Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), обусловленная дефицитом 11β-гидрокси­лазы, является второй по частоте встречаемости формой ВДКН (5—8%), распространенность которой в европейской популяции составляет в среднем 1:100 000—200 000 новорожденных [1]. Классический фенотип заболевания ввиду значительного или почти полного отсутствия синтеза кортизола и избыточной продукции андрогенов корой надпочечников характеризуется симптомами пре- и постнатальной вирилизации у девочек и ложного прежде­временного полового развития у мальчиков. Накоп­ление промежуточных продуктов синтеза гормонов коры надпочечников, обладающих минералокортикоидной активностью, является причиной артериальной гипертензии [2—4]. Неклассическая форма дефицита 11β-гидроксилазы (НК11βОН), обусловленная частичным дефектом синтеза кортизола, предполагает более «мягкий» фенотип и проявляется у обоих полов синдромом гиперандрогении, также нередко сочетающимся с артериальной гипертензией [5—7].

Как и в случае классического варианта, причиной НК11βОН являются мутации в гене CYP11B1, кодирующем фермент 11β-гидроксилазу. Первые клинические описания случаев классического фенотипа дефицита 11β-гидроксилазы опубликованы в середине 50-х годов XX века. К настоящему времени в гене CYP11B1 верифицировано более 70 мутаций, приводящих к развитию этого варианта заболевания [8, 9]. Несмотря на встречающиеся в литературе уже в 80-е годы прошлого столетия клинико-гормональные характеристики пациентов с неклассической формой дефицита 11β-гидроксилазы [10], случаи генетически подтвержденной HK11βOH опубликованы в единичных зарубежных работах [5—7] только в конце 90-х годов.

До настоящего времени описания пациентов с HK11βOH в отечественной литературе отсутствуют. Мы приводим описание 3 клинических случаев неклассической формой дефицита 11β-гидроксилазы, обусловленными мутациями в гене CYP11B1.

Гормональные исследования: количественное определение прямого ренина в плазме проводили методом хемилюминесцентного иммуноанализа (CLIA) с помощью анализатора LIASON. Активность ренина плазмы (АРП) измеряли радиоиммунологическим методом с помощью наборов фирмы IMMUNOTECH. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) определяли с использованием автоматического анализатора VITROS ECi («Johnson & Johnson», «Ortho-Clinical Diagnostics), уровни АКТГ — с помощью автоматического анализатора Cobas e411. Содержание кортизола, тестостерона, 21-дезоксикортизола, 17-ОН-прегненолона, 17-ОН-прогес­терона (17-ОНП), кортикостерона, прогестерона, 11-дезоксикортизола, дегидроэпиандростерона (ДГЭА), андростендиона до и после стимуляции синактеном-депо (1 мг в/м однократно) исследовали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии — тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС/МС) в соответствии с уникальной методикой, разработанной в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ. Такой анализ получил название мультистероидного анализа. Система ЖХ-МС/МС состояла из градиентного насоса Agilent 1200 с дегазатором, изократического насоса Agilent 1200 и тандемного масс-спектрометра Agilent 6410, сопряженного с источником ионизации APPI (фотоионизация при атмосферном давлении). В качестве внутреннего стандарта использовался 17-гидроксипрогестерон-2,2,4,6,6,21,21,21-d8.

Молекулярно-генетические исследования. Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью ПЦР амплифицировали 3 фрагмента геномной ДНК, охватывающие кодирующую последовательность гена CYP11B1 [11]. После электрофореза в 1% агарозном геле продукты ПЦР выделяли и очищали с использованием набора Wizard PCR Preps DNA Purificaion System и затем секвенировали на автоматическом секвенаторе Genetic Analyzer Model 3130 («Applied Biosystems»). В качестве референсной последовательности гена CYP11B1 использовали ссылку Genbank под номером Х55764.1. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями J. den Dunnen и S. Antonarakis [12].

