Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Тихонович Ю.В.

Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России

Петряйкина Е.Е.

Морозовская детская городская клиническая больница

Рыбкина И.Г.

Морозовская детская городская клиническая больница

Гаряева И.В.

Морозовская ДГКБ Департамента здравоохранения Москвы

Тюльпаков А.Н.

Эндокринологический научный центр, Москва

Моногенный сахарный диабет, обусловленный мутацией в гене инсулина (INS)

Авторы:

Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., Гаряева И.В., Тюльпаков А.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2013;59(2): 45‑48

Просмотров: 1234

Загрузок: 29

Как цитировать:

Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., Гаряева И.В., Тюльпаков А.Н. Моногенный сахарный диабет, обусловленный мутацией в гене инсулина (INS). Проблемы эндокринологии. 2013;59(2):45‑48.
Tikhonovich IuV, Petriaĭkina EE, Rybkina IG, Gariaeva IV, Tiul'pakov AN. Monogenic diabetes mellitus associated with a mutation in the insulin gene (INS). Problemy Endokrinologii. 2013;59(2):45‑48. (In Russ.).

?>

Сахарный диабет (СД) у детей 1-го года жизни представлен гетерогенной группой заболеваний, включающей СД 1-го типа (СД1) в результате аутоиммунного поражения поджелудочной железы и ряд моногенных форм, ассоциированных с мутациями в генах, обеспечивающих нормальное развитие и функцию панкреатических β-клеток.

Для большинства моногенных форм СД характерно изолированное нарушение глюкозостимулированной секреции инсулина (мутации в генах KCNJ11, ABCC8, GCK, INS) [1, 2]. В ряде случаев, СД, дебютирующий на первом году жизни ребенка, является частью синдрома, вовлекающего в патологический процесс другие органы и системы (мутации в генах IPF1, EIF2AK3, FOXP3, PTF1A, GLIS3, NEUROD1) [1, 2].

Мутации в гене инсулина занимают второе по частоте место (15—20%) среди причин развития СД у детей первых 6 мес жизни [1—3]. Гораздо реже данные мутации встречаются в возрастной группе 6—12 мес. Впервые мутации в гене инсулина были описаны более 20 лет назад у пациентов с семейной гиперпроинсулинемией, клинически проявляющейся эпизодическими гипогликемиями, нарушением толерантности к углеводам или СД с легким течением у взрослых пациентов [4, 5]. В 2007 г.

J. Stoy и соавт. [6] описали группу пациентов с перманентным неонатальным СД (НСД) в результате гетерозиготных мутаций в гене INS, нарушающих конформацию и секрецию молекулы проинсулина и приводящих к преждевременному апоптозу панкреатических β-клеток.

В настоящее время мутации в гене инсулина описаны у пациентов с перманентным и транзиторным НСД, СД у детей раннего возраста, СД типа MODY и рано диагностированным СД 2-го типа [2, 7—10]. Разный возраст манифестации заболевания при идентичной мутации в гене INS авторы связывают с индивидуальной скоростью β-клеточного апоптоза и частичной способностью панкреатических β-клеток к регенерации [8].

До настоящего времени в отечественной литературе не описаны случаи СД, связанные с мутациями в гене INS. В данном сообщении мы приводим клинический случай инсулинзависимого неиммунного СД, обусловленного гетерозиготной мутацией в гене INS, у девочки в возрасте 7 мес.

