Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кривко А.А.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" Минздрава РФ, Москва

Мельниченко Г.А.

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Кузнецов Н.С.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Трошина Е.А.

Эндокринологический научный центр, Москва

Дедов И.И.

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

Современные технологии в диагностике и лечении инсулиномы

Авторы:

Кривко А.А., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С., Трошина Е.А., Дедов И.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2013;59(5): 36‑41

Просмотров: 2562

Загрузок: 50

Как цитировать:

Кривко А.А., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С., Трошина Е.А., Дедов И.И. Современные технологии в диагностике и лечении инсулиномы. Проблемы эндокринологии. 2013;59(5):36‑41.
Krivko AA, Melnichenko GA, Kuznetsov NS, Troshina EA, Dedov II. Modern technologies for diagnostics and treatment of insulinoma. Problemy Endokrinologii. 2013;59(5):36‑41. (In Russ.).

?>

Инсулинома — это нейроэндокринная опухоль, в 95—99% случаев локализующаяся в поджелудочной железе (ПЖ) и секретирующая инсулин. Инсулиномы — достаточно редкие опухоли, выявляющиеся с частотой 1—3 случая на 1 000 000 населения в год, но среди всех гормонально-активных опухолей ПЖ на их долю приходится 70—75% [1—5]. Приблизительно 10% инсулином мультицентричны и 5% ассоциированы с синдромом МЭН1 [4, 6, 7]. Инсулиномы чаще всего встречаются у лиц в возрасте 45—55 лет, однако описаны случаи у новорожденных и пожилых людей. Женщины заболевают в 2 раза чаще мужчин [8].

Размеры описанных инсулином варьируют от 0,2 до >10 см в диаметре, но большинство инсулином имеют небольшие размеры. В 70% случаев их диаметр не превышает 1,5 см, чем и обусловлены трудности топической диагностики. Как правило, эта опухоль одиночная (солитарная), а множественные поражения выявляются не более чем у 15% больных. Более 90—95% инсулином доброкачественны на момент их выявления, и 95—100% могут быть излечены хирургическим путем [3, 4, 7]. Злокачественные инсулиномы встречаются в 5—10% случаев [9]. Менее 10% пациентов со злокачественными инсулиномами имеют метастазы в печени, и их средняя выживаемость составляет не более 2 лет [4]. Поставить диагноз злокачественной инсулиномы на операции можно только при массивной местной инвазии опухоли или наличии метастазов.

Клинические проявления инсулиномы обусловлены ее гормональной активностью [3, 4]. Повышенная секреция инсулина обусловлена не только избыточным его синтезом в опухоли, но и нарушением регуляции функции β-клеток, не прекращающих высвобождать инсулин при низкой концентрации глюкозы в крови. В результате этого в кровь из печени поступает недостаточное количество глюкозы. Недостаточное снабжение мозга глюкозой является причиной активации симпатической нервной системы и увеличения содержания в крови катехоламинов, что клинически проявляется слабостью, потливостью, тахикардией, чувством тревоги, возбудимостью, тремором конечностей [3—5].

Гипогликемические симптомы могут быть сгруппированы в две группы. 1-я группа симптомов — результат нейрогликопении, включает головную боль, двоение в глазах, расплывчатость зрительных контуров, дезориентацию, головокружение, поведенческие отклонения, спутанность сознания, амнезию и редко — кому. 2-я группа симптомов — результат расстройств вегетативной системы, включает потливость, слабость, голод, тремор, тошноту, ощущение жара, страха, дрожи во всем теле [3, 4, 10].

Перечисленные симптомы в различных комбинациях встречаются у больных в 25—90% случаев. Неясная клиническая картина и недостаточная осведомленность многих клиницистов о симптомах этой болезни приводят к тому, что средняя продолжительность заболевания от появления первых его симптомов до постановки диагноза составляет 3—4 года, а в некоторых случаях достигает 10 лет. В первый год заболевания инсулиномы диагностируют менее чем в 10% случаев [3—5].