Случай 1

Пациентка Д., 33 года. Обратилась в ФГБУ ЭНЦ с жалобами на избыточный рост волос на теле, избыточную массу тела, головные боли, сопровождающиеся подъемом артериального давления (АД) максимально до 145/95 мм рт.ст. Избыточный рост волос дебютировал изолированным адренархе в возрасте 10 лет, в дальнейшем стабильно прогрессировал до выраженного гирсутизма. Менструации с 13 лет, цикл установился через несколько лет; последние 5 лет отмечались регулярные (цикл 28 дней) необильные безболезненные менструации. В анамнезе одна беременность, которая закончилась медицинским абортом на 19-й неделе. При неоднократном обследовании по поводу вышеописанных жалоб отмечалось повышение уровня 17-ОНП до 16,3—36 нмоль/л (0,3—2,4), тестостерона до 10,8 нмоль/л (0,45—3,75), 17-кетостероидов (17-КС) мочи до 37,5 мг/сут (7—20). Уровни кортизола, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) иммунореактивного инсулина (ИРИ) находились в пределах нормы. Молекулярно-генетическое исследование гена CYP21 не выявило наиболее частых мутаций. По данным компьютерной томографии (КТ), в области тела правого надпочечника выявлено образование округлой формы размерами до 12 мм; в области тела левого надпочечника визуализировано образование овальной формы размером до 12 мм, толщина ножек до 6 мм. После прерывания беременности в течение 2 лет пациентка получала лечение дексаметазоном с положительным эффектом (уменьшение роста волос, снижение массы тела, улучшение общего самочувствия).

В отделении профилактики и терапии эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ впервые обследована в возрасте 30 лет: рост 153 см, масса тела 60 кг, индекс массы тела (ИМТ) =25,6 кг/м², АД 130/85 мм рт.ст., отмечался избыточный рост волос в андрогензависимых зонах. АКТГ (утро) 56,5 пг/мл (7—60), АРП — 0,04 нг/мл/ч (0,5—1,9), альдостерон — 33,3 пмоль/л (27—291). В базальном мультистероидном профиле крови отмечено повышение уровня 11-дезоксикортизола, снижение уровня кортизола, уровень тестостерона на верхней границе нормы (табл. 1).

Случай 2

Пациент П., 11 лет 10 мес. Ребенок от первой беременности, протекавшей без особенностей, первых срочных родов. При рождении масса тела 4570 г, рост 56 см. Раннее физическое и психомоторное развитие без особенностей. Из анамнеза известно, что с 4 лет отмечалось ускорение темпов роста, с 6,5—7 лет появилось оволосение на лобке. При первичном обследовании в возрасте 7 лет 7 мес выявлено выраженное ускорение костного возраста (по атласу TW20 соответствовал 14,4 года). В гормональном анализе крови отмечалось повышение уровня тестостерона до 2,1 нмоль/л (норма <1,7), 17-ОНП до 8,6 нмоль/л (норма <5,1), ДГЭА-С до 1,84 мкг/мл (0,02—0,09), андростендиона до 27,9 нмоль/л (<1,0). Впервые обследован в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ в возрасте 8 лет: рост ≈ 140,7 см (SDS= +2,37), масса тела 39 кг, ИМТ 18,19 кг/м² (SDS ИМТ= +0,4), АД=110/55 мм рт.ст. Половое развитие — Таннер 2 (G2P2), яички 4—5 мл.

В гормональном профиле: АРП — 2 нг/мл/ч (0,5—1,9), альдостерон 32,7 пмоль/л (27—291), кортизол 372 нмоль/л (123—656), 17-ОНП 14,2 нмоль/л (1,5—7,2), тестостерон 2,2 нмоль/л (0,1—1,0), ДГЭА-С 9560 нмоль/л (500—2600). В базальном мультистероидном профиле отмечено повышение уровня 11-дезоксикортизола, андростендиона, 17-ОНП, ДГЭА, тестостерона (табл. 2).

Случай 3

Пациентка А., 9 лет. Девочка от 2-й беременности (1-я беременность — прерывание по медицинским показаниям на 24-й неделе), протекавшей на фоне нефропатии, угрозы прерывания. Роды с помощью планового кесарева сечения на 37—38-й неделе. При рождении: рост — 51 см, масса тела — 2800 г. Раннее развитие без особенностей. Наследственность по эндокринопатиям не отягощена. Из анамнеза известно, что с 1,5 до 2 лет у девочки появились единичные остевые волосы на лобке, утомляемость, головная боль. С 3 лет рост волос на лобке усилился, ускорились темпы роста, отмечалось усиленное потоотделение с резким запахом, угревая сыпь на лице. Костный возраст соответствовал 8 годам 10 мес (по атласу Грейлиха—Пайля, при хронологическом возрасте 3 года 7 мес). При исследовании гормонального профиля в возрасте 4 лет отмечалось лишь умеренное повышение уровня 17-ОНП до 3,45 нг/мл (0,07—1,7). Уровни других гормонов находились в пределах нормальных значений: тестостерон — 1,3 нг/мл, кортизол — 398 нмоль/л (126—626), эстрадиол — 70 пг/мл, ЛГ — 0,3 МЕ/л, ФСГ— 0,4 МЕ/л, ДГЭА-С — 252 мкг/мл. По данным УЗИ, объемных образований надпочечников или их гиперплазии не выявлено; размеры матки и яичников соответствовали возрастной норме. С целью уточнения диагноза девочка направлена в ФГБУ ЭНЦ.

