Семейный изолированный дефицит глюкокортикоидов (СИДГ) — одна из наследственных аутосомно-рецессивных форм первичной надпочечниковой недостаточности, связанная с резистентностью коры надпочечников к действию АКТГ [1]. Клинические симптомы обусловлены изолированным дефицитом кортизола, который проявляется тяжелым гипогликемическим синдромом с манифестацией в неонатальный период, частыми инфекционными заболеваниями в детском возрасте и гиперпигментацией кожи и слизистых. Вместе с тем сохраняется нормальная секреция минералокортикоидов и отсутствуют признаки дефицита альдостерона (сольтеряющие кризы, гипонатриемия, гиперкалиемия) [1].

СИДГ является генетически гетерогенным заболеванием, для которого установлена связь с мутациями в нескольких генах, при этом около 50% случаев приходится на дефекты в генах рецептора АКТГ (melanocortin 2 receptor — MC2R) и MRAP (melanocortin 2 receptor accessory protein) [2—4]. Недавно были описаны мутации в других генах — NNT (nicotinamide nucleotide transhydrogenase) [5], МСМ4 (MiniChromosome Maintenance) [6], STAR [7], которые также проявляются надпочечниковой недостаточностью с дефицитом глюкокортикоидов и нормальной минералокортикоидной функцией. Для некоторых генетических вариантов характерны клинические особенности. Так, при дефекте гена МСМ4, выявленного в семьях ирландских цыган, помимо дефицита глюкокортикоидов, присутствуют другие клинические компоненты синдрома — дефицит NK-клеток, задержка роста и субклинический вариант анемии Фанкони. При стертых вариантах липоидной надпочечниковой гиперплазии с гомозиготными мутациями в гене STAR надпочечниковая недостаточность может проявляться СИДГ с поздней манифестацией, а также нормальным строением половых органов и сохраненной фертильностью, или сопровождаться легкими вариантами нарушения формирования пола (головчатой гипоспадией или крипторхизмом). Тем не менее остается группа пациентов с клинической картиной СИДГ и неустановленным генетическим дефектом, что свидетельствует о существовании других, пока неизвестных, генетических причин заболевания.

Пациент 1

Мальчик, азербайджанец по национальности, родился от близкородственного брака (мать и отец — двоюродные брат и сестра). Двое старших братьев погибли в 3 и 7 лет от неустановленной причины, но, по словам родителей, у обоих наблюдались сходные симптомы в виде резкой нарастающей слабости и потемнения кожи. Две старшие сестры 18 и 20 лет здоровы. Ребенок рос и развивался нормально. Первые проявления надпочечниковой недостаточности — потемнение кожных покровов и слабость — были замечены лишь в 11 лет. Никакого лечения мальчик не получал до 14 лет. Симптоматика постепенно нарастала, но не сопровождалась судорожным синдромом, рвотой или потерей сознания. Впервые обследование было проведено в 14 лет в Институте детской эндокринологии ЭНЦ, когда пациент обратился с жалобами на выраженную слабость, плохой аппетит, потемнение кожных покровов. При обследовании отмечена выраженная гиперпигментация кожи, особенно в области коленей, локтей, низкая масса тела (ИМТ =17 кг/м², SDS_имт = –1,4), SDS роста –1,63 (см. рисунок).

Пациент 2

Мальчик от неродственного брака, русский по национальности, родился в срок с массой тела 4150 г, ростом 54 см; с 1-го месяца жизни обращал на себя внимание смуглый цвет кожи, не характерный для данной семьи. Сестра умерла в 4,5 года предположительно от последствий клещевого энцефалита, но точный диагноз неизвестен. Старший брат и родители здоровы. Ребенок рос и развивался нормально, за исключением частых острых респираторных заболеваний, которые он переносил хорошо. С 6 лет мальчик стал жаловаться на слабость и быструю утомляемость. В 12 лет на фоне посттравматической флегмоны у ребенка развилась гипогликемическая кома, после чего он был обследован в Институте детской эндокринологии ЭНЦ. При обследовании был выявлен дефицит кортизола (максимальный выброс при стимуляции АКТГ-депо был менее 36 нмоль/л), высокий уровень АКТГ, нормальные уровни ренина и альдостерона и нормальный ответ на пробу с фуросемидом, что свидетельствовало об изолированном глюкокортикоидном дефиците. Мальчик был высокого роста (SDS = +1,64) и отставал в массе тела (ИМТ =17,3 кг/м²), кожные покровы смуглые с серым оттенком. Половое развитие соответствовало 4 стадии по шкале Таннера, что с большой вероятностью исключало дефекты гена DAX-1. Симптомов ахалазии и алакримии, а также неврологических изменений, характерных для синдрома Олгроува, не было. МРТ головного мозга патологии не выявила. Исследование гена MC2R выявило гомозиготную мутацию р.Т152К, подтвердившую диагноз СИДГ 1-го типа.

Пациент 3

Девочка, русская по национальности, родилась в срок от неродственного брака с нормальными показателями роста и массы тела при рождении.

С первых дней жизни отмечался бронзовый оттенок кожи, частые острые респираторные заболевания и пневмонии. Раннее физическое и психическое развитие соответствовало норме. В возрасте 5 мес при обследовании в связи с гиперпигментацией кожи был выявлен низкий уровень кортизола (менее 20 нмоль/л) при нормальных показателях калия, натрия и глюкозы. С 1,5 года назначена заместительная терапия глюкокортикоидами, на фоне которой острые респираторные заболевания стали реже и интенсивность гиперпигментации уменьшилась.

В 4 года на фоне постоянного приема глюкокортикоидов возникли повторяющиеся приступы генерализованных судорог. Установлена эпилепсия и назначена противосудорожная терапия (депакин-хроно), на фоне которой судороги не возобновлялись.

В 6 лет были выявлены гормональные признаки первичного гипотиреоза (ТТГ =9,05 мЕд/л, свТ4 =7,1 пмоль/л) и назначена терапия L-тироксином (50—75 мкг/сут). При обследовании в 11 лет в Институте детской эндокринологии ЭНЦ подтвержден диагноз изолированной надпочечниковой недостаточности на основании высокого уровня АКТГ (302 пг/л) на фоне терапии гидрокортизоном (8 мг/м²/сут), нормальных показателей калия, натрия, ренина и нормальных результатов ортостатической пробы с фуросемидом. У девочки наблюдался высокий рост (SDS=+0,98), гиперпигментация локтей и коленей, половое развитие соответствовало стадии В2Р1 по шкапе Таннера. Уровень ТТГ на фоне терапии L-тироксином (75 мкг/сут) составил 1,3 мЕд/л, а при УЗИ щитовидной железы выявлены признаки хронического аутоиммунного тиреоидита. С 7-летнего возраста у девочки регистрировались частые переломы пальцев на руках и ногах (2—3 перелома в год), которые возникали, со слов матери, при «незначительных ударах о твердые предметы», «неловких» движениях. Рентгенденситометрия позвоночника подтвердила наличие остеопении (Z score в L2—L4 = –2,3); определялись нормальные уровни кальция и фосфора в крови на фоне приема препаратов кальция (500 мг/сут), но повышенный уровень паратгормона (116,3 нг/л при референсных значениях 15—65) и высокий уровень остеокальцина (111,2 нг/мл при референсных значениях 11—43). Сурдологическое исследование, проведенное в связи с жалобами на снижение слуха, выявило наличие двусторонней нейросенсорной тугоухости 1-й степени. Признаки кандидоза отсутствовали, а исследование гена AIRE не обнаружило мутаций, характерных для аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа. При генетическом исследовании, проведенном после получения информированного согласия, у пациентки были выявлены компаундные гетерозиготные мутации в гене MC2R — c.757_763delTGCTACA p.A252fsX258 (по нашим сведениям ранее не описана) и p.S256F (описана при СИДГ 1-го типа).

Описанные случаи семейного изолированного глюкокортикоидного дефицита иллюстрируют течение этого крайне редкого наследственного синдрома, который проявляется в детском возрасте симптомами изолированного дефицита кортизола при нормальной минералокортикоидной функции, что зачастую приводит к несвоевременной диагностике и летальному исходу в неонатальный период. Частота встречаемости этого синдрома не определена. Публикации в основном посвящены единичным случаям, а всего, по данным литературы, в мире насчитывается не более 200 описаний случаев СИДГ. В статье T. Chung и соавт. [10] обобщены данные о 164 пациентах, направленных на генетическое исследование в период 1993—2008 гг.

