- Издательство «Медиа Сфера»
Характер и механизмы поражения миокарда у пациентов с феохромоцитомой не до конца понятны. Ранние исследования оценивали их как ишемию и некроз в результате стенотического поражения коронарных артерий. Эта точка зрения подкреплялась результатами патоморфологических исследований: у пациентов с феохромоцитомой выявлялись стеноз и тромбоз коронарных артерий, некроз миокарда [1—4]. Распространенность ИБС среди лиц с феохромоцитомой достаточно велика. Инфаркт миокарда без подъема или с подъемом сегмента ST отмечался у 6,2% пациентов с феохромоцитомой [5]. Проблема неспецифичности ЭКГ-изменений при кризовом течении феохромоцитомы (девиация ST, изменения комплекса QRS) и кардиоцитолитическом синдроме (положительные уровни маркеров миокардиального цитолиза — тропонина, МВ-фракции креатинфосфокиназы) обсуждается достаточно давно.
Возрастает количество сообщений о специфическом неишемическом поражении миокарда у пациентов с феохромоцитомой, которое характеризуется развитием симптомов сердечной недостаточности (вплоть до тяжелого шока и отека легких), аритмий (в том числе и жизнеугрожающих желудочковых тахикардий), неспецифическими изменениями ЭКГ, гипертрофией или дилатацией миокарда левого желудочка, нарушениями локальной кинетики и снижением глобальной сократимости миокарда без значимого стенотического поражения коронарных артерий (катехоламин-индуцированная кардиомиопатия — КИ КМП) [6]. В качестве основной причины развития КИ КМП рассматривается токсическое действие катехоламинов на миокард, опосредованное изменением плотности и функции β-адренорецепторов, активацией оксидативного стресса и индукцией апоптоза кардиомиоцитов.
W. Liao и соавт. [7] наблюдали 25 больных с феохромоцитомой, у которых были отмечены клинические, лабораторные и ЭКГ-изменения, характерные для апоптоза миокардиоцитов разного генеза (как ишемического, так и дисгормонального). У 5 больных с наиболее тяжелыми проявлениями миокардиодистрофии была проведена предоперационная коронарография. Ни у одного из них не было выявлено клинически значимых стенозов коронарных сосудов даже на фоне повышения артериального давления (АД) во время процедуры. G. Hass и соавт. [8] наблюдали 19 больных с аналогичными предоперационными изменениями миокарда, имитировавшими ИБС. В отдаленном послеоперационном периоде ЭКГ-изменения у подавляющего большинства пациентов регрессировали.
Крайне интересна в этом отношении работа P. van Braeckel и соавт. [9], в которой авторы проводят параллель между феохромоцитомой и стресс-кардиомиопатией (инвертированной, такоцубо), изучение которой началось относительно недавно. Стрессовая кардиомиопатия, или кардиомиопатия такоцубо, характеризуется транзиторным шарообразным расширением верхушки левого желудочка, имеющим неишемическую природу, и внезапным преходящим снижением сократимости миокарда. В связи с тем, что слабость миокарда может вызываться эмоциональным стрессом, это состояние называют также «синдромом разбитого сердца».
Такоцубо-кардиомиопатия (КМП) имеет клинические характеристики, типичные для острого коронарного синдрома с повышением или без повышения сегмента ST: острое начало, болевой синдром в грудной клетке, глубокие зубцы Т на ЭКГ, диагностически значимое повышение уровня биомаркеров некроза миокарда. В отличие от ишемического поражения миокарда нарушения локальной кинетики левого желудочка в этих случаях не соответствуют зоне кровоснабжения какой-либо коронарной артерии, а захватывают либо верхушечные сегменты (классический вариант), либо базальные и средние сегменты (инвертированный вариант). При этом отмечается снижение фракции выброса левого желудочка, которое в ряде случаев достигает критических значений и сопровождается развитием кардиогенного шока. В то же время нарушения локальной кинетики левого желудочка и снижение его глобальной функции носят обратимый характер. Коронарография не выявляет значимого стенотического поражения коронарных артерий. Прогноз относительно благоприятный, госпитальная смертность составляет 1,1% [10].