Впервые обследована в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ в возрасте 4 лет 5 мес: рост — 115,1 см (SDS роста= +2,69), масса тела — 24 кг, ИМТ=18,12 кг/м² (SDS ИМТ=+1,88), АД — 100/70 мм рт.ст. Кожные покровы с явлениями acne vulgaris на лице, выраженный запах пота. Половое развитие Таннер 2 (В1Р2), умеренная вирилизация клитора. Костный возраст соответствовал 11 годам (по атласу Грейлиха—Пайля). По данным УЗИ органов малого таза, размеры матки и яичников соответствовали 8—9 годам. Гормоны крови (базальный профиль): кортизол — 268 нмоль/л (126—656), 17-ОНП — 31,2 нмоль/л (0,27—6,1), ДГЭА-С — 7260 нмоль/л (100—800), тестостерон — 2,8 нмоль/л (0,1—1,0), эстрадиол — 59 пмоль/л (0—200), ЛГ <0,01 Ед/л (2,6—12,1), ФСГ — 1,3 Ед/л (2—11,6). По данным пробы с аналогом АКТГ (синактен-депо): кортизол —375 нмоль/л (норма >500), 17-ОНП — 65,8 нмоль/л, ДГЭА-С — 14 750 нмоль/л. По данным пробы с дексаметазоном (8 мг в течение 2 сут): кортизол — 22,7 нмоль/л, 17-ОНП — 0,6 нмоль/л, ДГЭА-С — 1390 нмоль/л, тестостерон — 0,3 нмоль/л. Исключена автономная секреция андрогенов. При молекулярно-генетическом исследовании гена CYP21 (в 16 определяемых позициях) мутации не обнаружены. Девочке назначена терапия глюкокортикоидами (кортеф) в суточной дозе 8,75 мг (9,9 мг/м²), которую она принимала в течение 2,5 мес. В связи с выраженной прибавкой массы тела, увеличением грудных желез препарат был самостоятельно отменен. Повторно была обследована в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ в возрасте 6 лет 2 мес в связи с жалобами на избыточный рост волос, увеличение грудных желез, избыток массы тела, выраженный запах пота, угревую сыпь, высокий рост. Объективно: рост — 131 см (SDS роста= +3,18), масса тела — 36 кг, ИМТ — 20,98 кг/м² (SDS ИМТ= +2,28), АД — 115/80 мм рт.ст. Половое развитие Таннер 4 (В3Р4), умеренная вирилизация клитора. Костный возраст соответствовал 12 годам (по атласу Грейлиха—Пайля). По результатам проведенного обследования: АРП — 0,4 нг/мл/ч (0,5—1,9), АКТГ — 110,3 пг/мл (7—60). В базальном мультистероидном профиле отмечено повышение уровня 11-дезоксикортизола, андростендиона, 17-ОН-прегненолона, ДГЭА-тестостерона, снижение уровня кортизола (табл. 3).

