С появлением инсулиновых аналогов началась новая эра инсулинотерапии. Уникальная структура каждого аналога привлекает пристальное внимание к его особым возможностям в контроле сахарного диабета (CД). Для клинической практики важен анализ как многоцентровых рандомизированных клинических исследований, сравнивающих сахароснижающую эффективность и безопасность аналогов, так и пилотных исследований, анализирующих плейотропные эффекты аналогов.

Инсулинотерапия является наиболее эффективным методом лечения СД 2-го типа (СД2) [1]. Однако риск гипогликемий и увеличения массы тела на фоне инсулинотерапии — один из основных барьеров для ее инициации как для врача, так и для пациента [2—5]. Начало инсулинотерапии требует значительных затрат времени на обучение пациента, подбор оптимального режима и дозы [5]. Назначение препаратов базального инсулина является весьма эффективным стартовым шагом в решении этой проблемы [5]. Появившись после гларгина, детемир (был одобрен к использованию в Европе в 2004 г., в США в 2005 г, в России в 2006 г.) сформировал группу аналогов инсулина продленного действия.

Идеальный аналог базального инсулина должен иметь продолжительность действия около 24 ч [6]. Аналоги базального инсулина контролируют гликемию и снижают риск гипогликемий за счет стабильного медленного высвобождения из подкожной жировой клетчатки [6], что позволяет имитировать физиологический профиль эндогенной секреции инсулина в ночное время и между приемами пищи [7]. Это выгодно отличает инсулиновые аналоги от НПХ, имеющего выраженный пик действия, создающего повышенный риск гипогликемий, значительную внутри- и межиндивидуальную вариабельность абсорбции, продолжительность действия менее 24 ч, что определяет необходимость многократных инъекций [8—10].

Полный анализ фармакодинамики препаратов инсулина невозможен, даже при введении одинаковой дозы в одинаковых условиях, из-за вариабельности абсорбции из подкожной клетчатки. Именно вариабельность сахароснижающего эффекта препаратов инсулина нередко является одним из главных препятствий в достижении оптимального гликемического контроля [11, 12]. Так, коэффициент внутри- и межиндивидуальной вариабельности эффекта инсулин-цинк-суспензии колеблется в пределах 35—55% [13], еще больше для инсулина НПХ: 18—68% [14], для инсулинов короткого действия: 20—30% [12, 15]. При разработке аналогов базального инсулина предполагалось снижение внутрииндивидуальной вариабельности фармакодинамики, однако инсулин гларгин не продемонстрировал ожидаемого улучшения в сравнении с инсулином НПХ [11].

Детемир в результате присоединения миристиновой кислоты в положении В29 (рис. 1)

В результате детемир является продленным аналогом с более медленным началом эффекта и менее выраженным пиком действия в сравнении с НПХ [18, 19]. Абсорбция инсулина детемир, представленного прозрачным раствором [20], не зависит от ресуспензии перед инъекциями и растворения кристаллов в подкожной клетчатке, как в случае с инсулином НПХ, а также от образования и растворения микропреципитатов, как при использовании инсулина гларгин.

Оба доступных на сегодняшний день аналога базального инсулина — детемир (Левемир) и гларгин — имеют схожие фармакодинамические профили (рис. 2),

Превосходство детемира над гларгином и НПХ было показано также в отношении вариабельности фармакокинетических показателей: максимальной концентрации (Cmax) — 18, 24 и 34% и INS-AUC_(0—∞) — 14, 28 и 33%. Уточним, что GIR-AUC_{(0—12 ч)}, мг·кг^-1· мин^-1 — площадь под кривой количества вводимой внутривенно глюкозы в интервале от 0 до 12 ч; INS-AUC_(0—∞) — площадь под кривой концентрации инсулина, определяемого после введенной дозы. Подтверждена также более низкая межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики инсулина детемир в сравнении с НПХ [23]. Это исследование продемонстрировало более предсказуемый сахароснижающий эффект при сравнении с другими базальными препаратами инсулина.

Низкая вариабельность абсорбции инсулина детемир лежит в основе меньшего риска гипогликемий в сравнении с инсулином НПХ [24]. Так, в клинических исследованиях у пациентов с СД1 и СД2 показано снижение количества общих и ночных гипогликемий при использовании детемира [25—28]. В 2-летнем рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании с участием 497 пациентов [29] было показано, что терапия инсулином детемир (Левемир) приводила к лучшему контролю углеводного обмена у пациентов с СД1 в сравнении с инсулином НПХ (обе группы до еды получали инсулин аспарт). Достигнут средний уровень HbA_1с 7,36 и 7,58%, гликемии натощак — 8,35 и 9,43 ммоль/л (р=0,019) соответственно. В группе инсулина детемир 22% пациентов достигли целевого значения HbA_1с <7,0% в отсутствие подтвержденных гипогликемий в течение последнего месяца лечения, а в группе НПХ число таких пациентов составило 13% (р=0,019). Риск тяжелых и ночных гипогликемий в группе инсулина детемир был ниже на 69 и 46% (p<0,001) соответственно (рис. 4).

Результаты метаанализа [30] продемонстрировали существенно более низкий относительный риск гипогликемических эпизодов при использовании инсулина детемир, чем НПХ у пожилых (ОР 0,59; 95% ДИ 0,42—0,83) и молодых пациентов (ОР 0,75; 95% ДИ 0,59—0,96).

В 26-недельном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании с параллельно-групповым дизайном, включившем детей с СД1 6—17 лет преимущественно с избыточной массой тела, сравнивали терапию инсулинами детемир (Левемир) и НПХ в комбинации с аспартом (НовоРапид). В группе детемир + аспарт были достигнуты более низкие уровни гликемии натощак в сравнении с НПХ + аспарт (8,4 ммоль/л против 9,6 ммоль/л; р=0,022) при меньшей вариабельности (SD 3,3 против 4,3; р<0,001) и снижении частоты ночных гипогликемий на 26% (р=0,04). При этом на комбинации детемира (Левемир) и аспарта (НовоРапид) отмечалось снижение ИМТ в отличие от его увеличения на терапии НПХ + аспарт (p<0,0001) [31].

Можно предположить, что меньшее количество гипогликемий является одним из факторов, определяющих более благоприятное влияние детемира на массу тела. Для подтверждения этой гипотезы было проведено 26-недельное рандомизированное многоцентровое открытое исследование, включившее 476 пациентов с СД2 с впервые назначенной инсулинотерапией детемиром или НПХ в дополнение к проводимой таблетированной сахароснижающей терапии [32]. В обеих группах были достигнуты хорошие показатели HbA_1с (6,6 и 6,5% соответственно). Однако в группе инсулина детемир в сравнении с НПХ прибавка массы тела была значительно меньше (1,2 кг против 2,8 кг; р<0,001), а риск гипогликемий (рис. 5)

Вместе с тем статистически значимой зависимости динамики массы тела от числа гипогликемий в группе детемира не выявлено. Напротив, в группе НПХ их количество прямо коррелировало с увеличением массы тела (р=0,003). Полученные результаты позволяют предположить, что благоприятное влияние инсулина детемир на массу тела реализуется не только через уменьшение количества гипогликемий, и, как следствие, числа перекусов, а посредством других механизмов [33]. Косвенным подтверждением служит тот факт, что терапия инсулином гларгин, значительно снижая риск гипогликемий, сопровождается сопоставимой с НПХ прибавкой массы тела [34].

Именно такой фразой A. Fritsche и H. Haring [35] обозначили интригу детемира. Инсулинотерапия детемиром (Левемир) практически не влияет на массу тела в сравнении с другими препаратами инсулина, уменьшая ее прибавку при СД2 [27, 36] и поддерживая массу тела стабильной при СД1 [26, 37]. Подобная ситуация на фоне терапии детемиром противоречит мнению, обусловленному всей предшествующей историей инсулинотерапии, о практически обязательном побочном эффекте экзогенного инсулина в виде прибавки массы тела [38, 39]. Терапия гларгином ассоциирована с большей прибавкой массы тела в сравнении с инсулином детемир [34, 40].

Механизмы реализации особого влияния детемира на массу тела продолжают изучаться. Известно, что инсулиновые рецепторы широко представлены в структурах ЦНС, в том числе в гипоталамусе [41], и вовлечены в регуляцию чувства голода и аппетита [42]. Благодаря присутствию в молекуле жирорастворимой миристиновой кислоты, детемир проникает через гематоэнцефалический барьер быстрее и в больших количествах, чем другие инсулины, и оказывает более сильное влияние на ядра гипоталамуса [43, 44]. Инсулин детемир способен активно регулировать чувство голода и насыщения, что также обусловлено его способностью связываться с альбумином [33]. Показано, что детемир в сравнении с другими инсулинами вызывает более выраженную реакцию ЦНС на гипогликемию [42]. В исследовании на здоровых добровольцах продемонстрировано, что введение детемира сопровождается улучшением чувствительности и распознавания гипогликемий [45].

Нераспознанные гипогликемии могут провоцировать жизнеугрожающие аритмии и внезапную кардиальную смерть [46]. Обсуждают аритмогенное влияние гипогликемии, связанное с нарушением процессов реполяризации миокарда, основным показателем которой служит интервал Q—T [47]. Гипогликемию и вызываемое ею удлинение интервала Q—T предполагают в качестве причины синдрома внезапной ночной смерти во сне («dead in bed syndrome») [48].

Инсулин проникает в головной мозг путем активного транспорта [49] и поддерживает энергетический гомеостаз ЦНС [50]. В эксперименте показано уменьшение потребления пищи и снижение количества жировой ткани в организме животных [51] и людей [52, 53] при введении инсулина в структуры ЦНС. В связи с этим было выдвинуто предположение о том, что инсулин реализует негативную, анорексигенную обратную связь между жировой тканью и головным мозгом.

Проведено исследование, в ходе которого здоровым респондентам в течение 90 мин проводилась внутривенная эугликемическая инфузия инсулинов детемира и человеческого инсулина. На ЭЭГ оценивали потенциалы постоянного тока, чувствительные к изменению концентрации инсулина [54]. Через 20 мин после начала инфузии пациентам разрешалось принимать пищу без каких-либо ограничений. Введение детемира приводило к отрицательному сдвигу потенциалов постоянного тока, чего не наблюдалось при введении человеческого инсулина. В группе детемира потребление пищи в ходе исследования было ниже на 303 ккал (1,257 и 1560 ккал соответственно, р<0,04). Анорексигенный эффект детемира был подтвержден также результатами других исследований [55, 56].

Предполагается, что нарушение действия инсулина в ЦНС ассоциировано с развитием ожирения и СД2 [57]. Влияние человеческого инсулина на цереброкортикальную активность ослаблено у лиц с ожирением, а инсулин детемир оказывает на нее выраженное влияние [58, 59]. Эти данные позволяют предположить, что детемир восстанавливает сниженный эффект инсулина на структуры ЦНС, способствуя физиологическому устранению дисрегуляции чувства голода и аппетита у пациентов с СД2 и ожирением.

Способность детемира преодолевать гематоэнцефалический барьер объясняется структурными особенностями его молекулы, липофильностью и способностью связываться с альбумином [59, 60].

В эксперименте было показано, что внутривенное введение инсулина детемир в сравнении с человеческим инсулином ассоциируется с более активным фосфорилированием рецепторов в гипоталамусе, коре головного мозга, наряду с повышением кортикальной активности. При этом активация детемиром инсулин-рецепторного каскада передачи сигнала была схожей в ЦНС, мышечной ткани и печени [59].

Инфузия детемира в сравнении с человеческим инсулином в большей степени активизировала аппетит, определяемый субъективно [61]. Эти данные позволяют предположить, что анорексигенный эффект детемира обусловлен не влиянием на исходное чувство голода, а на более быстрое наступление чувство насыщения [52].

Однако отметим, что по данным W. Banks и соавт. [62], концентрация инсулина детемир в ядрах гипаталамуса существенно не превышала таковую человеческого инсулина, в связи с чем возникли предположения, что благоприятное влияние детемира на массу тела и потребление пищи реализуется через иные механизмы, не связанные с прямым влиянием на рецепторы в ЦНС.

Частичное подтверждение [62] эта гипотеза нашла в экспериментах. Было показано большее повышение уровня адипонектина на введение детемира (Левемир) в сравнении с инсулином НПХ [63]. Уровень адипонектина снижается у лиц с ожирением, а повышение его концентрации обладает анорексигенным эффектом и сопровождается снижением массы тела [64]. Как адипонектин, так и лептин продуцируется жировой тканью и оказывает влияние на потребление пищи, инсулинорезистентность, а также липолиз [65, 66].

В 32-недельном рандомизированном перекрестном исследовании изучалось влияние инсулина детемир на потребление пищи и массу тела у пациентов с СД1 (n=23) [56]. Пациенты получали детемир или НПХ в комбинации с аспартом в течение 16 нед, после чего меняли препарат базального инсулина.

В конце каждого 16-недельного периода оценивали расход энергии, энергозатраты в покое, термогенез, обусловленный приемом пищи, массу тела, контроль гликемии, количество эпизодов гипогликемий и уровни гормонов, влияющих на чувство насыщения и распределение энергии.

Через 16 нед масса тела уменьшилась в группе детемира на 0,69±1,85 кг и увеличилась в группе НПХ на 1,7±2,46 кг (р<0,001). Потребление энергии оказалось достоверно меньшим на фоне терапии детемиром (2016±501 ккал/сут) в сравнении с НПХ (2181±559 ккал/сут) (р=0,026) при отсутствии значимых различий в контроле гликемии, количестве гипогликемий, энергозатратах. У пациентов, получавших инсулин детемир, были зарегистрированы достоверно меньшие уровни лептина и более высокие уровни резистина (р=0,039, р=0,047). После приема пищи уровни грелина и панкреатического полипептида (ПП) были выше в группе инсулина детемир (р=0,002, р=0,001).

Известно, что инфузия ПП сопровождается снижением потребления пищи в течение последующих 24 ч [67]. Одной из физиологических мишеней ПП является area postrema, через которую реализуется чувство насыщения [68]. В этой области заднего отдела продолговатого мозга представлены рецепторы к различным гормонам, регулирующим аппетит, в том числе и к глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1).

Таким образом, уменьшение энергопотребления, опосредуемое влиянием детемира на уровни гормонов, контролирующих чувство насыщения, может быть основным механизмом реализации его благоприятного влияния на массу тела. Снижение уровня лептина натощак, повышение концентрации резистина и грелинового ответа после приема пищи являются скорее следствием, но не причиной снижения массы тела [69]. Установлено, что пациенты, получающие инъекции детемира, потребляют энергии приблизительно на 160 ккал/сут меньше чем пациенты на терапии НПХ. Дополнительно проведенный статистический анализ не объяснил различия во влиянии на массу тела разным контролем гликемии и числом гипогликемий. Также установлено, что потребление энергии в группе детемира снижалось в основном за счет уменьшения потребления жиров [56] и белков [55, 56] (рис. 6).

Получены данные о способности детемира оказывать положительный эффект на инкретиновую дисфункцию. В эксперименте на животных продемонстрировано, что детемир (Левемир) в отличие от человеческого инсулина способен к активной стимуляции фосфорилирования протеинкиназы В в L-клетках тонкого кишечника, приводя к увеличению секреции ГПП-1. Этот уникальный эффект детемира, возможно, объясняет меньшую вариабельность гликемии и снижение риска гипогликемий, а также его благоприятное влияние на массу тела и регуляцию аппетита при СД [70].

Общим для препаратов инкретинового ряда и инсулина в лечении СД2 является их способность восстанавливать функцию β-клеток. Их совместное применение доказало высокую сахароснижающую эффективность [71—74]. Кроме того, использование в рамках такой комбинации инсулина детемир сопровождается отсутствием негативного влияния на массу тела при минимальном риске гипогликемий [71, 72], что позволяет рассматривать ее в качестве более предпочтительной при лечении СД2.

Способность детемира (Левемир) связываться с молекулами альбумина снижает ассоциацию последнего с неэтерифицированными жирными кислотами, что препятствует их транспорту во внесосудистое пространство в жировой и мышечной ткани через капиллярный мембранный барьер. В результате детемир обладает ограниченным доступом к периферическим тканям, а в печени открытые синусоиды делают доступным детемир для гепатоцитов, давая ему возможность реализовывать печеночные эффекты в гораздо большей мере, чем на периферии [33].

Можно предположить меньшую стимуляцию периферического липогенеза детемиром в сравнении с другими препаратами инсулина. Эта особенность детемира делает его использование более физиологичным, поскольку эндогенный инсулин секретируется в портальный тракт и попадает в печень, и только после этого достигает периферических тканей, тогда как подкожное введение человеческого инсулина нарушает баланс эффектов в печени и жировой ткани [33, 75]. При значениях гликемии 54 мг/% (3 ммоль/л) и ниже супрессия эндогенной продукции глюкозы была большей при применении детемира, чем НПХ, тогда как захват глюкозы периферическими тканями был меньшим [75]. Авторы предположили, что снижение периферического захвата глюкозы может объяснять меньшую прибавку массы тела и низкий риск гипогликемий при использовании детемира.