Фундаментом диагностики инсулиномы является триада Уиппла [4], которая включает:

— развитие приступов спонтанной гипогликемии натощак или после физической нагрузки вплоть до потери сознания;

— снижение во время приступа уровня глюкозы крови (<2,2 ммоль/л);

— быстрое купирование приступа внутривенным введением глюкозы или ее пероральным приемом.

Кроме того, проводится контрольный тест с 72-часовым голоданием, который является «золотым стандартом» диагностики инсулиномы; хотя некоторые исследователи считают адекватным тест с 48-часовым голоданием [3—5, 11, 12]. Данная проба основана на том, что у людей с гиперфункцией инсулярного аппарата при прекращении поступления углеводов с пищей развивается гипогликемия. Пациенту разрешают пить только воду. Определение уровня глюкозы в крови проводят вначале через 3 ч после последнего приема пищи, а впоследствии, по мере снижения уровня глюкозы в крови, интервалы между ее исследованием сокращаются до 0,5—1 ч. Развитие гипогликемической симптоматики со снижением уровня глюкозы до <2 ммоль/л, которая купируется введением раствора глюкозы, свидетельствует об органическом характере гиперинсулинизма. У 75% больных с инсулиномой проба с голоданием положительна в течение первых 24 ч. Когда при голодании появляются клинические проявления гипогликемии, а уровень глюкозы в плазме составляет <2,2 ммоль/л (<40 мг/дл), берут кровь для определения содержания инсулина, проинсулина, С-пептида. Отсутствие достаточного снижения уровня инсулина на фоне гипогликемии доказывает наличие автономной гиперпродукции инсулина [3—5, 11, 12].

Так как инсулиномы почти всегда локализуются в ПЖ (1/3 в головке, 1/3 в теле и 1/3 в хвосте) и, как правило, имеют небольшие размеры (82% — до 2 см, 47% — до 1 см), их топическая диагностика затруднена [3, 4, 13]. Поразительно широкий разброс данных топической диагностики между различными медицинскими центрами, очевидно, зависит от экспертного уровня специалистов и возможностей оборудования. До сих пор нет метода топической диагностики со 100% эффективностью. Любой предлагаемый топический алгоритм будет зависеть от стоимости, чувствительности метода, диагностических возможностей лечебного учреждения и экспертного уровня специалистов [4].

Такие традиционные методы визуализации очаговых образований ПЖ, как КТ и УЗИ, позволяют выявить инсулиному не более чем в 50% случаев, а при ее размере <1,0 см чувствительность методик снижается еще почти в 2 раза [14]. Так, по данным Ю.А. Морозова [15], чувствительность УЗИ составляет 33,8%, а КТ — 22,5%. В исследовании J. Svab и соавт. [16], включившем 60 пациентов с инсулиномами, оперированных в период с 1998 по 2000 г., чувствительность УЗИ составила 23%, а КТ — всего 4% [16]. В исследовании M. Machado и соавт. [14] чувствительность трансабдоминального УЗИ составила 30%, а КТ — 25%.

По данным последних проспективных исследований [17], чувствительность УЗИ и КТ составляет 30—80%. При этом КТ и УЗИ, как правило, выявляют метастазы в печени [3, 4, 7]. Так, J. Chung и соавт. [18] в 10-летнем исследовании, включавшем 20 пациентов с инсулиномами (средний возраст 46,4 года), продемонстрировали высокую чувствительность как УЗИ, так и КТ, составившую 81,8 и 73,7% соответственно.

На сканограммах, полученных с помощью УЗИ, инсулиномы, как правило, имеют четкий контур, округлую или овальную форму, неоднородную гипоэхогенную структуру без выраженной капсулы. На компьютерных томограммах инсулинома представляет собой образование с четкими границами, деформирующее контуры ПЖ и имеющее повышенную плотность по сравнению с окружающей тканью железы [19].