ВДКН — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленных дефектом одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе кортизола. Самой распространенной формой ВДКН, встречающейся более чем в 90% всех случаев, является дефицит 21-гидроксилазы. Второй по частоте встречаемости (5—8%) является дефицит фермента 11β-гидроксилазы (Р450с11) [1]. Нарушение биосинтеза кортикостероидов, связанное с недостаточностью 11β-гидроксилазы, встречается с частотой 1:100 000—200 000 в европейской популяции [13] при наибольшей распространенности среди населения Израиля (от 1:5000 до 1:7000 новорожденных) [14]. Фермент 11β-гидроксилаза, относящийся к семейству цитохрома Р450, участвует в последнем этапе биосинтеза кортизола из 11-дезоксикортизола в пучковой зоне коры надпочечников, а также катализирует реакцию превращения 11-дезоксикортикостерона в кортикостерон в клубочковой зоне [4]. На коротком плече 8-й хромосомы (8q21) в непосредственной близости друг к другу расположены 2 гена — CYP11B1 и CYP11B2, кодирующие соответственно 11β-гидроксилазу и 18-гидроксилазу [15]. Мутации CYP11B1 обусловливают недостаточность 11β-гидроксилазы, а дефект CYP11B2 приводит к блокаде превращения кортикостерона в альдостерон и служит причиной редкой формы гипоальдостеронизма, известной под названием «изолированная минералокортикоидная недостаточность».

В редких случаях ввиду высокой гомологичности 2 этих генов (до 95%) при неравном кроссинговере происходит образование химерного гена, состоящего из АКТГ-чувствительного промотора CYP11B1 и кодирующей части CYP11B2. Это приводит к развитию редкого заболевания — глюкокортикоидподавляемого гиперальдостеронизма, которое характеризуется артериальной гипертензией, гипокалиемией, слабо повышенным уровнем альдостерона (нечувствительным к ангиотензину II) и чувствительностью к глюкокортикоидам [16]. Для фенотипической реализации генетически обусловленных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, к которым относится и дефицит 11β-гидро­ксилазы, необходимо наличие гомозиготной или 2 гетерозиготных мутаций (компаундная гетерозигота) на аллелях пораженного гена. До настоящего момента описано более 70 мутаций гена CYP11B1.

В опытах in vitro показано, что классический фенотип заболевания встречается при снижении активности фермента 11β-гидроксилазы от 5% и менее, неклассический — от 20 до 60%. Однако более чем в половине случаев, описанных мутаций активность фермента in vitro не изучалась [6, 8].

Классический вариант дефицита 11β-гидрокси­лазы впервые описан в 50-е годы прошлого столетия [17]. Снижение или почти полное отсутствие синтеза кортизола, обусловленное дефицитом 11β-гидро­ксилазы, через активацию АКТГ приводит к гиперплазии коры надпочечников и избыточному синтезу андрогенов, которые являются причиной внутри­утробной и постнатальной вирилизации у девочек и преждевременного полового развития у мальчиков. Для лиц обоего пола также характерны такие проявления синдрома гиперандрогении, как ускорение темпов роста и преждевременное закрытие зон роста в костях [3, 4]. Помимо этого, накопление промежуточных продуктов, обладающих минералокортикоидной активностью (11β-дезокси­кортизол, дезоксикортикостерон и др.), вызывают задержку натрия, повышение экскреции калия с мочой и гиперволемию, что у ²/₃ пациентов способствует развитию стойкой артериальной гипертензии [2]. Это послужило поводом выделить дефицит 11β-гидро­ксилазы в отдельную — гипертоническую форму ВДКН [1]. Следует отметить, что артериальная гипертензия довольно редко встречается у детей грудного и младшего возраста и зачастую имеет невыраженный характер, затрудняя клиническую диагностику дефицита 11β-гидроксилазы среди других форм ВДКН, сопровождающихся синдромом гиперандрогении.

Лабораторная диагностика недостаточности 11β-гидроксилазы основана на выявлении повышенного уровня 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона в сыворотке (базальные и стимулированные аналогами АКТГ) в сочетании с низкой АРП. Повышение экскреции тетрагидропроизводных 11-дезоксикортизола (THS) и дезоксикортикостерона в моче (17-КС, прегнантриола, тетрагидрокортизола и его производных) как критерий дефицита 11β-гидроксилазы в настоящее время почти не применяется [3, 4].

По аналогии с дефицитом 21-гидроксилазы выделяют и так называемую неклассическую форму дефицита 11β-гидроксилазы (НК11βОН), характеризующуюся частичной потерей функции фермента (от 15 до 40%). Заболевание считается очень редким; его точная распространенность до сих пор остается неизвестной. НК11βОН манифестирует незначительной вирилизацией у девочек, преждевременным половым созреванием пациентов обоего пола, а также другими компонентами синдрома гиперандрогении (например, олигоаменореей и/или ановуляцией у женщин репродуктивного возраста). В отличие от классической формы заболевания, артериальная гипертензия встречается у таких пациентов значительно реже [5—7]. Наиболее информативным гормональным маркером неклассической формы дефицита 11β-гидроксилазы, как и классической формы, является повышение уровня базального и стимулированного аналогами АКТГ уровня 11β-дезоксикортизола. Количественные критерии данного показателя неоднозначны, однако некоторые авторы [18] предлагают считать достоверным повышение стимулированного 11-дезоксикортизола в 3 раза и более выше установленных нормативных значений.