Механизмы развития такоцубо-КМП до конца не установлены. В качестве возможных механизмов рассматриваются индуцированный катехоламинами генерализованный спазм мелких коронарных артерий, нарушения микроциркуляции и катехоламин-индуцированное повреждение миокарда [10]. Недавно предложена еще одна экспериментально подтвержденная гипотеза. Развитие характерной локализованной дисфункции миокарда связано с базально-апикальным градиентом β2-адренорецепторов и специфическим влиянием на них высоких концентраций адреналина в плазме. Адреналин в высоких концентрациях вызывает опосредованное β2-рецепторами угнетение сократимости миокарда в области верхушки левого желудочка за счет «переключения» на ассоциированные с протеином G механизмы ингибирования сокращения кардиомиоцитов [11].
Такоцубо-подобная КМП описана и у пациентов с феохромоцитомой. В отличие от пациентов с классической такоцубо-КМП пациенты с катехоламин-индуцированной такоцубо-подобной КМП достоверно моложе, у них чаще развиваются тяжелая сердечная недостаточность и кардиогенный шок [12, 13].
Очевидно, что изучение патофизиологических и патоморфологических механизмов возникновения стрессовой кардиопатии (такоцубо) может привести к лучшему пониманию изменений, возникающих у части больных с феохромоцитомой, у которых развивается острая левожелудочковая недостаточность (отек легких), даже в условиях адекватной предоперационной подготовки и отсутствия коронарной болезни.
Ранее, когда у пациентов с феохромоцитомой не достигалась предоперационная компенсация артериальной гипертензии (АГ), отличить изменения, возникающие в результате прямого воздействия катехоламинов на миокард, от предшествующих заболеванию «коронарных проблем», было практически невозможно. Теперь же, когда проводят предоперационную α-блокаду, понятно, что при исключении АГ и компенсации гиповолемического синдрома критерии диагностики ИБС не отличаются от таковых в стандартной ситуации.
Материал и методы
В ЭНЦ в 2004—2012 гг. наблюдались 106 пациентов с феохромоцитомой. Диагностика ИБС осуществлялась только после проведения адекватной предоперационной α-блокады (по показаниям — дополнительно β-блокады). Ограничение 2004 г. связано с тем, что только с этого времени оценивалась эффективность предоперационной подготовки (на основании отсутствия гипертензивных эпизодов и коррекции гиповолемического синдрома).
Всем больным как до операции, так и в раннем послеоперационном периоде проводили ЭКГ. На дооперационном этапе всем выполнялась ЭхоКГ, после операции — по показаниям. В раннем послеоперационном периоде определяли уровень кардиоспецифических ферментов: МВ-фракции креатинфосфокиназы (МВ-КФК) и тропонина.
Из 106 пациентов дифференциальная диагностика ИБС и КИ КМП проводилась у 19. 1-ю группу составили 13 больных, у которых имелись данные эпикризов из различных лечебных учреждений о наличии в анамнезе острого инфаркта миокарда. У 4 из них отмечался болевой синдром, который мог быть ассоциирован с ИБС. Возраст больных колебался от 37 до 74 лет (в среднем 54 года); соотношение мужчины/женщины — 5/8; 2-ю группу составили 6 больных с повышением уровня биомаркеров некроза миокарда и/или ЭКГ-изменениями «ишемического типа» в раннем послеоперационном периоде (возраст от 28 до 49 лет, в среднем 34 года, соотношение мужчины/женщины — 4/2). У всех них после «отключения» опухоли от системного кровотока развился отек легких, причем не на высоте повышения АД, а через 10—70 мин после удаления опухоли.
Результаты и обсуждение
Приводим клиническое наблюдение.
Пациент Х., 28 лет, поступил в ЭНЦ с диагнозом: синдром множественных эндокринных неоплазий 2б типа. Феохромоцитома правого надпочечника, состояние после левосторонней адреналэктомии в 18-летнем возрасте. Медуллярный рак щитовидной железы Т3N1bM1 (метастазы в печени). Жалобы на приступообразное повышение АД до 210/120 мм рт.ст, на фоне ощущений перебоев сердца, общую слабость, головокружение при ортостазе. В анамнезе — левосторонняя адреналэктомия в 18 лет по поводу феохромоцитомы, тогда же выявлены узлы в щитовидной железе. В 3 этапа выполнена тиреоидэктомия, центральная и двусторонняя боковая лимфодиссекция. Гистологически — медуллярный рак щитовидной железы с метастазами во все удаленные лимфоузлы.
При поступлении: состояние удовлетворительное, в межприступном периоде АД 110/60 мм рт.ст. Отмечается характерная марфаноподобная внешность: гипермобильность суставов, межзубные диастемы, множественные ганглионейромы языка, губ и щек, характерные для синдрома Горлина (МЭН 2б).
Лабораторные данные: в общем анализе крови гематокрит 51%; уровень кальцитонина исходно 710 пг/мл, при проведении пробы с глюконатом кальция — пиковое повышение на 5-й минуте более 4000 пг/мл. В суточной моче: метанефрин 8353 нмоль/л (норма до 340), норметанефрин 1212 нмоль/л (норма до 430). Уровень кортизола при проведении супрессивного ночного теста с 1 мг дексаметазона — 27 нмоль/л, альдостерон — 180 пмоль/л (норма), активность ренина плазмы 3,2 нг/мл/ч (норма 0,8—2,5).
ЭКГ — без особенностей, на ЭхоКГ — пролапс митрального клапана, фракция выброса 62, зон гипо- и акинеза не выявлено, признаки легочной гипертензии, гипертрофии миокарда отсутствуют.
При выполнении мультиспирального КТ в области правого надпочечника определяется полициклическая опухоль 4,5×4,3×4,1 см, нативная плотность 31 ед.Н, интенсивно накапливает контраст в паренхиматозную фазу до 80 ед. Н, задерживая его в отсроченную фазу на уровне 65—70 ед.Н. Также отмечаются единичные субкапсулярные очаги в 8 и 6 сегментах печени до 1 см в диаметре, накапливающие контраст. В легких очаговых и инфильтративных изменений не выявлено.
В качестве предоперационной подготовки пациенту назначен доксазозин 10 мг/сут в течение 3 нед; на фоне приема препарата отмечается исчезновение гипертензивных кризов и постуральной гипотензии.
В день операции: центральное венозное давление (ЦВД) — 60 мм вод.ст., пациент в 9.00 перорально получил 10 мг доксазозина.
Интраоперационно: лапароскопический доступ, на фоне пневмоперитонеума кратковременные колебания АД до 200/110 мм рт.ст., сопровождающиеся брадикардией до 50 уд. в 1 мин, предсердной экстрасистолией. Время операции до удаления надпочечника — 45 мин, кровопотеря менее 50 мл. После удаления опухоли минимальное АД — 90/60 мм рт.ст., без применения вазопрессоров, ЦВД — 40 мм вод.ст. Через 30 мин после удаления опухоли на фоне прежних гемодинамических показателей отмечается снижение SpO2 до 80—85%, появление пены в интубационной трубке, в легких — крупнопузырчатые хрипы. Диагностирован отек легких, как проявление острой левожелудочковой недостаточности. Отек легких купирован введением петлевых диуретиков (лазикс 120 мг) в течение 15 мин. Проводилась продленная вентиляция легких в течение 2 ч; затем больной на фоне стабильных показателей гемодинамики и отсутствия дыхательных нарушений был экстубирован. В экстренном порядке определены: тропонин I — 1,5 мкг/л (интерпретация <0,4 мкг/л — некроз миокарда исключен, 0,4—2,3 мкг/л — серая зона, >2,3 мкг/л — некроз миокарда) и МВ-КФК — 24 ед. (норма 4—6). На ЭКГ отмечено снижение сегмента ST на 3 мм ниже изолинии в отведениях V4—V6. ЭхоКГ: данных за локальный гипокинез миокарда, расширение полостей сердца не получено, фракция выброса 59%.
Послеоперационное течение без особенностей. Клинических признаков отека легких в дальнейшем не отмечено. Через 20 ч оценена динамика кардиоцитолитического синдрома и ЭКГ. Тропонин I — менее 0,4 мкг/л, МВ-КФК — 6 ед., на ЭКГ положительная динамика (сегмент ST в отведениях V4—V6 на изолинии). На 5-е сутки после операции выполнена коронарография: значимого стенотического поражения коронарных артерий не выявлено.
