Инсулинома — это нейроэндокринная опухоль, в 95—99% случаев локализующаяся в поджелудочной железе (ПЖ) и секретирующая инсулин. Инсулиномы — достаточно редкие опухоли, выявляющиеся с частотой 1—3 случая на 1 000 000 населения в год, но среди всех гормонально-активных опухолей ПЖ на их долю приходится 70—75% [1—5]. Приблизительно 10% инсулином мультицентричны и 5% ассоциированы с синдромом МЭН1 [4, 6, 7]. Инсулиномы чаще всего встречаются у лиц в возрасте 45—55 лет, однако описаны случаи у новорожденных и пожилых людей. Женщины заболевают в 2 раза чаще мужчин [8].

Размеры описанных инсулином варьируют от 0,2 до >10 см в диаметре, но большинство инсулином имеют небольшие размеры. В 70% случаев их диаметр не превышает 1,5 см, чем и обусловлены трудности топической диагностики. Как правило, эта опухоль одиночная (солитарная), а множественные поражения выявляются не более чем у 15% больных. Более 90—95% инсулином доброкачественны на момент их выявления, и 95—100% могут быть излечены хирургическим путем [3, 4, 7]. Злокачественные инсулиномы встречаются в 5—10% случаев [9]. Менее 10% пациентов со злокачественными инсулиномами имеют метастазы в печени, и их средняя выживаемость составляет не более 2 лет [4]. Поставить диагноз злокачественной инсулиномы на операции можно только при массивной местной инвазии опухоли или наличии метастазов.

Клинические проявления инсулиномы обусловлены ее гормональной активностью [3, 4]. Повышенная секреция инсулина обусловлена не только избыточным его синтезом в опухоли, но и нарушением регуляции функции β-клеток, не прекращающих высвобождать инсулин при низкой концентрации глюкозы в крови. В результате этого в кровь из печени поступает недостаточное количество глюкозы. Недостаточное снабжение мозга глюкозой является причиной активации симпатической нервной системы и увеличения содержания в крови катехоламинов, что клинически проявляется слабостью, потливостью, тахикардией, чувством тревоги, возбудимостью, тремором конечностей [3—5].

Гипогликемические симптомы могут быть сгруппированы в две группы. 1-я группа симптомов — результат нейрогликопении, включает головную боль, двоение в глазах, расплывчатость зрительных контуров, дезориентацию, головокружение, поведенческие отклонения, спутанность сознания, амнезию и редко — кому. 2-я группа симптомов — результат расстройств вегетативной системы, включает потливость, слабость, голод, тремор, тошноту, ощущение жара, страха, дрожи во всем теле [3, 4, 10].

Перечисленные симптомы в различных комбинациях встречаются у больных в 25—90% случаев. Неясная клиническая картина и недостаточная осведомленность многих клиницистов о симптомах этой болезни приводят к тому, что средняя продолжительность заболевания от появления первых его симптомов до постановки диагноза составляет 3—4 года, а в некоторых случаях достигает 10 лет. В первый год заболевания инсулиномы диагностируют менее чем в 10% случаев [3—5].

Фундаментом диагностики инсулиномы является триада Уиппла [4], которая включает:

— развитие приступов спонтанной гипогликемии натощак или после физической нагрузки вплоть до потери сознания;

— снижение во время приступа уровня глюкозы крови (<2,2 ммоль/л);

— быстрое купирование приступа внутривенным введением глюкозы или ее пероральным приемом.

Кроме того, проводится контрольный тест с 72-часовым голоданием, который является «золотым стандартом» диагностики инсулиномы; хотя некоторые исследователи считают адекватным тест с 48-часовым голоданием [3—5, 11, 12]. Данная проба основана на том, что у людей с гиперфункцией инсулярного аппарата при прекращении поступления углеводов с пищей развивается гипогликемия. Пациенту разрешают пить только воду. Определение уровня глюкозы в крови проводят вначале через 3 ч после последнего приема пищи, а впоследствии, по мере снижения уровня глюкозы в крови, интервалы между ее исследованием сокращаются до 0,5—1 ч. Развитие гипогликемической симптоматики со снижением уровня глюкозы до <2 ммоль/л, которая купируется введением раствора глюкозы, свидетельствует об органическом характере гиперинсулинизма. У 75% больных с инсулиномой проба с голоданием положительна в течение первых 24 ч. Когда при голодании появляются клинические проявления гипогликемии, а уровень глюкозы в плазме составляет <2,2 ммоль/л (<40 мг/дл), берут кровь для определения содержания инсулина, проинсулина, С-пептида. Отсутствие достаточного снижения уровня инсулина на фоне гипогликемии доказывает наличие автономной гиперпродукции инсулина [3—5, 11, 12].

Так как инсулиномы почти всегда локализуются в ПЖ (¹/₃ в головке, ¹/₃ в теле и ¹/₃ в хвосте) и, как правило, имеют небольшие размеры (82% — до 2 см, 47% — до 1 см), их топическая диагностика затруднена [3, 4, 13]. Поразительно широкий разброс данных топической диагностики между различными медицинскими центрами, очевидно, зависит от экспертного уровня специалистов и возможностей оборудования. До сих пор нет метода топической диагностики со 100% эффективностью. Любой предлагаемый топический алгоритм будет зависеть от стоимости, чувствительности метода, диагностических возможностей лечебного учреждения и экспертного уровня специалистов [4].

Такие традиционные методы визуализации очаговых образований ПЖ, как КТ и УЗИ, позволяют выявить инсулиному не более чем в 50% случаев, а при ее размере <1,0 см чувствительность методик снижается еще почти в 2 раза [14]. Так, по данным Ю.А. Морозова [15], чувствительность УЗИ составляет 33,8%, а КТ — 22,5%. В исследовании J. Svab и соавт. [16], включившем 60 пациентов с инсулиномами, оперированных в период с 1998 по 2000 г., чувствительность УЗИ составила 23%, а КТ — всего 4% [16]. В исследовании M. Machado и соавт. [14] чувствительность трансабдоминального УЗИ составила 30%, а КТ — 25%.

По данным последних проспективных исследований [17], чувствительность УЗИ и КТ составляет 30—80%. При этом КТ и УЗИ, как правило, выявляют метастазы в печени [3, 4, 7]. Так, J. Chung и соавт. [18] в 10-летнем исследовании, включавшем 20 пациентов с инсулиномами (средний возраст 46,4 года), продемонстрировали высокую чувствительность как УЗИ, так и КТ, составившую 81,8 и 73,7% соответственно.

На сканограммах, полученных с помощью УЗИ, инсулиномы, как правило, имеют четкий контур, округлую или овальную форму, неоднородную гипоэхогенную структуру без выраженной капсулы. На компьютерных томограммах инсулинома представляет собой образование с четкими границами, деформирующее контуры ПЖ и имеющее повышенную плотность по сравнению с окружающей тканью железы [19].

В последние годы для определения локализации инсулином стали широко применять мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ), эндоскопическое УЗИ (ЭндоУЗИ) и МРТ. В первые годы их применения информативность этих способов не превышала 75%, однако с течением времени стало возможным выявлять до 90% опухолей [20, 21].

МСКТ поджелудочной железы проводится с внутривенным контрастированием. Так как инсулиномы — это гиперваскуляризированные образования, они достаточно хорошо визуализируются как в артериальную, так и в венозную фазы. На сканограмме опухоль представляет собой гиперденсное образование с четкими контурами. Чувствительность этого метода для инсулинпродуцирующих опухолей составляет примерно 80% [4, 22]. Однако, по данным J. Botella Carretero и соавт. [23], чувствительность МСКТ является более высокой и достигает 100%.

Возможности ЭндоУЗИ в выявлении небольших дуоденальных опухолей оцениваются противоречиво [20, 22, 26]. Так, в исследовании M. Machado и соавт. [14] чувствительность ЭндоУЗИ составляла 27%. В более поздней работе H. Gouya и соавт. [27], включавшей 32 пациентов с инсулиномой, чувствительность ЭндоУЗИ являлась более высокой и составила 93,8%. В целом чувствительность ЭндоУЗИ в выявлении инсулином ПЖ, по данным мировой литературы [28, 29], колеблется от 72 до 94%.

ЭндоУЗИ является методом выбора в случаях неинформативности неинвазивных методов диагностики [4]. Кроме того, ЭндоУЗИ помогает оценить возможность энуклеации опухоли и расстояние между опухолью и вирсунговым протоком. ЭндоУЗИ демонстрирует лучшую чувствительность/специфичность при панкреатических локализациях опухоли, чем при экстрапанкреатических, а также при локализации опухоли в головке и теле ПЖ. Так, в исследовании J. Ardengh и соавт. [30], включавшем 12 пациентов с инсулиномой, чувствительность ЭндоУЗИ составила 83,3%. При этом опухоли, локализовавшиеся в головке и теле ПЖ, были обнаружены у всех пациентов, но локализованные в хвосте выявлялись только в 50% случаев. В более позднем исследовании этого автора [31], проведенном на большем клиническом материале (30 пациентов), были получены аналогичные результаты: общая чувствительность ЭндоУЗИ составила 86,6%, чувствительность в отношении опухолей головки и тела ПЖ — 100%, а в отношении опухолей хвоста — 55,5%.