Первые предположения о существовании неклассической формы дефицита 11β-гидроксилазы появились в 1983 г., когда была описана группа пациентов (12 человек), с клиническими признаками гиперандрогении (гирсутизм, аменорея у девочек, преждевременное половое созревание у мальчиков) в сочетании с нестабильной артериальной гипертензией у части пациентов. Более чем у половины пациентов были обнаружены повышенные уровни тетрагидро-11-дезокортизола в моче и стимулированного аналогами АКТГ 11-дезоксикортизола в крови [2]. В 1991 г. группа авторов из США [19] завершила обследование 260 женщин с синдромом гиперандрогении, среди которых только у 0,8% стимулированный уровень 11-дезоксикортизола был в 3 раза и более выше 95-го процентиля, что позволило предположить у них неклассическую форму дефицита 11β-гидроксилазы. Проведенные в период с 1990 по 1996 г. исследования также продемонстрировали, что среди пациенток с гиперандрогенией 0,6—8% предположительно имели НК11βОН, а среди женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) 8,4% имели повышенные базальные и стимулированные уровни 11-дезоксикортизола в крови, достоверно отличающиеся от таковых у пациентов из группы контроля [20]. Однако все эти сведения основывались только на данных гормонального профиля, тогда как генетическая верификация диагноза не проводилась.

Первые мутации в гене CYP11B1, кодирующем фермент 11β-гидроксилазу и приводящие к развитию неклассической формы дефицита 11β-гидро­ксилазы, были описаны в 1997 г. Клинически у всех пациентов отмечались признаки преждевременного адренархе, ускоренные темпы роста и костного созревания. Указаний на повышение артериального давления в анамнезе или при осмотре ни у одного из пациентов не было. В гормональном профиле у 1 пациентки 8,5 лет (П. 1) выявлено повышение уровня 11-дезоксикортизола (табл. 4).

В 2010 г. было описано еще 2 пациента с доказанной неклассической формой дефицита 11β-гидро­ксилазы. У мальчика 10 лет без артериальной гипертензии (П. 4) отмечались клинические признаки преждевременного полового развития: Таннер 3: G3P3; объем яичек 8 мл, акне, ускорение темпов роста и костного созревания. В базальном гормональном профиле и на фоне стимуляции аналогом АКТГ было выявлено характерное повышение уровня 11-дезоксикортизола (см. табл. 4). У второй пациентки 40 лет, имевшей в анамнезе прежде­временное изолированное пубархе (с 7 лет), гормональное обследование не проводилось, однако на фоне лечения преднизолоном 4 беременности закончились рождением 4 здоровых детей. Данные о повышении артериального давления также отсутствуют. В ходе молекулярно-генетического обследования у первого пациента (П. 4) обнаружена компаундная гетерозиготная мутация (ранее неизвестная р.М881 и характерная для классической формы заболевания p.R384Q); у второй пациентки (П. 5) — ранее не описанная гомозиготная мутация (p.P159L) в гене CYP11B1. Опыты in vitro продемонстрировали снижение ферментативной активности при наличии вышеописанных мутаций от 25,8±3,3% (для P159L) до 39,8±6,4% (для р.М881), что сравнимо с данными предыдущих исследований [6].