Клинический случай. Пациентка Т. от здоровых родителей, физиологической беременности, срочных, самостоятельных родов. Наследственность по СД не отягощена. Масса тела при рождении 3000 г (SDS: –1,06), длина тела 50 см (SDS: 0,06). В возрасте 7 мес у ребенка появились жажда, полиурия, снижение аппетита, выраженная вялость, потеря массы тела, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. В связи с ухудшающимся состоянием девочка была госпитализирована в отделение реанимации МДГКБ. При поступлении: масса тела — 8600 г, рост — 68 см (SDS роста: +0,22), ИМТ 18,6 кг/м2 (SDS ИМТ: 0,69). Отмечались выраженная сухость кожных покровов, снижение тургора тканей, патологическое дыхание по типу Куссмауля с частотой до 60 в минуту, тахикардия до 167 уд/мин. Уровень сознания — сопор. Выявлены метаболический ацидоз: рН крови — 6,84 (норма 7,36—7,42), ВЕ— (–29,3); гипергликемия — 39—41 ммоль/л, кетонемия 5 ммоль/л. В ходе комплексных реанимационных мероприятий кетоацидоз был купирован. На фоне назначения инсулинотерапии по интенсифицированной схеме (актрапид, протафан) в дозе 1,3 ед/кг/сут была достигнута субкомпенсация углеводного обмена. В ходе дальнейшего обследования были выявлены низкий уровень С-пептида (0,04 пмоль/л; норма 100—1010), отсутствие повышения титра аутоантител к инсулину, β-клеткам, GAD; HLA — низкий генетический риск развития СД1.

Учитывая ранний возраст ребенка и неиммунный характер заболевания, пациентке было проведено молекулярно-генетическое исследование гена INS. В результате ПЦР и последующего секвенирования экзонов 2 и 3 гена выявлена миссенс-мутация — трансверсия c. 89T>G (референсная последовательность GenBank J00265.1) в экзоне 2, что приводило к замене кодона лейцина на аргинин в положении 30 (p.L30R). Данная мутация описывается впервые. У родителей ребенка изменений в гене INS выявлено не было, что указывает на возникновение мутации de novo.

Обсуждение

Биосинтез инсулина осуществляется в β-клетках поджелудочной железы из высокомолекулярных предшественников: препроинсулина и проинсулина. Синтез препроинсулина происходит на полирибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума (ШЭР). Молекула препроинсулина состоит из 110 аминокислотных остатков с молекулярной массой 11 500 Да. После отщепления сигнального пептида, состоящего из 24 аминокислот, молекула препроинсулина преобразуется в молекулу проинсулина, включающую 86 аминокислотных остатков с молекулярной массой 9000 Да. Молекула проинсулина состоит из С-пептида и А- и В-цепей, соединенных двумя парами оснований: аргинин-аргинин и аргинин-лизин. В дальнейшем происходит процесс спонтанной укладки полипептидной цепи проинсулина в уникальную третичную структуру, поддерживаемую двумя дисульфидными связями между А- и В-цепями и внутренней дисульфидной связью в А-цепи в положении А6—А11. Образование третичной структуры проинсулина является обязательным условием его транспортировки через цистерные пространства эндоплазматического ретикулума (ЭР) к комплексу Гольджи, где происходит его «упаковка» в секреторные гранулы.

В комплексе Гольджи происходит завершающий этап синтеза зрелого инсулина путем отщепления С-пептида (полипептидной цепи, включающей 31 аминокислоту) под влиянием группы кальцийзависимых эндопротеаз. После этого образуются кристаллы активного инсулина, имеющего в своем составе 51 аминокислотный остаток, и состоящего из двух полипептидных цепей (А и В), соединенных дисульфидными связями. Инсулин и С-пептид хранятся в зрелых секреторных гранулах и выделяются в эквимолярных количествах в ответ на повышение уровня гликемии.

Нуклеотидная последовательность гена INS впервые была расшифрована G. Bell и соавт. [12] в 1980 г. Ген INS картирован на коротком плече хромосомы 11p15.5 и состоит из 3 экзонов (экзон 1 — некодирующий) и двух интронов. Второй экзон кодирует сигнальный пептид, В-цепь и часть С-пептида; третий экзон кодирует остаток С-пептида и А-цепь.

Большинство описанных мутаций в гене INS относятся к миссенс-мутациям, в единичных случаях встречаются делеция гена или образование стоп-кодона [13].

Впервые гетерозиготные миссенс-мутации в кодирующем регионе гена INS были описаны J. Stoy и соавт. [6] в 2007 г. Эти мутации наследовались по аутосомно-доминантному типу и вызывали развитие инсулинзависимого перманентного НСД (средний возраст манифестации — 9 нед) в результате конформационных изменений молекулы проинсулина, что приводило к накоплению неактивного белка с измененными свойствами, развитию стресса ЭР и преждевременному апоптозу β-клеток.