СИДГ часто дебютирует с тяжелого гипогликемического синдрома в неонатальный период, однако возраст манифестации варьирует от 0,1 до 16 лет, разной бывает и степень тяжести клинических симптомов — от гиперпигментации и частых инфекций до угрожающих жизни состояний (судорожного синдрома и гипогликемической комы). При сравнительном анализе фенотипов 40 пациентов с СИДГ 1-го типа (c мутациями в гене MC2R) и 22 пациентов с СИДГ 2-го типа (с мутациями в гене MRAP) был отмечен более ранний возраст манифестации при дефектах MRAP (0,31±0,51 года), чем при дефектах MC2R (3,1±3,4 года) [10]. У первых двух из описанных нами пациентов диагноз был установлен только в 14 и 12 лет соответственно. У пациента 1 с неустановленным генетическим дефектом, несмотря на отсутствие лечения до 14 лет, не было ни одного эпизода тяжелой гипогликемии. А у пациента 2, носителя мутации в гене MC2R, диагноз был установлен после первого эпизода гипогликемической комы в 12 лет, хотя с первого года жизни у мальчика наблюдалась гиперпигментация кожи, на которую не обратили должного внимания. Следует отметить, что у пациента 1 два брата умерли в 3 и 7 лет, по всей вероятности, от проявлений гипокортизолизма, а у пациента 2 сестра умерла в 4,5 года предположительно от энцефалита, что не исключает, однако, гипокортицизм как возможную причину смерти. На этом основании мы предполагаем, что строгая гено-фенотипическая корреляция с возрастом манифестации и тяжестью проявлений при СИДГ отсутствует, а генетический дефект не может служить ориентиром для прогноза течения заболевания при семейном генетическом консультировании.

Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек является одним из основных патогномоничных клинических симптомов и диагностических маркеров первичной надпочечниковой недостаточности. Причиной гиперпигментации считается воздействие высокого уровня АКТГ на меланокортиновые рецепторы 1-го типа (MC1R) в меланоцитах кожи. АКТГ и β-МСГ (меланоцитстимулирующий гормон) являются производными проопиомеланокортина (РОМС) и имеют идентичные первые 13 аминокислот, что обусловливает аффинность рецептора MC1R к обоим белкам. Описаны случаи первичной надпочечниковой недостаточности без гиперпигментаций, так называемый «белый Аддисон», причина которого не ясна. Недавно опубликовано наблюдение, в котором у ребенка с изолированной глюкокортикоидной недостаточностью, рыжими волосами и светлой кожей были выявлены одновременно мутации в генах обоих меланокортиновых рецепторов MC1R и MC2R [8].

Гиперпигментации наблюдались у всех 3 наших пациентов, но у двух (пациенты 2 и 3) она была замечена сразу после рождения, а у одного (пациент 1) — только в 11 лет. Можно предположить, что у этого пациента потемнение кожных покровов проявилось намного раньше, но на это не обратили внимания, поскольку у всех членов семьи, азербайджанцев по национальности, конституционально смуглая кожа. В таких случаях внимательный осмотр позволяет обнаружить очаговую гиперпигментацию коленей, локтей, мошонки, слизистых, что отличает конституциональный цвет кожи от патологии. Данные клинические примеры свидетельствуют о том, что гиперпигментации у детей не всегда придается достаточное клиническое значение, и что этот специфический симптом должен служить поводом для исключения надпочечниковой недостаточности во избежание тяжелых последствий.

При сравнительном анализе клинических данных 40 пациентов с СИДГ 1-го типа и 22 пациентов с СИДГ 2-го типа было отмечено, что пациенты с мутациями в гене MC2R отличаются от пациентов c мутациями в гене MRAP высокорослостью (болеe 2SD или выше прогнозируемого роста по росту родителей) и ускоренными темпами роста на момент диагностики [10]. У некоторых из них также наблюдается опережение костного возраста. После начала терапии глюкокортикоидами темпы роста и костного созревания у высокорослых детей с СИДГ снижаются. Механизмы, которые могли бы объяснить высокий рост у пациентов c мутациями в гене MC2R, до сих пор не установлены. Повышение секреции гормона роста или ИФР-1 у высоких детей с СИДГ не выявлено. Одна из наиболее обсуждаемых гипотез заключалась в воздействии чрезмерно высокого уровня АКТГ на другие меланокортиновые рецепторы, например, MC4R. Этому, однако, противоречит тот факт, что дети с ожирением и дефектами гена MC4R также имеют высокий рост [11]. Высокорослость отмечена и у некоторых пациентов с СИДГ без мутаций в гене MC2R, что говорит скорее о роли высокого уровня АКТГ, чем о дефекте cамого рецептора в стимуляции роста. У одного из пациентов без мутации в гене МС2R, наряду с высоким ростом и опережением костного возраста, был выявлен высокий уровень эстрадиола; при этом на фоне дексаметазоновой пробы уровень эстрадиола снижался вместе с АКТГ. Авторы предполагают возможный механизм стимуляции роста и костного возраста через опосредованную АКТГ повышенную секрецию эстрадиола [12].