В настоящей работе впервые в отечественной литературе нами описано 3 клинических случая неклассического варианта дефицита 11β-гидрокси­лазы. Клинико-гормональные характеристики, результаты молекулярно-генетического обследования, а также сравнительная характеристика основных параметров с ранее описанными 5 клиническими случаями приведены в табл. 4. Возраст наших пациентов на момент обращения колебался от 4,5 года до 33 лет. Ведущие клинические симптомы заболевания были представлены синдромом гиперандрогении: адренархе, ускорение темпов роста, выраженное опережение костного созревания, что согласуется с ранее проведенными исследованиями К. Joehrer и соавт. [5, 6]. У одного из наших пациентов (П. 6) отмечалась умеренная артериальная гипертензия, у 2 других артериальное давление (АД) было на верхней границе возрастной нормы. В имеющейся литературе указаний на артериальную гипертензию у пациентов с данным заболеванием не было. Это позволяет предположить, что артериальная гипертензия у пациентов с HK11βOH встречается редко. В нашем исследовании, как и в 2 ранее приведенных, у всех пациентов, у которых был исследован уровень 11-дезоксикортизола, он оказался повышенным. Даже базальный уровень 11-дезоксикортизола был значительно выше приведенных нормативных значений (в 3, 12, 26 раз соответственно), что было характерно и для пациентов, описанных К. Joehrer и соавт. [5, 6], а также соотносится с ранее применяемыми диагностическими критериями [1]. Однако наиболее информативным критерием считается увеличение уровня стимулированного аналогами АКТГ 11-дезоксикортизола [5, 6, 16], который оказался в десятки раз выше приведенной нормы у наших пациентов и имел более высокий процент превышения верхнего порогового уровня по сравнению с базальными значениями у 5 ранее описанных пациентов. К сожалению, до настоящего момента отсутствуют установленные нормативы для стимулированного аналогами АКТГ уровня 11-дезоксикортизола. У 2 пациентов (П. 2 и П. 3 ), обследованных в 1997 г., маркером заболевания также оказался повышенный уровень THS в моче, который у наших пациентов не определялся. По нашим данным, у всех 3 пациентов имела место гормонально подтвержденная надпочечниковая недостаточность (уровень стимулированного кортизола ни в одном случае не превышал 500), а высокий уровень базального тестостерона подтверждал наличие гиперандрогении. При молекулярно-генетическом исследовании гена CYP11B1 диагноз был подтвержден у всех наших пациентов. У одного обследуемого (П. 7) бы­ла выявлена компаундная гетерозиготная мутация, одна из которых (R448C) была ранее описана S. Galey и соавт. как характерная для классической формы дефицита 11β-гидроксилазы. Вторая мутация (R384P) в литературных источниках не описана. У другого нашего пациента (П. 8) выявлена только одна гетерозиготная мутация (R374Q), также характерная для классической формы заболевания, впервые описанная К. Curnow и соавт. [8] в 1993 г. Совокупность клинико-гормональных данных не ставит под сомнение наличие у пациента НК11βОН, а отсутствие второй мутации можно объяснить интронной локализацией генного дефекта, что предполагалось и у одного из ранее описанных пациентов (П. 3) [5]. При молекулярно-генетическом исследовании гена CYP11B1 у взрослой пациентки (П. 6) была также выявлена одна мутация (c.756_757delGT p.W253fsX257), ранее в литературе не описанная и приводящая к сдвигу рамки считывания, что также не позволяет исключить у пациентки HK11βOH ввиду наличия яркой клинико-лабораторной картины заболевания. Исследования зарубежных ученых показали, что степень снижения активности фермента in vitro при найденных ими мутациях, вызывающих HK11βOH, составляет от 15 до 39,8%; это согласуется с результатами исследований при неклассической форме дефицита 21-гидроксилазы [20]. Активность фермента 11β-гидроксилазы in vitro при найденных нами ранее неописанных мутациях не исследовалась. Всем пациентам были назначены препараты глюкокортикоидов в заместительной дозе с положительным эффектом.

Таким образом, наличие признаков гиперандрогении в сочетании с артериальной гипертензией или без нее и резко повышенным базальным и/или стимулированным уровнем 11-дезоксикортизола у пациентов независимо от пола и возраста позволяет заподозрить неклассический вариант дефицита 11β-гидроксилазы. Несмотря на то что в 2 из 3 описанных случаев были выявлены мутации в гетерозиготном состоянии, их характер, приводящий к выраженной потере функции белка, и типичные клинико-лабораторные изменения позволяют с большой долей вероятности предположить наличие в каждом случае второй мутации в некодирующей области гена CYP11B1.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.Н. Тюльпаков

Сбор и обработка материала — А.Н. Тюльпаков, Н.А. Зубкова, Т.А. Ионова, А.Н. Нижник, Л.В. Савельева

Написание текста — Н.А. Зубкова, Т.А. Ионова

Редактирование — А.Н. Тюльпаков, Н.А. Зубкова, А.Н. Нижник, Л.В. Савельева