраста, поскольку низкие уровни гонадотропинов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) характерны и для здоровых детей этого возраста.

Вторичный гипогонадизм диагностируется на основании совокупных признаков:

— отсутствие признаков начала полового развития при костном возрасте 13 лет у мальчиков и 12 лет у девочек;

— низкие базальные концентрации половых гормонов;

— сниженные ответы ЛГ и ФСГ на стимуляцию ЛГ-рилизинг-гормоном (ЛГ-РГ) (бусерелином) (класс рекомендаций В).

Проведение диагностической пробы ранее указанного возраста нецелесообразно, а установление диагноза «гипогонадизм» — необоснованно (класс рекомендаций С).

Дефицит пролактина

Дефицит пролактина характерен для пациентов с мутациями PIT-1 (дефицит СТГ/Прл/ТТГ) и PROP-1 (дефицит СТГ/Прл/ТТГ/ЛГ, ФСГ/АКТГ). У детей и подростков недостаточность пролактина не имеет клинических проявлений, лечение не проводится (класс рекомендаций В).

Дефицит антидиуретического гормона

Дефицит антидиуретического гормона (вазопрессина) вызывает развитие несахарного диабета центрального генеза, развивающегося, как правило, вследствие оперативного лечения опухолей гипоталамо-гипофизарной области. Клинико-лабораторными проявлениями являются: полиурия, полидипсия, реже — никтурия, энурез.

Критериями диагностики являются:

— полиурия (суточный диурез >2 л/м²);

— осмолярность мочи ниже 300 мОсм/кг, низкий удельный вес мочи (<1005);

— осмоляльность плазмы (уровень Na⁺ в плазме) нормальна или слегка повышена.

С целью уточнения диагноза проводится тест с сухоядением. При несахарном диабете повышения осмолярности мочи или увеличения ее удельного веса не происходит (класс рекомендаций С). Технику проведения теста см в клинических рекомендациях «Несахарный диабет».

Для пациентов с краниофарингиомой проведение пробы с сухоядением для постановки диагноза несахарный диабет не является обязательным, достаточно клинически явной полиурии и низкого удельного веса мочи во всех пробах анализа мочи по Зимницкому (класс рекомендаций D).

4.3. Психоинтеллектуальное развитие

Как правило, интеллектуальное развитие детей с ГП заметно не страдает. Вместе с тем возможны специфические когнитивные расстройства, обусловленные незрелостью ЦНС, коррелирующейся со степенью дифференцировки костного скелета. Данные проблемы усугубляют окружающая обстановка и психосоциальные факторы, вызванные низкорослостью.

Характерными поведенческими особенностями являются:

— повышенная потребность в родительской опеке;

— трудности при общении со сверстниками;

— сниженная самооценка;

— инфантильная оценка окружающего мира.

Нарушения психосоциальной адаптации при низкорослости усиливаются с возрастом, достигая максимума в пубертатном возрасте.

5.1. Гормональная диагностика

5.1.1. СТГ-стимуляционные тесты

Играют ключевую роль в диагностике СТГ-дефицита. Провокационные тесты основаны на способности различных фармакологических препаратов стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотрофами аденогипофиза.

Описано более 30 СТГ-стимулирующих тестов. Международный консенсус Общества по изучению гормона роста (1999) и Национальный консенсус РФ «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей» (2005) рекомендует проведение двух СТГ-стимулирующих проб для подтверждения нарушенной секреции гормона роста (класс рекомендаций В). Если при первом тесте получен уровень СТГ 10 нг/мл и выше, второй тест не проводится.

СТГ-стимуляционные тесты проводятся после проведения комплексного обследования ребенка и исключения всех других возможных причин низкорослости: тяжелых соматических заболеваний, синдромальной патологии, задержки внутриутробного развития, костно-хрящевых дисплазий. Имеющиеся недостаточности тропных гормонов, помимо СТГ-дефицита, должны быть компенсированы до проведения проб.

Выбор конкретной пробы — решение лечащего врача, проводящего обследование. Так как каждая из проб имеет свои особенности, то в условиях одной клиники целесообразно постоянно использовать какие-либо две определенные.

В качестве первой пробы чаще проводят пробу с клонидином (клофелином), в качестве второго теста — пробу с инсулином или L-ДОПА.

У подростков (при наличии признаков полового созревания и достижения костного возраста 12—13 лет) исследование чаще начинают с инсулиновой пробы, далее проводят пробу с клофелином.

Изолированная оценка физиологической секреции гормона роста ребенка (базальный уровень СТГ, спонтанная секреция СТГ, исследование экскреции СТГ в моче, исследование секреции СТГ при физической нагрузке) не является диагностическим критерием СТГ-недостаточности.

Одну стимуляционную пробу проводят в следующих случаях:

— множественный дефицит гормонов аденогипофиза (наличие у пациента подтвержденного лабораторно вторичного гипотиреоза, вторичного гипокортицизма);

— наличие специфической для СТГ-дефицита патологии центральной нервной системы («триада» специфических признаков при МРТ-исследовании головного мозга: гипоплазия аденогипофиза, гипоплазия воронки гипофиза, эктопия нейрогипофиза);

— облучение пациента в анамнезе;

— наличие у пациента мутации генов, ассоциированных с развитием ИДГР и МДГА (GH 1, GHRH-R,HESX1; LHX3; PROP1; POU1F1[Pit-1]).

Интерпретация результатов СТГ-стимулирующих тестов:

— максимальная концентрация СТГ на стимуляцию менее 10,0 нг/мл — дефицит СТГ;

— максимальный выброс СТГ на двух СТГ-стимуляционных пробах до 7,0 нг/мл — тотальный дефицит СТГ;

— максимальный выброс СТГ на двух СТГ-стимуляционных пробах от 7,0 до 10,0 нг/мл — парциальный дефицит СТГ;

— при получении максимального выброса СТГ на первой СТГ-стимуляционной пробе более 10,0 нг/мл, вторая проба не проводится, диагноз СТГ-недостаточности исключается.

Ложноположительные результаты СТГ-стимулирующих тестов возможны при наличии:

— некомпенсированного гипотиреоза (первичного или вторичного);

— неблагоприятных психосоциальных факторов развития ребенка (неудовлетворительное питание, отношения в семье);

— ожирения;

— задержки полового развития в препубертатном периоде;

— сопутствующей терапии (глюкокортикоиды, психотропные средства).

Ретестирование секреции СТГ у пациентов, достигших социально приемлемого роста

Цель проведения ретестирования — подтверждение (исключение) диагноза соматототропной недостаточности.

Показания проведения ретестирования: все пациенты с изолированной соматотропной недостаточностью, леченные гормоном роста, достигшие социально приемлемого роста в позднем пубертатном или постпубертатном возрасте.

«Золотым стандартом» диагностики дефицита ГР у взрослых является инсулиновая проба (инсулинтолерантный тест — ИТТ) (класс рекомендаций D). У пациентов с противопоказаниями к ИТТ альтернативным тестом является комбинированный тест аргинин+ГР-РГ.

Не нуждаются в проведении ретестирования:

— пациенты с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза (класс рекомендаций C);

— при наличии приобретенных гипоталамо-гипофизарных повреждений вследствие операций на гипофизе и облучения гипоталамо-гипофизарной области (класс рекомендаций C).

— при наличии специфической для СТГ-дефицита патологии центральной нервной системы («триада» специфических признаков при МРТ-исследовании головного мозга: гипоплазия аденогипофиза, гипоплазия воронки гипофиза, эктопия нейрогипофиза) (класс рекомендаций C);

— при наличии подтвержденной мутации гена гормона роста или гена рецептора гормона роста (GH 1, GHRH-R) (класс рекомендаций D).

Диагностический критерий: при проведении ре-тестирования, диагностическим критерием сохраняющегося дефицита ГР, является выброс СТГ <5,0 нг/мл (класс рекомендаций C).

При сохраняющемся СТГ-дефиците, лечение рГР может быть возобновлено в метаболических дозах, рекомендованных для взрослых пациентов (0,0033—0,005 мг/кг/сут) (класс рекомендаций C).

5.1.2. Инсулиноподобный ростовой фактор 1 (ИРФ-1)

Уровень ИРФ-1 имеет лишь незначительные суточные колебания, поэтому его однократное определение является важным параметром в диагностике дефицита ГР.

Кроме того, уровень ИРФ-1 зависит от возраста, пола, стадии пубертата. Существует зависимость уровня ИРФ-1 от питания ребенка, тиреоидного статуса и наличия хронических эндокринных (сахарный диабет) и неэндокринных (патология печени, почек) заболеваний.

При диагностике дефицита СТГ концентрация определяемого ИРФ-1 используется в совокупности с результатами СТГ-стимуляционных проб. Нормальный уровень ИРФ-1 в сыворотке не исключает диагноз дефицита СТГ.

5.2. Исследование кариотипа

У всех девочек с низкорослостью (рост < –2,0 SDS), независимо от возраста, наличия или отсутствия клинической симптоматики синдрома Шерешевского—Тернера, должен быть исследован кариотип (класс рекомендаций В).

5.3. Магнитно-резонансная (компьютерная) томография головного мозга

МРТ головного мозга является наиболее чувствительным диагностическим методом визуализации гипоталамо-гипофизарной области.

МРТ (КТ) головного мозга с прицельным вниманием на гипоталамо-гипофизарную область, должно быть проведено любому ребенку с подозрением на соматотропную недостаточность для выявления объемного процесса или врожденных аномалий развития головного мозга.

При проведении МРТ головного мозга используются Т1 и Т2-взвешенные состояния тонкими срезами (не более 2 мм) в сагиттальной и фронтальной плоскостях с высоким разрешением. Анатомии гипоталамуса и гипофиза лучше визуализируются после введения специальных рентгеноконтрастных средств. При оценке размеров гипофиза необходимо помнить зависимость их от возраста, пола и стадии полового развития (размеры аденогипофиза повышаются в период детства, когда его высота составляет 2—6 мм). В пубертате размер гипофиза увеличивается, особенно у девочек, достигая высоты до 10 мм, отмечается неоднородность структуры аденогипофиза.

При исследовании гипофиза оцениваются:

— размеры гипофиза (высота, продольный и поперечный размер);

— общий объем гипофиза;

— анатомия гипофизарной ножки;

— состояние зрительной хиазмы;

— положение нейрогипофиза