Синдром АКТГ-резистентности, ассоциированный с мутациями в гене MC2R, проявляется в большинстве случаев довольно узким спектром симптомов, ограниченных глюкокортикоидной недостаточностью [1]. Иногда пациенты с дефектом рецептора к АКТГ все же могут иметь клинические проявления минералокортикоидного дефицита в виде «легких» сольтеряющих кризов и электролитных нарушений с гипонатриемией и гиперкалиемией. Это можно объяснить присутствием рецепторов к АКТГ в клубочковой зоне коры надпочечников и возможностью стимуляции секреции альдостерона в стрессовой ситуации высоким уровнем АКТГ. Водно-электролитные нарушения при семейном глюкокортикоидном дефиците развиваются чаще у новорожденных, у которых имеется физиологическая резистентность к минералокортикоидам, или в условиях стресса — при острых респираторных заболеваниях или повышенной водной нагрузке. Так, при исследовании гена рецептора к АКТГ (MC2R) у 22 пациентов с сольтеряющей формой первичной надпочечниковой недостаточности неустановленной этиологии, у 7 детей из трех семей были выявлены «тяжелые» MC2R [9]. В таких случаях возникает необходимость в терапии флудрокортизоном в постоянном режиме или в условиях стресса.

Ни у одного из описанных нами пациентов не было признаков минералокортикоидной недостаточности, что подтвердили результаты пробы с фуросемидом. Весьма интересным представляется случай 3: наряду с симптомами гипокортицизма, у девочки наблюдался комплекс других нарушений — первичный гипотиреоз на фоне признаков аутоиммунного тиреоидита с 5 лет, эпилепсия, остеопороз и двусторонняя нейросенсорная тугоухость. Диагноз в данном случае не вызывает сомнения и подтвержден наличием компаунд-гетерозиготной мутации MC2R. Этот симптомокомплекс нельзя объяснить особенностями выявленной мутации, так как она приводит к патологии именно того рецептора к АКТГ, который экспрессируется только в надпочечниках. Эпилепсию в данном случае нельзя связать с влиянием гипогликемий, так как у ребенка никогда не было тяжелых гипогликемических состояний. Остеопороз может быть следствием глюкокортикоидной терапии, хотя симптомов передозировки никогда не фиксировалось. Нейросенсорная тугоухость может быть клиническим симптомом синдрома Олгроува — аутосомно-рецессивного заболевания, также сопровождающегося резистентностью к АКТГ. Однако сочетание двух моногенных заболеваний встречается крайне редко; к тому же у пациентки отсутствовали другие частые компоненты синдрома Олгроува — ахалазия кардии и алакримия. На данном этапе мы не можем предложить объяснения такого симптомокомплекса; возможно, анализ больших групп пациентов с этим редким наследственным заболеванием позволит раскрыть его патогенез. В литературе [13] мы не нашли аналогичных клинических описаний, хотя в одной публикации описан мальчик с АКТГ-резистентностью и гомозиготной S74I мутацией MC2R, у которого также имел место первичный гипотиреоз с 4 лет и низкий рост (SDS =–2,2). Авторы статьи не находят убедительного объяснения такому сочетанию.

Впервые в 1993 г. были выявлены мутации в гене рецептора к АКТГ (MC2R) у пациентов с изолированным глюкокортикоидным дефицитом [2, 3]. Однако оказалось, что лишь около 25% пациентов с СИДГ являются носителями таких мутаций. В 2005 г. был идентифицирован второй ген — MRAP (melanocortin 2 R accessory protein), мутации в котором также приводят к резистентности к АКТГ. MRAP взаимодействует непосредственно с MC2R в клетке, способствуя его проникновению из эндоплазматического ретикулума на поверхность мембраны [4]. Мутации в гене MRAP определяются примерно у 15—20% пациентов с СИДГ. Пациентов с мутациями в MC2R принято относить к СИДГ 1-го типа, а с мутациями в MRAP — к СИДГ 2-го типа.

Недавно была обнаружена ассоциация СИДГ с геном никотинамид нуклеотид трансгидрогеназы (NNT). Мутации в гене NNT были обнаружены в 15 семьях с СИДГ. Ген NNT — высококонсервативный ген, кодирующий фермент на внутренней мембране митохондрий, который обеспечивает высокую концентрацию НАДФ. НАДФ необходим для обеспечения механизмов антиоксидантной защиты клетки. В надпочечнике C57BL6/J мыши с мутацией гена NNT, по сравнению с диким типом C57BL6/NHsd мышей, наблюдается дезорганизация сетчатой зоны с высоким уровнем в ней апоптоза; при этом синтез ферментов стероидогенеза (CYP11A1, CYP11B1) был одинаковым, а синтез кортикостерона у мутированной мыши был ниже. В опытах in vitro показано также, что мутации в гене NNT приводят к повышению уровня реактивных форм кислорода и апоптоза, в том числе в адренокортикальной клетке человека [5].

Мутация в гене МСМ4 (MiniChromosome Maintenance) была обнаружена у пациентов с изолированной глюкокортикоидной недостаточностью, дефицитом NK-клеток, задержкой роста и атипичным субклиническим вариантом анемии Фанкони. Мутация в гене MCM4 c.71-linsG (p.Pro24ArgfsX4) — выявлена у пациентов из двух близкородственных семей, принадлежащих к небольшой этнической группе ирландских цыган [6].

Мутации в гене STAR приводят в большинстве случаев к симптомам классической липоидной надпочечниковой гиперплазии (первичной надпочечниковой недостаточности с нарушением формирования пола у мальчиков и гипогонадизмом у девочек). Описаны, однако, стертые формы этого заболевания, когда гомозиготные мутации R129C и R188C в гене STAR у 10 пациентов из пяти семей проявлялись изолированным глюкокортикоидным дефицитом с нормальным уровнем ренина и альдостерона и отсутствием типичных для врожденной липоидной гиперплазии надпочечников нарушений формирования пола. При этом у 5 носителей этих гомозиготных мутаций были дети, у 2 женщин был нормальный менструальный цикл, но не было детей, у одного 36-летнего мужчины выявлена олигозооспермия и дегенеративные изменения в тестикулах, только у одного пациента была головчатая гипоспадия и у другого — двусторонний крипторхизм. Гомозиготная мутация R188C в STAR была выявлена также у 58-летнего отца 4 детей, у которого на момент диагностики не было признаков надпочечниковой недостаточности, что говорит о вероятности очень мягкого клинического фенотипа при мутациях в этом гене [7]. Механизм формирования СИДГ при мутациях в гене STAR принципиально отличается от механизма развития резистентности к АКТГ при дефектах генов MC2R и MRAP; мягкие клинические варианты липоидной надпочечниковой гиперплазии являются клинической «маской» СИДГ, которая затрудняет правильный диагностический поиск. Установить генетический дефект, с нашей точки зрения, означает обеспечить правильный контроль и динамическое наблюдение, в частности — контроль за половой функцией в случае выявления мутаций в STAR у пациентов с СИДГ.

Нашим пациентам проводилось исследование только двух генов — MC2R и MRAP. У пациента 1 не были выявлены мутации в генах MC2R и MRAP, дефекты которых приходятся примерно на половину всех случаев АКТ1-резистентности. Интересной представляется родословная пациента 1(см.таблицу),

СИДГ — редкий генетический гетерогенный наследственный синдром, который еще не до конца изучен. Степень тяжести симптомов глюкокортикоидного дефицита и возраст манифестации могут варьировать в широких пределах. Гиперпигментация является достаточным основанием для проведения гормонального обследования. Клиническая картина может быть не ограничена только дефицитом кортизола, но и включать патологию других систем и органов. Многие случаи СИДГ остаются генетически неидентифицированными, т.е. существуют неустановленные гены, ответственные за развитие синдрома АКТГ-резистентности; нельзя исключить Х-сцепленный тип наследования СИДГ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.А. Петеркова, М.А. Карева, Е.М. Орлова

Сбор и обработка материала — Е.М. Орлова, М.А. Карева, А.Н. Тюльпаков, М.А. Меликян

Написание текста — Е.М. Орлова

Редактирование — В.А. Петеркова, Е.М. Орлова