В последние годы для определения локализации инсулином стали широко применять мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ), эндоскопическое УЗИ (ЭндоУЗИ) и МРТ. В первые годы их применения информативность этих способов не превышала 75%, однако с течением времени стало возможным выявлять до 90% опухолей [20, 21].

МСКТ поджелудочной железы проводится с внутривенным контрастированием. Так как инсулиномы — это гиперваскуляризированные образования, они достаточно хорошо визуализируются как в артериальную, так и в венозную фазы. На сканограмме опухоль представляет собой гиперденсное образование с четкими контурами. Чувствительность этого метода для инсулинпродуцирующих опухолей составляет примерно 80% [4, 22]. Однако, по данным J. Botella Carretero и соавт. [23], чувствительность МСКТ является более высокой и достигает 100%.

Возможности ЭндоУЗИ в выявлении небольших дуоденальных опухолей оцениваются противоречиво [20, 22, 26]. Так, в исследовании M. Machado и соавт. [14] чувствительность ЭндоУЗИ составляла 27%. В более поздней работе H. Gouya и соавт. [27], включавшей 32 пациентов с инсулиномой, чувствительность ЭндоУЗИ являлась более высокой и составила 93,8%. В целом чувствительность ЭндоУЗИ в выявлении инсулином ПЖ, по данным мировой литературы [28, 29], колеблется от 72 до 94%.

ЭндоУЗИ является методом выбора в случаях неинформативности неинвазивных методов диагностики [4]. Кроме того, ЭндоУЗИ помогает оценить возможность энуклеации опухоли и расстояние между опухолью и вирсунговым протоком. ЭндоУЗИ демонстрирует лучшую чувствительность/специфичность при панкреатических локализациях опухоли, чем при экстрапанкреатических, а также при локализации опухоли в головке и теле ПЖ. Так, в исследовании J. Ardengh и соавт. [30], включавшем 12 пациентов с инсулиномой, чувствительность ЭндоУЗИ составила 83,3%. При этом опухоли, локализовавшиеся в головке и теле ПЖ, были обнаружены у всех пациентов, но локализованные в хвосте выявлялись только в 50% случаев. В более позднем исследовании этого автора [31], проведенном на большем клиническом материале (30 пациентов), были получены аналогичные результаты: общая чувствительность ЭндоУЗИ составила 86,6%, чувствительность в отношении опухолей головки и тела ПЖ — 100%, а в отношении опухолей хвоста — 55,5%.

МРТ в диагностике инсулиномы не получила широкого распространения. Это связано с невысокой чувствительностью этого метода при его высокой стоимости. Кроме того, применение МРТ ограничивают артефакты, связанные с движением и дыханием пациента. МРТ может быть использована у пациентов с аллергической реакций на йодсодержащие контрасты, у больных с почечной недостаточностью, а также в случаях, когда требуется исследование с низкой лучевой нагрузкой. При этом, по данным разных исследователей [32], чувствительность МРТ составляет 55—90%. Однако существуют исследования [33], демонстрирующие бо`льшую специфичность МРТ, чем МСКТ (98% против 89%).

В топической диагностике инсулином также может быть применен артериально стимулированный забор крови (АСЗК). АСЗК выполняется одновременно с селективной ангиографией ПЖ (контраст поочередно вводится в гастродуоденальную, селезеночную, верхнюю брыжеечную артерии). Метод основан на повышении уровня инсулина в периферической крови в ответ на внутриартериальное введение глюконата кальция. Достоверным в плане определения места расположения инсулиномы считается повышение уровня иммунореактивного инсулина после стимуляции соответствующей зоны ПЖ более чем в 2 раза. По данным ряда авторов [19, 34], чувствительность метода довольно велика и колеблется от 88 до 100%. Трудности в интерпретации результатов АСЗК связаны с особенностями кровоснабжения опухоли из бассейнов двух артерий, а также с низкой гормональной активностью образования. Размер опухоли не оказывает влияния на диагностические возможности метода [34]. Технические сложности, связанные с ангиографией, и сопоставимая с другими методиками диагностическая ценность заставляют клиницистов прибегать к более доступным методам диагностики. Однако необходимо обратить внимание на возможности АСЗК в диагностике микроаденоматоза и гиперплазии эндокринных клеток ПЖ, при которых выделить зону поражения ПЖ с помощью обычных методов довольно трудно [19].

К сожалению, любые предоперационные исследования не позволяют абсолютно достоверно определить локализацию инсулиномы, что делает необходимым поиск опухоли во время хирургического вмешательства. Неудача дооперационного исследования при уверенности в органическом характере гиперинсулинизма не должна являться основанием для отказа от операции, во время которой и проводится окончательный поиск опухоли и решается вопрос о целесообразности и объеме оперативного вмешательства. Более того, некоторые авторы [14] рекомендуют не использовать в дооперационном периоде дорогостоящие инструментальные методы, если органическая природа гипогликемии подтверждается лабораторными тестами.

Для точного определения локализации опухоли и коррекции хирургической тактики проводятся пальпация и интраоперационное УЗИ (ИОУЗИ) ПЖ. ИОУЗИ должно рутинно использоваться при оценке всех панкреатических изменений [4, 17]. Это исследование, применяемое в последние годы, позволяет выявить инсулиному в 95—100% случаев [2, 14]. ИОУЗИ помогает не только определить расположение опухоли, но и выбрать оптимальный метод операции и доступ к опухоли для ее энуклеации.

В исследовании Н.М. Кузина и А.В. Егорова [19] ИОУЗИ было произведено у 55 пациентов, и это дало возможность во всех случаях либо выявить, либо исключить инсулиному. Чувствительность ИОУЗИ составила 100%, а специфичность — 98,7%. При инсулиномах ИОУЗИ выявляет округлое гипоэхогенное образование, видимое в двух проекциях и четко отграниченное от окружающей ткани.

ИОУЗИ менее информативно при локализации инсулином в головке и крючковидном отростке ПЖ [14].

В исследовании, проводившемся с 1990 по 2008 г. и включавшем 17 пациентов с инсулиномами, 88% опухолей были выявлены интраоперационно при помощи ИОУЗИ и интраоперационной пальпации. Ни одному из пациентов не потребовалась слепая резекция ПЖ или реоперация из-за сложностей в топической локализации инсулиномы [35].

При анализе 31 случая инсулином (средний возраст пациентов — 38,4 года, 16 мужчин) за 13-летний период (1992—2005 гг.) чувствительность пальпации ПЖ и ИОУЗИ составила соответственно 76 и 92% [36].

В исследовании D. Andronesi и соавт. [37], проводившемся с 1986 по 2009 г. и включавшем 16 пациентов с инсулиномами, продемонстрирована еще большая чувствительность этих методов. Так, чувствительность ИОУЗИ как единственного метода диагностики составила 93%, а комбинация ИОУЗИ и интраоперационной пальпации ПЖ достигала 100%. M. Machado и соавт. [14] получили сходные данные: интраоперационная пальпация локализовала опухоли в 98,2% случаев, а в сочетании с ИОУЗИ позволяла выявить все новообразования.

Высокая чувствительность ИОУЗИ, по мнению ряда авторов, делает ненужной дооперационную топическую диагностику инсулином. Этого мнения придерживается, в частности, T. Bottger [38], который объясняет свою позицию тем, что причиной гиперинсулинизма в 80—90% случаев являются одиночные инсулиномы; интраоперационно 87,5% из них пальпируется, 83% выявляется при помощи ИОУЗИ, а при комбинации обоих методов возможно достичь 97% выявления одиночных инсулином.

После установления органической природы заболевания и топической диагностики инсулиномы возникает вопрос о выборе метода лечения. Единственным методом радикального лечения инсулиномы является хирургический. Так как инсулинома отличается низкой частотой злокачественности, операция приводит к излечению (примерно в 90% случаев) [3, 4, 7, 24]. При этом число послеоперационных осложнений колеблется от 25 до 70%, а летальность — от 1,9 до 12% [9, 39]. Многие хирурги [9] отмечают неплохие результаты при радикальном лечении даже злокачественных инсулином: 5-летняя выживаемость превышает 50—60%.

Поскольку подавляющее большинство пациентов с инсулиномой излечиваются хирургически, медикаментозное лечение используется в предоперационном периоде для контроля гликемии, а также у неоперабельных пациентов с распространенными метастазами или при отказе больного от операции [3, 4, 7].

Только у части больных контроль гликемии успешно достигается применением октреотида и лантреотида, поскольку рецепторы, связывающиеся с этими препаратами, экспрессируются менее чем в 40% инсулином [40]. Диазоксид, снижающий секрецию инсулина β-клетками ПЖ, также может применяться как средство поддержания нормогликемии при гиперинсулинизме. Препарат назначается в дозе 50—300 мг/сут с возможным увеличением дозы до 600 мг/сут [3, 4]. Побочными эффектами являются отеки, увеличение массы тела, почечная недостаточность и гирсутизм. В недавних исследованиях [5] на небольшом числе случаев злокачественных инсулином продемонстрирована эффективность ингибиторов mTOR-киназы (эверолимус, рапамицин) в контроле секреции инсулина и гипогликемии.

Для купирования гипогликемий можно использовать глюкокортикоиды. Гипергликемизирующий эффект глюкокортикоидов достигается за счет контринсулярного действия и проявляется при применении больших доз препаратов.  Однако они дают кратковременный эффект, а парентеральный способ применения большинства таких препаратов ограничивает их использование. Начальная суточная доза препарата должна быть эквивалентна 15—20 мг преднизона; при необходимости дозу увеличивают. При отсутствии эффекта от 60—80 мг дозу быстро снижают до полной отмены препарата [19].

При хирургическом лечении инсулиномы операцией выбора является ее энуклеация [2, 14, 41]. При этом возможно использовать лапароскопический доступ, если топически опухоль диагностирована на предоперационном этапе [7, 24]. Дистальной резекции ПЖ отдается предпочтение при расположении опухоли в глубине ткани тела и хвоста органа, а также в непосредственной близости от протока ПЖ и селезеночных сосудов и при наличии множественных инсулином. При четком предоперационном топическом диагнозе инсулиномы в теле или хвосте ПЖ может быть выполнена лапароскопическая энуклеация или резекция [7, 17, 24]. При локализации новообразования в глубине ткани головки и особенно крючковидного отростка может быть рассмотрен вопрос о выполнении панкреатодуоденальной резекции, хотя к этому оперативному вмешательству при доброкачественных опухолях нужно подходить строго индивидуально, учитывая его большую травматичность. Экспресс-метод определения уровня инсулина в крови позволяет определить полноту удаления всех инсулином и достаточность объема резекции при диффузных поражениях ПЖ [42].

Для корректной диагностики и точного классифицирования по критериям ВОЗ и TNM все удаленные инсулиномы в обязательном порядке должны подвергаться макро- и микроскопическому исследованию [43]. Обязательно определение митотического индекса и индекса пролиферации Ki67 с целью оценки злокачественности. Наличие злокачественной опухоли является показанием к выполнению дистальной резекции ПЖ или панкреатодуоденальной резекции [19].

По мнению зарубежных исследователей [5, 6, 17, 44], в любых ситуациях нет необходимости в лимфаденэктомии; у небольшого числа больных с подозрением на злокачественную инсулиному или рецидив показано прицельное лечение местного рецидива и/или печеночных метастазов. В случае, когда инсулинома не найдена ни пред-, ни интраоперационно — «слепая» резекция не рекомендуется [5, 6, 17, 44].

В послеоперационном периоде почти у половины больных с инсулиномой отмечаются осложнения [2, 8]. Послеоперационная летальность обычно составляет 0—6%, хотя может достигать и 11—12% [2, 8, 40]. Послеоперационные осложнения приводят к необходимости в 6,4—8% случаев прибегать к релапаротомии [2, 8, 14]. J. Norton и соавт. [41] сообщают о 17% случаев релапаротомии в связи с послеоперационным панкреонекрозом. При повторных оперативных вмешательствах летальность возрастает в 2—3 раза [5, 40].

В структуре послеоперационных осложнений основное место занимают различные формы деструктивного панкреатита, нередко с исходом в абсцесс брюшной полости или забрюшинной клетчатки, наружный панкреатический свищ, псевдокиста ПЖ и перитонит. К снижению частоты послеоперационных осложнений в 1,5—2 раза, по мнению ряда хирургов [2, 14], приводят точная дооперационная топическая диагностика опухоли, применение в ходе интраоперационной ревизии ИОУЗИ и профилактика послеоперационного панкреатита, а также более широкое внедрение дистальных резекций ПЖ.

В исследовании Y. Zhao и соавт. [7], включавшем 292 пациента, которым было проведено 320 операций (энуклеация являлась операцией выбора), свищи ПЖ являлись наиболее частыми осложениями — 14,4%. Это подтверждается и данными F. Apodaca-Torrez и соавт. [45], которые наблюдали развитие свищей ПЖ при обследовании 20 больных, прооперированных с 1986 по 2004 г. При этом летальных исходов не отмечалось.

Ухудшают прогноз послеоперационного течения и приводят к большей летальности следующие факторы: отсутствие точной топической диагностики опухоли до операции, проведение интраоперационной ревизии без применения ИОУЗИ, локализация инсулиномы в глубине ткани железы при выполнении ее эксцизии или энуклеации; сопутствующее выраженное ожирение [1].

Хорошим результатом хирургического лечения инсулиномы считается исчезновение симптомов гипогликемии с нормализацией уровней глюкозы и ИРИ в крови. В исследовании X. Chen и соавт. [46], включавшем 74 пациента с инсулиномами (37 мужчин и 37 женщин, средний возраст 41 год), прооперированных с 1967 по 2001 г., было показано, что у 88,5% пациентов гликемия нормализовалась в первые 30 мин после операции, у оставшихся — в течение 2 ч. У 97,3% пациентов отмечалась временная гипергликемия, нормализовавшаяся в течение недели. У большинства пациентов нормализуются масса тела, повышаются работоспособность и память. Однако примерно у 10% больных и после операции остаются проявления энцефалопатии той или иной степени. Это связано с длительно существующей до операции гипогликемией и часто — с необратимыми изменениями в клетках коры больших полушарий. Таким образом, чем раньше удается диагностировать органический гиперинсулинизм, выявить его причину и произвести оперативное вмешательство, тем лучше отдаленные результаты лечения [1].

Контрольное наблюдение осуществляется через 3—6 мес после операции при спорадических инсулиномах, затем — только при рецидиве симптоматики [47].

В отдаленные сроки после удаления доброкачественных инсулином рецидивы гипогликемии появляются не более чем в 4—7% случаев, причем, как правило, более чем через 5 лет после первой операции [9, 38]. Гипогликемия в данных случаях не является проявлением истинного рецидива инсулиномы, а связана с появлением новой опухоли, причем нередко локализующейся в другом отделе ПЖ.

В заключение следует отметить, что при своевременно диагностированной доброкачественной инсулиноме ее прогноз как для жизни, так и для социальной реабилитации является вполне благоприятным. При злокачественных инсулиномах полноценное хирургическое вмешательство избавляет пациентов от клинических проявлений болезни и значительно продлевает их жизнь. Во всех случаях в основе эффективного лечения заболевания лежит точная топическая диагностика инсулиномы, которая основывается на применении современных методов визуализации. В последние годы с расширением диагностических возможностей МСКТ и УЗИ, а также появлением новых инструментальных методик, таких как ЭндоУЗИ, появилась возможность визуализизации опухоли диаметром менее 1 см, что привело к увеличению числа пациентов с выявленными инсулинпродуцирующими опухолями.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail