Многие генетические синдромы ассоциированы с повышенной распространенностью сахарного диабета (СД). К ним относятся синдром Дауна, синдром Клайнфелтера, синдром Тернера и др. Следует отметить и синдром Вольфрама аутосомно-рецессивного заболевания, основными составляющими которого являются сахарный и несахарный диабет, атрофия зрительных нервов, нейросенсорная тугоухость [1]. СД 1-го типа часто сочетается с гипотиреозом (аутоиммунным тиреоидитом), гипертиреозом (болезнь Грейвса или гипертиреоидная стадия тиреоидита Хасимото), целиакией, витилиго, первичной надпочечниковой недостаточностью. MODY 5-го типа ассоциирован с поликистозом почек.

Представляем описание необычного случая сочетания двух редких моногенных заболеваний: MODY 2-го типа и врожденного ламеллярного ихтиоза.

Клинический случай

Мальчик, П.Э., 16 лет, диагноз «врожденный ламеллярный ихтиоз» установлен в роддоме на основании клинической картины (рис. 1, 2).

Из анамнеза известно, что у мамы пациента во время второй беременности диагностирован гестационный СД (медикаментозной терапии не получала, находилась на строгой диетотерапии); также она была 2 раза оперирована по поводу фолликулярного рака щитовидной железы. Бабушка по линии матери в течение 15 лет страдает СД 2-го типа (находится на терапии диабетоном) (рис. 3).

В возрасте 10 лет во время обследования в дерматологическом отделении по поводу ихтиоза было зафиксировано повышение уровня гликемии до 7,2 ммоль/л натощак. Проведен ОГТТ с нагрузкой глюкозой: 0 мин — 5,2 ммоль/л, 120 мин — 8,2 ммоль/л. HbA_1с 7,4%. Диагностирована нарушенная толерантность к углеводам, назначена диетотерапия. В 11 лет: (HbA_1с 5,9%, ОГТТ: 0 мин — 6,5 ммоль/л, 60 мин — 12 ммоль/л, 120 мин — 7,9 ммоль/л; отсутствие специфических для СД 1-го типа аутоантител.

В 12 лет при обследовании в клинике Йельского университета США при молекулярно-генетическом исследовании диагностированы MODY 2-го типа и врожденный ламеллярный ихтиоз.

Ребенок находился на диетотерапии; лекарственной терапии по поводу диабета не получал. По поводу ихтиоза до 5 лет находился на курсовом лечении ретиноидами без выраженного положительного эффекта. Далее ретиноиды были отменены из-за повышения трансаминаз в крови, развития гепатомегалии.

В возрасте 16 лет обследован в ФГБУ ЭНЦ. Мальчик пропорционально сложен. Рост 160,9 см (SDS=–1,7). Масса тела 52 кг (SDS=–1,01). ИМТ 20,09 кг/м² (SDS=0,03). По всей поверхности кожи чешуйки коричневой окраски. На ладонях и подошвах гиперкератоз, усиление кожного рисунка (см. рис. 2). На коже головы мелкопластинчатое шелушение. Поражение век по типу эктропиона (рис. 4).

Установлена нормальная секреция инсулина и С-пептида, что не характерно для СД 1-го типа, инсулинорезистентность отсутствует [индексы инсулинорезистентности Matsuda 3,42 (норма >2,5), Karo 0,86 (норма >0,3), HOMA 1,81 (норма <3,2)]. При суточном мониторировании гликемия колебалась от 5,9 до 10,7 ммоль/л (через 1,5 ч после приема пищи). Во время проведения ОГТТ максимальный уровень гликемии на 60 мин — 13,3 ммоль/л. Выявлены пролапс митрального клапана I степени, ангиопатия сетчатки, миопический астигматизм. Осмотр неврологом: диабетическая нейропатия отсутствует. При HLA-типировании установлены 2 нейтральных по отношению к СД 1-го типа гаплотипа:

DRB1*11,DQA1*0101,DQB1*0301 и DRB1*14,DQA1*0501,DQB1*0303

Антитела к GAD (глютаматдекарбоксилаза) 0,4 Ед/мл (норма 0—1), антитела к инсулину 1,74 Ед/мл (норма 0—10), антитела к тирозинфосфатазе менее 15 Ед/мл (норма 0—15), антитела к клеткам островков Лангерганса 5,59 Ед/мл ( норма 0—10).

При молекулярно-генетическом исследовании гена глюкокиназы в последовательности 3 экзона выявлена гетерозиготная мутация Gly80Ser.

MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) — это гетерогенная группа неиммунных форм СД, характеризующихся аутосомно-доминантным типом наследования [2, 3]. MODY относится к редким заболеваниям и его частота в среднем составляет около 2—5% всех типов СД [3].

В зависимости от генетического дефекта выделяют несколько типов этого заболевания (табл. 2).

MODY 2-го типа обусловлен мутацией гена глюкокиназы. Эти мутации приводят к 2 разнонаправленным по патогенезу состояниям — СД и неонатальной гиперинсулинемии [4]. Глюкокиназа относится к ферментам семейства гексокиназ и является катализатором в АТФ-зависимом фосфорилировании глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата. Глюкокиназа экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы, гепатоцитах и в определенных зонах костей. Снижение активности глюкокиназы приводит к повышению порога чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе и нарушению метаболизма глюкозы в печени [9, 10].

Среди всех моногенных форм СД MODY 2-го типа протекает наиболее благоприятно и сопряжен с меньшим риском макро- и микроангиопатий. Для MODY 2-го типа характерна длительная умеренная гипергликемия натощак (5,5—8 ммоль/л) отсутствие клинических проявлений СД, относительно нормальный уровень гликированного гемоглобина (5,5—5,7%), отсутствие инсулинорезистентности и избыточной массы тела и отягощенный по СД взрослого типа семейный анамнез [2]. Чаще всего MODY 2-го типа диагностируется случайно. Основным методом лечения является диетотерапия. Данной группе пациентов необходимо динамическое наблюдение для раннего выявления диабетических осложнений.

Ихтиозы представляют собой большую группу генетических заболеваний кожи сопровождающихся шелушением. Выделяют несколько вариантов ихтиоза: мраморный ихтиоз, ламеллярный ихтиоз, небуллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия, буллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия, Х-сцепленный ихтиоз и обыкновенный ихтиоз [11]. Ламеллярный ихтиоз — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в генах TGM1 (локализован на 14-й хромосоме), ABCA12 (2q34), ALOX12B (17p13.1), ALOXE3 (17p13.1), STS, CYP4F22 (9p13.12). Эти гены отвечают за синтез ферментов и переносчиков, участвующих в транспорте и сборке компонентов рогового слоя кожи [11—13].

Главным клиническим проявлением ихтиоза является крупнопластинчатое шелушение. Новорожденный рождается в «collodion membrane» полупрозрачном плотном слое кожи, сходящем к 10—14-м дням жизни. Клиническая картина ламеллярного ихтиоза, помимо крупнопластинчатого шелушения включает: 1) эктропион (выворт век), возникающий вследствие натяжения неэластичной кожи лица, с частыми воспалительными процессами в конъюнктиве и роговице; 2) диффузную алопецию; 3) нарушения терморегуляции (за счет ослабленного потоотделения); 4) инфекционно-воспалительные заболевания кожи вследствие потери ею барьерных свойств [14, 15]. В терапии ихтиоза используют системные ретиноиды, увлажняющие и кератолитические крема и мази, глазные капли. Однако действительно эффективных методов лечения данного заболевания в настоящее время не существует.

В доступной литературе нами не обнаружено описаний сочетания врожденного ламеллярного ихтиоза и MODY 2-го типа. Имеются две публикации, в которых описывается сочетание СД 1-го типа и приобретенного ихтиоза, а также сочетание ихтиозиформного дерматоза с СД 2-го типа [16, 17]. В первой публикации приведено описание 14-летней девушки афроамериканского происхождения, страдающей СД 1-го типа в течение 6 мес. Проявления приобретенного ихтиоза в виде темных шелушашихся бляшек на задней поверхности шеи, в подмышечных впадинах, в области обеих болеберцовых костей и крестца возникли вместе с симптомами диабета. Наследственность пациентки не была отягощена по заболеваниям кожи. Авторы связывают возникновение ихтиоза с декомпенсацией заболевания (HbA_1с 20,1%).

Во второй публикации прослеживается четкая связь между СД 2-го типа и ихтиозиформных дерматозом. Описаны три поколения арабской семьи, в которой имеется несколько близкородственных браков (рис. 5).

Учитывая отсутстие данных в литературе о сочетании врожденного ламеллярного ихтиоза и MODY 2-го типа, а также локализацию ответственных генов на разных хромосомах и отсутствие указаний на возможное взаимодействие продуктов этих генов, следует полагать, что сочетание двух редких моногенных заболеваний является случайным.