Детемир и человеческий инсулин по-разному влияют на преадипоциты. Введение последнего ассоциировано с клональной экспансией, в то время как детемир способен уменьшать адипогенез в сравнении с человеческим инсулином [76].

Экспериментальные данные [77] указывают на возможность благоприятного влияния детемира на липидные параметры. Инфузия детемира при проведении эугликемического клэмпа приводила к большему снижению концентрации неэтерифицированных жирных кислот в сравнении с введением гларгина при отсутствии различий в уровнях глицерина. Эти данные свидетельствуют, что благоприятное влияние инсулина детемир на липидный профиль опосредовано не более выраженным угнетением липолиза, а ускорением клиренса жирных кислот.

Более 20 лет назад обнаружен антинатрийуретический эффект инсулина (повышение канальцевой реабсорбции натрия) [78]. Задержка натрия способствует развитию артериальной гипертензии (АГ) у пациентов с СД [79]. При введении растворов натрия и препаратов инсулина в условиях эугликемического клэмпа было показано, что гиперинсулинемия сопровождается увеличением реабсорбции натрия [80, 81]. Основной мишенью в реализации почечных эффектов инсулина является система дистальных канальцев.

В связи со способностью связываться с альбумином и гипотетически сниженной клубочковой фильтрацией было предположено меньшее влияние детемира на канальцевую реабсорбцию натрия в сравнении с человеческим инсулином. Для подтверждения этой гипотезы проведено сравнительное рандомизированное исследование с оценкой влияния детемира и НПХ на массу тела и параметры водно-солевого обмена [82]. В исследование включались пациенты с СД2, уровнем HbA_1с <10,0% и экскрецией альбумина с мочой <30 мг/сут, при отсутствии неконтролируемой АГ и заболевания почек. В результате не было отмечено статистически значимых различий по влиянию детемира и НПХ на СКФ, уровень АД, активность ренина плазмы, уровни альдостерона, N-терминального мозгового натрийуретического пропептида в исследуемых группах. Однако в группе инсулина детемир уже через 7 дней масса тела снизилась на 0,8±0,2 кг, а в группе НПХ увеличилась в среднем на 0,4±0,2 кг (p<0,01). Также отмечена тенденция к увеличению почечной экскреции натрия на 3-й день лечения в группе детемира в сравнении с НПХ: [212 (160—266) моль/л против 185 (126—245) моль/л (р=0,07)] и снижению объема внеклеточной жидкости (18,2±3,4 л против 19,2±5,1 л; р=0,14). Результаты данного исследования подтверждают благоприятный эффект инсулина детемир на водно-солевой обмен, а также его многофакторное влияние на массу тела у пациентов с СД2.

Особенность структуры молекулы детемира, объясняя низкую вариабельность фармакодинамических показателей, определяет более предсказуемый сахароснижающий эффект этого препарата с меньшим риском общих и ночных гипогликемий в различных возрастных группах у пациентов с СД1 и СД2, чем в сравнении других препаратов базального инсулина. Многочисленные исследования продемонстрировали нейтральное влияние инсулина детемир на массу тела пациентов с СД1 и СД2. Выявлена способность инсулина детемир проникать через гематоэнцефалический барьер и активно регулировать чувство голода и насыщения, а также улучшать распознавание гипогликемий. Исследования показывают регулирующее влияние инсулина детемир на уровень адипонектина, грилина, ПП, лептина — гормонов, которые принимают непосредственное участие в регуляции аппетита, энергообмена и секреция которых нарушена при ожирении. Интересными представляются данные по стимулирующему влиянию инсулина детемир на секрецию ГПП-1, а также выявленная тенденция к увеличению почечной экскреции натрия и снижение объема внеклеточной жидкости в сравнении с НПХ.

Преимущества инсулина детемир (Левемир) в отношении низкого риска гипогликемий и уникальные плейотропные его эффекты делают данный аналог базального инсулина препаратом выбора в лечении СД1 и СД2.