МРТ в диагностике инсулиномы не получила широкого распространения. Это связано с невысокой чувствительностью этого метода при его высокой стоимости. Кроме того, применение МРТ ограничивают артефакты, связанные с движением и дыханием пациента. МРТ может быть использована у пациентов с аллергической реакций на йодсодержащие контрасты, у больных с почечной недостаточностью, а также в случаях, когда требуется исследование с низкой лучевой нагрузкой. При этом, по данным разных исследователей [32], чувствительность МРТ составляет 55—90%. Однако существуют исследования [33], демонстрирующие бо`льшую специфичность МРТ, чем МСКТ (98% против 89%).

В топической диагностике инсулином также может быть применен артериально стимулированный забор крови (АСЗК). АСЗК выполняется одновременно с селективной ангиографией ПЖ (контраст поочередно вводится в гастродуоденальную, селезеночную, верхнюю брыжеечную артерии). Метод основан на повышении уровня инсулина в периферической крови в ответ на внутриартериальное введение глюконата кальция. Достоверным в плане определения места расположения инсулиномы считается повышение уровня иммунореактивного инсулина после стимуляции соответствующей зоны ПЖ более чем в 2 раза. По данным ряда авторов [19, 34], чувствительность метода довольно велика и колеблется от 88 до 100%. Трудности в интерпретации результатов АСЗК связаны с особенностями кровоснабжения опухоли из бассейнов двух артерий, а также с низкой гормональной активностью образования. Размер опухоли не оказывает влияния на диагностические возможности метода [34]. Технические сложности, связанные с ангиографией, и сопоставимая с другими методиками диагностическая ценность заставляют клиницистов прибегать к более доступным методам диагностики. Однако необходимо обратить внимание на возможности АСЗК в диагностике микроаденоматоза и гиперплазии эндокринных клеток ПЖ, при которых выделить зону поражения ПЖ с помощью обычных методов довольно трудно [19].

К сожалению, любые предоперационные исследования не позволяют абсолютно достоверно определить локализацию инсулиномы, что делает необходимым поиск опухоли во время хирургического вмешательства. Неудача дооперационного исследования при уверенности в органическом характере гиперинсулинизма не должна являться основанием для отказа от операции, во время которой и проводится окончательный поиск опухоли и решается вопрос о целесообразности и объеме оперативного вмешательства. Более того, некоторые авторы [14] рекомендуют не использовать в дооперационном периоде дорогостоящие инструментальные методы, если органическая природа гипогликемии подтверждается лабораторными тестами.

Для точного определения локализации опухоли и коррекции хирургической тактики проводятся пальпация и интраоперационное УЗИ (ИОУЗИ) ПЖ. ИОУЗИ должно рутинно использоваться при оценке всех панкреатических изменений [4, 17]. Это исследование, применяемое в последние годы, позволяет выявить инсулиному в 95—100% случаев [2, 14]. ИОУЗИ помогает не только определить расположение опухоли, но и выбрать оптимальный метод операции и доступ к опухоли для ее энуклеации.

В исследовании Н.М. Кузина и А.В. Егорова [19] ИОУЗИ было произведено у 55 пациентов, и это дало возможность во всех случаях либо выявить, либо исключить инсулиному. Чувствительность ИОУЗИ составила 100%, а специфичность — 98,7%. При инсулиномах ИОУЗИ выявляет округлое гипоэхогенное образование, видимое в двух проекциях и четко отграниченное от окружающей ткани.

ИОУЗИ менее информативно при локализации инсулином в головке и крючковидном отростке ПЖ [14].

В исследовании, проводившемся с 1990 по 2008 г. и включавшем 17 пациентов с инсулиномами, 88% опухолей были выявлены интраоперационно при помощи ИОУЗИ и интраоперационной пальпации. Ни одному из пациентов не потребовалась слепая резекция ПЖ или реоперация из-за сложностей в топической локализации инсулиномы [35].

При анализе 31 случая инсулином (средний возраст пациентов — 38,4 года, 16 мужчин) за 13-летний период (1992—2005 гг.) чувствительность пальпации ПЖ и ИОУЗИ составила соответственно 76 и 92% [36].

В исследовании D. Andronesi и соавт. [37], проводившемся с 1986 по 2009 г. и включавшем 16 пациентов с инсулиномами, продемонстрирована еще большая чувствительность этих методов. Так, чувствительность ИОУЗИ как единственного метода диагностики составила 93%, а комбинация ИОУЗИ и интраоперационной пальпации ПЖ достигала 100%. M. Machado и соавт. [14] получили сходные данные: интраоперационная пальпация локализовала опухоли в 98,2% случаев, а в сочетании с ИОУЗИ позволяла выявить все новообразования.

Высокая чувствительность ИОУЗИ, по мнению ряда авторов, делает ненужной дооперационную топическую диагностику инсулином. Этого мнения придерживается, в частности, T. Bottger [38], который объясняет свою позицию тем, что причиной гиперинсулинизма в 80—90% случаев являются одиночные инсулиномы; интраоперационно 87,5% из них пальпируется, 83% выявляется при помощи ИОУЗИ, а при комбинации обоих методов возможно достичь 97% выявления одиночных инсулином.

После установления органической природы заболевания и топической диагностики инсулиномы возникает вопрос о выборе метода лечения. Единственным методом радикального лечения инсулиномы является хирургический. Так как инсулинома отличается низкой частотой злокачественности, операция приводит к излечению (примерно в 90% случаев) [3, 4, 7, 24]. При этом число послеоперационных осложнений колеблется от 25 до 70%, а летальность — от 1,9 до 12% [9, 39]. Многие хирурги [9] отмечают неплохие результаты при радикальном лечении даже злокачественных инсулином: 5-летняя выживаемость превышает 50—60%.

Поскольку подавляющее большинство пациентов с инсулиномой излечиваются хирургически, медикаментозное лечение используется в предоперационном периоде для контроля гликемии, а также у неоперабельных пациентов с распространенными метастазами или при отказе больного от операции [3, 4, 7].

Только у части больных контроль гликемии успешно достигается применением октреотида и лантреотида, поскольку рецепторы, связывающиеся с этими препаратами, экспрессируются менее чем в 40% инсулином [40]. Диазоксид, снижающий секрецию инсулина β-клетками ПЖ, также может применяться как средство поддержания нормогликемии при гиперинсулинизме. Препарат назначается в дозе 50—300 мг/сут с возможным увеличением дозы до 600 мг/сут [3, 4]. Побочными эффектами являются отеки, увеличение массы тела, почечная недостаточность и гирсутизм. В недавних исследованиях [5] на небольшом числе случаев злокачественных инсулином продемонстрирована эффективность ингибиторов mTOR-киназы (эверолимус, рапамицин) в контроле секреции инсулина и гипогликемии.

Для купирования гипогликемий можно использовать глюкокортикоиды. Гипергликемизирующий эффект глюкокортикоидов достигается за счет контринсулярного действия и проявляется при применении больших доз препаратов.  Однако они дают кратковременный эффект, а парентеральный способ применения большинства таких препаратов ограничивает их использование. Начальная суточная доза препарата должна быть эквивалентна 15—20 мг преднизона; при необходимости дозу увеличивают. При отсутствии эффекта от 60—80 мг дозу быстро снижают до полной отмены препарата [19].

При хирургическом лечении инсулиномы операцией выбора является ее энуклеация [2, 14, 41]. При этом возможно использовать лапароскопический доступ, если топически опухоль диагностирована на предоперационном этапе [7, 24]. Дистальной резекции ПЖ отдается предпочтение при расположении опухоли в глубине ткани тела и хвоста органа, а также в непосредственной близости от протока ПЖ и селезеночных сосудов и при наличии множественных инсулином. При четком предоперационном топическом диагнозе инсулиномы в теле или хвосте ПЖ может быть выполнена лапароскопическая энуклеация или резекция [7, 17, 24]. При локализации новообразования в глубине ткани головки и особенно крючковидного отростка может быть рассмотрен вопрос о выполнении панкреатодуоденальной резекции, хотя к этому оперативному вмешательству при доброкачественных опухолях нужно подходить строго индивидуально, учитывая его большую травматичность. Экспресс-метод определения уровня инсулина в крови позволяет определить полноту удаления всех инсулином и достаточность объема резекции при диффузных поражениях ПЖ [42].

Для корректной диагностики и точного классифицирования по критериям ВОЗ и TNM все удаленные инсулиномы в обязательном порядке должны подвергаться макро- и микроскопическому исследованию [43]. Обязательно определение митотического индекса и индекса пролиферации Ki67 с целью оценки злокачественности. Наличие злокачественной опухоли является показанием к выполнению дистальной резекции ПЖ или панкреатодуоденальной резекции [19].

По мнению зарубежных исследователей [5, 6, 17, 44], в любых ситуациях нет необходимости в лимфаденэктомии; у небольшого числа больных с подозрением на злокачественную инсулиному или рецидив показано прицельное лечение местного рецидива и/или печеночных метастазов. В случае, когда инсулинома не найдена ни пред-, ни интраоперационно — «слепая» резекция не рекомендуется [5, 6, 17, 44].

В послеоперационном периоде почти у половины больных с инсулиномой отмечаются осложнения [2, 8]. Послеоперационная летальность обычно составляет 0—6%, хотя может достигать и 11—12% [2, 8, 40]. Послеоперационные осложнения приводят к необходимости в 6,4—8% случаев прибегать к релапаротомии [2, 8, 14]. J. Norton и соавт. [41] сообщают о 17% случаев релапаротомии в связи с послеоперационным панкреонекрозом. При повторных оперативных вмешательствах летальность возрастает в 2—3 раза [5, 40].

В структуре послеоперационных осложнений основное место занимают различные формы деструктивного панкреатита, нередко с исходом в абсцесс брюшной полости или забрюшинной клетчатки, наружный панкреатический свищ, псевдокиста ПЖ и перитонит. К снижению частоты послеоперационных осложнений в 1,5—2 раза, по мнению ряда хирургов [2, 14], приводят точная дооперационная топическая диагностика опухоли, применение в ходе интраоперационной ревизии ИОУЗИ и профилактика послеоперационного панкреатита, а также более широкое внедрение дистальных резекций ПЖ.

В исследовании Y. Zhao и соавт. [7], включавшем 292 пациента, которым было проведено 320 операций (энуклеация являлась операцией выбора), свищи ПЖ являлись наиболее частыми осложениями — 14,4%. Это подтверждается и данными F. Apodaca-Torrez и соавт. [45], которые наблюдали развитие свищей ПЖ при обследовании 20 больных, прооперированных с 1986 по 2004 г. При этом летальных исходов не отмечалось.

Ухудшают прогноз послеоперационного течения и приводят к большей летальности следующие факторы: отсутствие точной топической диагностики опухоли до операции, проведение интраоперационной ревизии без применения ИОУЗИ, локализация инсулиномы в глубине ткани железы при выполнении ее эксцизии или энуклеации; сопутствующее выраженное ожирение [1].

Хорошим результатом хирургического лечения инсулиномы считается исчезновение симптомов гипогликемии с нормализацией уровней глюкозы и ИРИ в крови. В исследовании X. Chen и соавт. [46], включавшем 74 пациента с инсулиномами (37 мужчин и 37 женщин, средний возраст 41 год), прооперированных с 1967 по 2001 г., было показано, что у 88,5% пациентов гликемия нормализовалась в первые 30 мин после операции, у оставшихся — в течение 2 ч. У 97,3% пациентов отмечалась временная гипергликемия, нормализовавшаяся в течение недели. У большинства пациентов нормализуются масса тела, повышаются работоспособность и память. Однако примерно у 10% больных и после операции остаются проявления энцефалопатии той или иной степени. Это связано с длительно существующей до операции гипогликемией и часто — с необратимыми изменениями в клетках коры больших полушарий. Таким образом, чем раньше удается диагностировать органический гиперинсулинизм, выявить его причину и произвести оперативное вмешательство, тем лучше отдаленные результаты лечения [1].

Контрольное наблюдение осуществляется через 3—6 мес после операции при спорадических инсулиномах, затем — только при рецидиве симптоматики [47].

В отдаленные сроки после удаления доброкачественных инсулином рецидивы гипогликемии появляются не более чем в 4—7% случаев, причем, как правило, более чем через 5 лет после первой операции [9, 38]. Гипогликемия в данных случаях не является проявлением истинного рецидива инсулиномы, а связана с появлением новой опухоли, причем нередко локализующейся в другом отделе ПЖ.

В заключение следует отметить, что при своевременно диагностированной доброкачественной инсулиноме ее прогноз как для жизни, так и для социальной реабилитации является вполне благоприятным. При злокачественных инсулиномах полноценное хирургическое вмешательство избавляет пациентов от клинических проявлений болезни и значительно продлевает их жизнь. Во всех случаях в основе эффективного лечения заболевания лежит точная топическая диагностика инсулиномы, которая основывается на применении современных методов визуализации. В последние годы с расширением диагностических возможностей МСКТ и УЗИ, а также появлением новых инструментальных методик, таких как ЭндоУЗИ, появилась возможность визуализизации опухоли диаметром менее 1 см, что привело к увеличению числа пациентов с выявленными инсулинпродуцирующими опухолями.