У всех 19 пациентов на предоперационном этапе проводилось кардиологическое обследование, включавшее ЭКГ и ЭхоКГ. Суточный ЭКГ-мониторинг проведен у 5 пациентов 1-й группы и у 3 — 2-й группы. Показаниями являлись нарушения ритма в анамнезе или по данным стандартной ЭКГ. У 8 из 13 пациентов 1-й группы проведен нагрузочный тредмил-тест. У 5 тредмил-тест не проводился в связи с медикаментозной β-блокадой, этим больным сразу проводили коронарографию. Всего коронарография проведена у 7 из 13 пациентов 1-й группы.
Результаты тредмил-теста в 1-й группе: у 6 пациентов диагноз ИБС не подтвердился (толерантность к нагрузке высокая). У 1 пациента 62 лет диагностирована ИБС (толерантность к нагрузке низкая). Еще у одного больного 72 лет тест прекращен в связи с индукцией экстрасистолии на фоне физической нагрузки.
Результаты коронарографии в 1-й группе: только у 1 больного (пациент 62 лет с положительным нагрузочным тестом) диагностировано критическое сужение (более 80% просвета) коронарных артерий в 3 местах. Произведено стентирование в плановом порядке. У второго больного 72 лет (с индукцией экстрасистолии на фоне физической нагрузки) сужение коронарных артерий не более 50% (признано не требующим хирургической коррекции). Больной был оперирован по поводу феохромоцитомы без кардиальных осложнений.
Во 2-й группе 2 из 6 больных, перенесших в раннем послеоперационном периоде отек легких и имевших комплекс «повышенный уровень тропонина + девиация сегмента ST», проведена коронарография; изменений коронарных артерий не выявлено. У остальных 4 пациентов отмечены регрессия цитолитического синдрома и кардиографических изменений на 2-е сутки после операции, и диагноз ИБС исключен на основании ЭхоКГ (отсутствие зон гипокинеза) и отрицательного тредмил-теста.
Таким образом, из 19 больных с феохромоцитомой и подозрением на ишемическое поражение коронарных артерий только у 1 пациента с длительным анамнезом загрудинных болей доказана клинически значимая ишемия миокарда, требующая коррекции.
Мы провели анализ ряда факторов, которые могли привести к наиболее тяжелому кардиальному осложнению (отек легких). В качестве группы сравнения взята группа из 12 оперированных больных с феохромоцитомой с подозрением на ИБС, у которых не было отмечено отека легких.
Средний возраст пациентов в группе больных с отеком легких был меньше, чем в группе сравнения (34 года против 54 лет). Размер опухоли не влиял на возникновение осложнения. У всех 4 пациентов, по данным ЭхоКГ, не отмечено признаков легочной гипертензии.
Степень предоперационной компенсации у всех больных рассматриваемой группы была адекватной, т.е. приступы АГ нивелированы, синдром гиповолемии купирован по результатам предоперационного определения ЦВД (что являлось критерием включения в группу). Среднее время операции не отличалось от такового в группе сравнения. После «отключения опухоли» ни у одного пациента с отеком легких не отмечено гипотонии (систолическое АД <90 мм рт.ст.). Однако у всех 6 таких пациентов, по данным предоперационной лабораторной диагностики, отмечен преимущественно адреналиновый тип секреции опухоли (преобладание метанефрина). Двое из 6 пациентов с преобладанием адреналинового типа секреции имели синдром МЭН 2-го типа, для которого характерен именно этот вариант преимущественной секреции. В группе сравнения у 10 больных отмечен норадреналиновый тип секреции, у 2 — смешанный, с преобладанием секреции норадреналина.
В анализ не были включены пациенты с острой левожелудочковой недостаточностью, оперированные до 2000 г. В то время не было возможности определять уровень фракционированных метанефринов (а значит и определять преимущественный тип секреции), не применялась современная предоперационная подготовка и сложно было установить влияние различных факторов на возникновение отека легких. Однако даже в то время у специалистов, имеющих большой опыт, сложилось мнение о более вероятном отеке легких у пациентов с синдромом МЭН 2-го типа. В настоящее время мы знаем, что именно при этом синдроме опухоль преимущественно секретирует адреналин.
Таким образом, можно сделать вывод о повышенном риске возникновения острой левожелудочковой недостаточности у пациентов с преимущественным адреналиновым типом опухолевой секреции. Учитывая малое число больных, отсутствие интраоперационного ЭхоКГ-мониторинга), трудно прийти к определенному заключению относительно патогенетической взаимосвязи данного осложнения (острой левожелудочковой недостаточности) со стрессовой кардиомиопатией (такоцубо). Сложность оценки периоперационной кардиомиопатии у пациентов с феохромоцитомой заключается в том, что состояние, описываемое как «отек легких», иногда не связано с катехоламин-индуцированной дисфункцией левого желудочка. Отек легких может быть компонентом так называемого «острого респираторного дистресс-синдрома взрослых» или «острого повреждения легких», которые характеризуются клиническими признаками диффузного двустороннего отека легких при отсутствии признаков сердечной дисфункции, перегрузки жидкостью, хронических легочных болезней и повышения давления заклинивания легочной артерии выше 18 мм рт.ст. Патогенез острого респираторного дистресс-синдрома включает повреждение и воспаление альвеол и микроциркуляторного русла, которое приводит к повышению проницаемости легочных капилляров [14].
Острый респираторный дистресс-синдром взрослых встречается у пациентов с феохромоцитомой [15—23]; он может развиться и во время оперативного лечения опухоли [24, 25]. Аналогичные симптомы возникают у экспериментальных животных при инфузии высоких доз катехоламинов. Избыток катехоламинов считается ведущей причиной повреждения легочных капилляров с последующим повышением их проницаемости и развития негидростатического отека легких [26—28].
Локальное баллонообразное расширение верхушки сердца, характерное для стрессовой кардиопатии (такоцубо), выявляемое интраоперационно с помощью ЭхоКГ на высоте острой сердечной недостаточности, может указывать на связь между этими явлениями и позволяет сформировать группу риска больных, требующих применения специальных средств. Нам кажется, для указанной группы больных в первую очередь должны рассматриваться следующие две позиции.
1. Применение α-метилпаратирозина в качестве основного средства предоперационной подготовки. В качестве предоперационной подготовки у пациентов с феохромоцитомой в настоящее время применяются α- и β-адреноблокаторы, которые не препятствуют выбросу катехоламинов опухолью. С целью может быть использован α-метилпаратирозин, который блокирует синтез катехоламинов и применяется для длительного контроля симптомов у пациентов со злокачественной, неоперабельной феохромоцитомой. Имеются сообщения и о применении α-метилпаратирозина в предоперационной подготовке у пациентов с феохромоцитомой. Применение α-метилпаратирозина совместно с α-адреноблокаторами в сравнении с монотерапией α-адреноблокаторами обеспечивает более адекватный интраоперационный контроль АД, меньшую потребность в интраоперационной гипотензивной терапии [29—31]. Кроме того, включение α-метилпаратирозина в фармакологическую подготовку приводит к снижению частоты постоперационной гипотонии и уменьшает потребность в вазопрессорах и волюмической поддержке [29, 31].
Таким образом, α-метилпаратирозин может снижать риск тяжелого периоперационного повреждения миокарда у пациентов высокого риска. Однако для уточнения его роли в предоперационной подготовке пациентов с феохромоцитомой требуется проведение рандомизированных клинических исследований.
2. Применение при отеке легких средств, улучшающих контрактильную способность миокарда (левосимендан). В остро возникшей ситуации периоперационного отека легких при отсутствии симптомов кардиогенного шока и выраженной гипотензии могут применяться β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и диуретики. При наличии кардиогенного шока применяются инотропные средства (аналоги катехоламинов), внутриаортальная баллонная контрпульсация [32]. В то же время применение β-адреномиметиков может усугублять повреждение миокарда и увеличить смертность.
Оптимальным препаратом для лечения наиболее тяжелых вариантов катехоламин-индуцированного повреждения миокарда, сопрождающихся кардиогенным шоком, может быть левосимендан — сенситайзер кальциевых каналов, обладающий инотропным эффектом без стимуляции β-адренорецепторов. На экспериментальных моделях такоцубо-КМП левосимендан улучшал сократимость миокарда без негативного влияния на смертность [11] и (в сравнении с β-адреномиметиками) повышал выживаемость у пациентов с тяжелой острой сердечной недостаточностью [33] и критическими состояниями [34]. Случаи успешного применения левосимендана у пациентов с феохромоцитомой, осложненной КИ КМП и кардиогенным шоком, единичны [35].
Левосимендан может рассматриваться как перспективный препарат для лечения наиболее тяжелых, осложненных кардиогенным шоком, случаев КИ КМП.