В 2010 г. I. Garin и соавт. [10] описали принципиально новый механизм развития CД у детей первых 6 мес жизни в результате гомозиготных и компаунд-гетерозиготных мутаций в гене INS. Данный тип мутаций вызывал нарушение биосинтеза инсулина различными механизмами, включая делецию гена, потерю инициирующего сигнала трансляции, и повреждение стабильности мРНК. В отличие от пациентов с гетерозиготными мутациями, у части пациентов с гомозиготными и компаунд-гетерозиготными мутациями в гене инсулина отмечалось транзиторное течение НСД.

Клинические проявления СД, ассоциированного с мутациями в гене INS, во многом зависят от локализации мутации. Большинство гомозиготных и компаунд-гетерозиготных мутаций в этом гене расположены в зоне промотора и сигнальном пептиде. Они нарушают биосинтез инсулина и ассоциированы как с перманентным, так и с транзиторным НСД. По сравнению с гетерозиготными мутациями в гене INS, манифестирующими в среднем на 9-й неделе жизни, для пациентов с гомозиготными и компаунд-гетерозиготными мутациями характерны раннее начало заболевания (1—24-й день жизни) и низкие массо-ростовые показатели при рождении, свидетельствующие о внутриутробном дефиците инсулина.

Гетерозиготная миссенс-мутация L30R, выявленная у нашей пациентки, находится в критическом регионе В-цепи, в районе образования В7—А7 дисульфидной связи (рис. 1, 2).

Рисунок 1. Схематическое строение молекулы инсулина с указанием локализации мутации L30R.
Рисунок 2. Фрагмент последовательности экзона 2 гена INS у пациентки T. Гетерозиготная трансверсия c. 89T>G, приводящая к замене кодона лейцина (СTG) на кодон аргинина (CGG) в положении 30 (c.89T>G p.L30R).
Данная мутация ранее не была описана, однако известны две миссенс-мутации L30P и L30V, затрагивающие тот же кодон и ассоциированные с перманентным НСД [11].

Гетерозиготные мутации, расположенные подобно мутации L30R в районах формирования дисульфидных связей, а также в районе соединения С-пептида и А-цепи, нарушают пространственную структуру молекулы проинсулина и являются причиной развития перманентного СД у детей первых 6 мес (реже первого года) жизни. Пациенты не испытывают внутриутробного дефицита инсулина и рождаются с нормальным весом и ростом. СД в подобной ситуации дебютирует выраженной кетотической гипергликемией в отсутствие маркеров аутоиммунного поражения поджелудочной железы и характеризуется значительной потребностью в инсулине. Базальный уровень С-пептида и инсулина в большинстве случаев CД, обусловленного мутациями в гене INS, как правило, значительно снижен, что мы и наблюдали у нашей пациентки. В то же время описаны пациенты с нормальным уровнем инсулина в начале заболевания при отсутствии инсулинорезистентности с последующим снижением уровня гормона до неопределяемых значений [11].

Заключение

Таким образом, на примере нашего клинического случая мы продемонстрировали особенности течения СД у пациентов с гетерозиготными мутациями в гене INS. Полученные данные подчеркивают необходимость проведения молекулярно-генетического анализа у пациентов с неиммунными формами СД, манифестировавшего в течение 1-го года жизни. Генетическая верификация диагноза в данном случае необходима для прогнозирования дальнейшего течения заболевания, выбора оптимальной тактики ведения пациентов и проведения медико-генетического консультирования по вопросам дальнейшего планирования семьи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ю.В. Тихонович, И.Г. Рыбкина, Е.Е. Петряйкина, А.Н. Тюльпаков

Сбор и обработка материала — Ю.В. Тихонович, И.Г. Рыбкина, И.В. Гаряева

Написание текста — Ю.В. Тихонович

Редактирование — Е.Е. Петряйкина, И.Г. Рыбкина, А.Н. Тюльпаков

Конфликт интересов и финансовая заинтересованность авторов отсутствуют.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail