Среди онкологических заболеваний у детей до 16 лет опухоли мозга по частоте встречаемости занимают второе место после лейкозов, заболеваемость составляет 3,48 случаев на 100 000 детского населения в год [1].

Лечебная тактика у детей с опухолями мозга зависит от возраста пациента, локализации процесса, гистологического диагноза и в 95% случаев требует хирургического лечения. Комплексное лечение опухолей головного мозга также включает в себя лучевую терапию (ЛТ) в 70% случаев и полихимиотерапию (ПХТ) в 30% [2]. Основной метод лечения больных с краниофарингиомой — удаление опухоли, которая в ряде случаев дополняется ЛТ. Современные протоколы лечения детей с медуллобластомой старше 3 лет, помимо радикального удаления опухоли, включают в себя краниоспинальное облучение и ПХТ. В современных схемах лечения ГКО основной акцент делается на различные комбинации лучевой и химиотерапии, а хирургическое лечение имеет вспомогательный характер.

Совершенствование методов диагностики различных опухолей головного мозга, развитие микронейрохирургии, внедрение современных протоколов адъювантного лечения и улучшение качества сопроводительной терапии позволяют значительно повысить выживаемость детей с данной патологией. Однако у большинства пациентов после оперативного лечения, лучевой и химиотерапии наблюдаются отсроченные побочные эффекты. Они включают в себя нейропсихологические проблемы, эндокринные нарушения, развитие вторичных опухолей, остеопению, эпилепсию, снижение качества жизни и увеличение общей смертности [3]. Наиболее частым последствием лечения опухолей мозга является задержка роста, в основе которой лежит недостаточная секреция ГР. Дефицит ГР может развиться в результате воздействия самой опухоли на гипоталамо-гипофизарные структуры, удаления опухоли или последующих методов лечения (в основном ЛТ). При краниофарингиомах и ГКО хиазмально-селлярной области задержка роста может быть первым симптомом заболевания, а соматотропная недостаточность выявляется более чем в 90% случаев на момент постановки диагноза и сохраняется после лечения. При опухолях задней черепной ямки дефицит ГР развивается вследствие сопутствующих методов лечения, прежде всего краниоспинального облучения [4, 5]. Ухудшение ростовых процессов оказывает глубокое психологическое воздействие на больных, у которых и без того имеются серьезные психологические проблемы из-за основного заболевания.

Большинство эндокринных нарушений, развивающихся на фоне терапии опухолей головного мозга (в отличие от других последствий лечения), компенсируются заместительной гормональной терапией. В 1981 г. S. Shalet и соавт. [6] впервые опубликовали результаты лечения 6 больных с опухолями головного мозга препаратом рГР. В нашей стране рГР применяется с середины 90-х годов, однако его назначение больным с онкологическими заболеваниями вызывает много вопросов у практикующих врачей.

Цель данной работы — изучение эффективности заместительной терапии рГР у детей с опухолями головного мозга и оценка ее безопасности.

В период с 2000—2011 гг. в Институте нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко было проведено исследование по оценке эффективности и безопасности заместительной терапии рГР у 68 пациентов с различными опухолями головного мозга (35 больных с краниофарингиомой, 15 — с ГКО хиазмально-селлярной области, 18 — с медуллобластомой).

Распределение больных по полу и возрасту представлено в табл. 1.

У 33 из 35 больных с краниофарингиомой проводилась операция по удалению опухоли (12 — трансназальным доступом, 21 — транскраниальным), у 2 пациентов была установлена система Омайя с последующей эвакуацией кистозного содержимого. 9 из 33 больных до назначения рГР были оперированы повторно в связи с рецидивом опухоли (4 — трансназальным, 5 — транскраниальным доступом), 7 из 9 больных после операции проводилась локальная ЛТ в дозе 42—50,6 Гр.

Больным с ГКО в 11 случаях проводилась биопсия опухоли, 4 получали лечение без гистологической верификации (из них у 2 больных повышены уровни онкомаркеров). После операции всем проводилась ПХТ по протоколу SIOP-96 и ЛТ (локальное облучение в дозе 24—55 Гр, в 5 случаях — дополнительно краниоспинальное облучение в дозе 24—32 Гр). Всем пациентам с медуллобластомой после удаления опухоли проводилась ЛТ (краниоспинальное облучение в дозе 35 Гр с бустом на заднюю черепную ямку 55 Гр) и в дальнейшем ПХТ по протоколу М-2000.

Рост измеряли с помощью механического ростомера. Для оценки степени отклонения роста от среднего в популяции рассчитывали коэффициент стандартного отклонения SDS (Standard Deviation Score) по формуле: SDS=(X—X’)/SD, где Х — рост пациента, Х’ — средний конечный рост для данного пола, SD — стандартное отклонение для данного возраста и пола. Скорость роста измерялась за период от 6 до 12 мес. Костный возраст оценивался по нормам Greulich and Pyle, половое созревание оценивалось по шкале Таннер.

Уровень ИРФ-1 определяли иммунохемилюминесцентным методом (Immulite-2000).

Диагноз дефицита ГР ставился на основании сниженного уровня ИРФ-1 и низкого (менее 7 нг/мл) выброса ГР на фоне проведения провокационного теста с клофелином. Стимуляционные тесты не проводились больным с краниофарингиомой и ГКО при скорости роста ниже 3 см/год и уровне ИРФ-1 менее –2SDS. Заместительная терапия рГР назначалась в соответствии с Национальным Консенсусом «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей» при отсутствии рецидива заболевания в течение 6—12 мес после лечения у больных с краниофарингиомой (в среднем через 2,3 года ремиссии), 24 мес у больных с герминомой (в среднем через 2,5 года ремиссии) и медуллобластомой (в среднем через 3,9 года ремиссии). Заместительная терапия проводилась генно-инженерными препаратами гормона роста [препараты различных производителей, в последние 2 года у 32 пациентов — преимущественно препарат российского производства Растан (ОАО «Фармстандарт — УфаВИТА»)]. Продолжительность наблюдения пациентов на фоне терапии колебалась от 6 мес до 4,5 года. Дозы заместительной терапии рГР при краниофарингиоме в среднем составили 0,03 мг/кг/сут, при ГКО и медуллобластоме — несколько выше (0,033 и 0,034 мг/кг/сут соответственно). Больные с множественной недостаточностью гормонов гипофиза также получали заместительную терапию препаратами гидрокортизона (2,5—15 мг/сут), L-тироксина (50—150 мкг/сут), аналогами антидиуретического гормона (0,025—3 мг/сут). Всем больным на фоне заместительной терапии проводилось МРТ головного мозга не реже 1 раза в 6 мес.

Для статистической обработки данных использовали программу Статистика 7,0; сравнительный анализ проводился с помощью t-критерия; для анализа взаимосвязи между признаками проводили корреляционный анализ Спирмена. Данные представлены в виде M±SD. Статистически значимыми считались различия при p<0,05

Характеристика пациентов до и на фоне лечения рГР представлена в табл. 2.

У большинства пациентов отмечалось выраженное отставание костного возраста от паспортного. В целом у больных с краниофарингиомой этот показатель составил 4,2±2,0 года, у больных с ГКО — 4,0±2,2 года, у больных с медуллобластомой — 2,6±2,3 года (у 3 пациентов с медуллобластомой костный возраст опережал паспортный на 0,5—1,5 года). Половое созревание в большинстве случаев соответствовало 1 стадии по Таннеру. Половое развитие, соответствовавшее 2-й стадии по Таннеру, отмечено у 2 пациентов с краниофарингиомой, у 1 — с ГКО, и у 7 — с медуллобластомой.

Наибольшая скорость роста в ответ на терапию рГР к концу 1-го года наблюдения зафиксирована в группе больных с краниофарингиомой: 9,4±1,9 см/год (по сравнению с исходной 2,3±1,6 см/год, p<0,001). В других группах скорость роста на фоне лечения рГР также увеличилась: у больных с ГКО — с 1,2±0,9 до 7,4±2,6 см/год (р=0,01), у больных с медуллобластомой — с 2,3±1,5 до 6,2±2,6 см/год (p<0,01). Скорость роста в группах пациентов с ГКО и медуллобластомой была значимо ниже, чем у детей с краниофарингиомой (рис. 1).

Скорость роста у больных с ГКО зависела от режимов ЛТ. Так, у пациентов, у которых применялось краниоспинальное облучение (33% больных с ГКО) скорость роста составляла 6,0±2,3 см/год, что значимо (р<0,05) меньше, чем у больных, получавших краниальное облучение (9,2±2,1 см/год) (рис. 2).

Уровень ИРФ-1 в исследуемых группах до лечения составил в среднем 83±57 нг/мл (25—211 нг/мл) на фоне лечения 310±137 нг/мл (95—590 нг/мл).

Через 1 год на фоне терапии рГР увеличение роста у больных с краниофарингиомой и ГКО составила +0,7 SDS, у больных с медуллобластомой показатель SDS роста не изменился.

Конечного роста достигли 3 больных с медуллобластомой (SDS роста –3,5, –2,3, –1,8), 1 больная с ГКО (SDS роста –2,1) и 9 с краниофарингиомой (SDS роста в среднем –0,4±1,2). Скорость роста была ниже у больных, у которых до начала терапии рГР отмечались более высокие уровни ИРФ-1. Коэффициент корреляции между скоростью роста и ИРФ-1 до назначения терапии (R)= –0,39 (р<0,05).

Одному пациенту с медуллобластомой, помимо заместительной терапии рГР, проводилась терапия диферелином в связи с ранним началом полового созревания (при хронологическом возрасте 11 лет костный возраст составлял 13,5 года). На первом году монотерапии рГР (без диферелина) скорость роста составила 10 см/год, при добавлении к рГР диферелина скорость роста составила 5 см/год, к третьему году лечения скорость роста снизилась до 3,5 см/ год, после чего диферелин был отменен.

На фоне терапии рГР рецидивы отмечены у 8 (23%) из 35 пациентов с краниофарингиомой и ни у одного больного с медуллобластомой и ГКО. За весь период терапии рГР ни один пациент не выбыл из исследования по причине нежелательных явлений.

Нарушение процессов роста является наиболее частым последствием лечения различных опухолей головного мозга. Основной причиной задержки роста является некомпенсированный дефицит ГР [7, 8].

В проведенном исследовании во всех группах детей на фоне заместительной терапии рГР отмечено достоверное увеличение скорости роста за год наблюдения: в группе больных с краниофарингиомой — с 2,3±1,6 до 9,4±1,9 см/год (p<0,001), у пациентов с ГКО — с 1,2±0,9 до 7,4±2,6 см/год (р=0,01), у пациентов с медуллобластомой — с 2,3±1,5 до 6,2±2,6 см/год (p<0,01). Наши результаты согласуются с данными литературы [9—14], подтверждающими эффективность заместительной терапии рГР у детей с опухолями мозга после терапии основного заболевания.

Несмотря на заместительную терапию рГР, показатели конечного роста у больных со злокачественными опухолями, и прежде всего с медуллобластомой, остаются низкими [15]. По данным базы KIGS [16], показатели конечного роста на фоне заместительной терапии рГР в среднем составляют: при краниофарингиоме –0,5 SDS, при герминоме хиазмально-селлярной области –1,2 SDS, при медуллобластоме –2,3 SDS соответственно. В обследованной нами группе больных конечного роста достигли только 4 пациента со злокачественными опухолями [1 — с ГКО, 3 — с медуллобластомой (SDS роста –2,1; –1,8; –2,3; –3,5) и 9 — с краниофарингиомой (SDS роста –0,4±1,2)].

Результаты заместительной терапии рГР у детей с приобретенной соматотропной недостаточностью в значительной мере зависели от этиологии процесса. Так, у больных с медуллобластомой и ГКО скорость роста на фоне лечения рГР была ниже, чем у пациентов с краниофарингиомой (p<0,05), несмотря на то что средняя доза заместительной терапии у больных с медуллобластомой и ГКО была выше (0,034 и 0,033 мг/кг/сут соответственно), чем у больных с краниофарингиомой (0,030 мг/кг/сут). Полученные данные согласуются с показателями, приведенными в базе данных KIGS (Pfizer International Growth Database): скорость роста за 1 год терапии рГР у пациентов с краниофарингиомой была значимо выше (в среднем 9 см/год), чем у пациентов с герминомой и медуллобластомой (в среднем 7,1 и 7,6 см/год соответственно), при том, что заместительная доза рГР у больных с краниофарингиомой была ниже (в среднем 0,17 мг/кг/нед), чем при медуллобластоме и герминоме (в среднем 0,20 мг/кг/нед) [16]. Дополнительным фактором, обусловливающим неудовлетворительные ростовые показатели у пациентов с медуллобластомой и ГКО, является использование в комплексной терапии облучения и ПХТ.

Считается, что у детей с опухолями головного мозга наиболее серьезным фактором, влияющим на ростовой прогноз, является спинальное облучение, которое может привести к повреждению ростовых зон позвоночника [8, 17, 18]. Худшие показатели скорости роста отмечаются у детей, получавших ЛТ (особенно при краниоспинальном облучении) в раннем возрасте. Спинальное облучение в дозе 27-35 Гр приводит к потере роста на 9 см при облучении в возрасте 3 лет, на 7 см при облучении в 5 лет, на 5,5 см при облучении в 10 лет [17]. Диспропорция тела становится особенно заметной в период пубертата, когда происходит основной рост спинального сегмента тела [17—21].

Наш анализ также показал, что спинальное облучение существенно влияет на скорость роста. Так, пациенты с краниофарингиомой и ГКО, которым не проводилось спинальное облучение, имели максимальные показатели скорости роста (9,4±1,9 и 9,2±2,1 см/год соответственно), а у пациентов с медуллобластомой, которым в 100% случаев проводилось спинальное облучение, и у больных с ГКО, получавших спинальное облучение, наблюдалась наименьшая скорость роста (6,2±2,6 и 6,0±2,3 см/год соответственно). Для улучшения показателей конечного роста при медуллобластоме, что особенно важно для маленьких детей, перспективным является внедрение протоколов лечения со сниженной дозой спинального облучения до 24 Гр у больных стандартной группы риска [8, 18, 22].

Другим фактором, ухудшающим ростовой прогноз, является более раннее (иногда преждевременное) наступление пубертата после краниального облучения — в среднем в 8,5 года у девочек и 9,2 года у мальчиков (этот феномен чаще встречается у девочек) [20, 23, 24].

У детей с краниофарингиомой и ГКО хиазмально-селлярной области в нашем исследовании отмечалось выраженное отставание костного возраста от паспортного (в среднем на 4 года), у детей с медуллобластомой отставание было выражено в меньшей степени и составило в среднем 2,6±2,3 года. Это уменьшает время возможной терапии у больных с медуллобластомой по сравнению с больными с краниофарингиомой и ГКО. Кроме того, при краниофарингиоме и ГКО развивающийся в большинстве случаев сопутствующий вторичный гипогонадизм позволяет назначать терапию половыми гормонами в более старшем возрасте при удовлетворительных ростовых показателях.

В литературе [9, 18, 22, 25] обсуждается использование аналогов гонадолиберина для задержки рано наступившего пубертата. В нашем исследовании гонадолиберин в сочетании с рГР назначался одному больному, что не позволяет судить об эффективности такой терапии.

Причиной плохого ростового ответа на терапию обычными заместительными дозами рГР у пациентов с медуллобластомой может быть снижение чувствительности периферических тканей к рГР в результате облучения и ПХТ [25]. Это, возможно, объясняет выявленную нами корреляцию между исходным уровнем ИРФ-1 и скоростью роста на фоне терапии (у больных с более высоким уровнем ИРФ-1 до назначения рГР ответ на терапию был хуже). Ряд авторов [9, 18, 22, 25] считают целесообразным использовать у больных с медуллобластомой более высокие дозы рГР — близкие к тем, которые применяются у детей с синдромом Шерешевского—Тернера. Однако применение высоких доз рГР должно приводить к повышению концентрации ИРФ-1, что в случае повышенной экспрессии опухолевыми клетками рецепторов к ИРФ-1 может оказывать неблагоприятное влияние на риск рецидива заболевания [26].

Проведенные исследования [27] в целом указывают на хорошую переносимость биосинтетических препаратов рГР. В нашей работе также не выявлено серьезных нежелательных явлений, и ни один пациент не был исключен из наблюдения.

Несмотря на длительное (более четверти века) применение генно-инженерного ГР для лечения соматотропной недостаточности у больных с опухолями мозга, вопрос о безопасности данной терапии до сих пор остается открытым [28]. Существуют данные о митогенном действии рГР in vitro, повышенном риске новообразований при акромегалии (в основном полипоза кишечника), связи уровня ИРФ-1 и заболеваемостью раком (молочной железы, легких, простаты, колоректальным раком) [29—31]. Другая проблема, с которой сталкиваются нейрохирурги и онкологи при лечении опухолей мозга, — риск развития вторичных злокачественных новообразований (в основном менингиом и злокачественных глиом) [32, 33]. Применение для лечения злокачественных опухолей мозга комбинированной ЛТ и ПХТ обусловливает повышение данного риска еще до назначения рГР в 19 раз по сравнению с больными, не получавшими ЛТ и ПХТ [34].

Для получения достоверных данных о влиянии рГР на риск развития вторичных опухолей необходимо проведение проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования у больных с опухолями головного мозга. Однако по этическим причинам проведение данного исследования не представляется возможным: при таком дизайне часть детей с соматотропной недостаточностью не будут получать заместительную терапию рГР. Поэтому на сегодняшний день безопасность терапии рГР оценивается по эпидемиологическим данным, которые собираются и анализируются главным образом американскими исследовательскими группами International Late Effects Study Group и Childhood Cancer Survivor Group, а также крупными фармацевтическими компаниями.

Результаты исследования the National Cooperative Growth Study (наиболее крупной группы Северной Америки) не выявили увеличения частоты рецидива у 1262 пациентов, получавших заместительную терапию рГР, по сравнению с текущей частотой рецидивов в детской популяции [35]. По данным базы KIGS (включающей 1140 больных с краниофарингиомой, 336 — с герминомой, 754 — с медуллобластомой) увеличения частоты рецидивов на фоне терапии рГР также не зафиксировано [16]. Достоверного увеличения частоты рецидивов не получено и в национальных мультицентровых исследованиях [36]. Показано отсутствие влияния терапии рГР на частоту рецидивов у пациентов с краниофарингиомами [36, 37]. В нашем исследовании на фоне терапии рГР рецидив заболевания наблюдался у 8 (23%) пациентов с краниофарингиомой, что не превышает соответствующего показателя у пациентов, не получающих терапию рГР [38]. Краниофарингиома является доброкачественным образованием, поэтому даже рецидив заболевания не является показанием к прекращению заместительной терапии рГР [37].

Показатели безрецидивной выживаемости при герминомах, несмотря на их злокачественную природу, составляют более 90% [39]. Для медуллобластом характерна худшая безрецидивная выживаемость, несмотря на применение высоких доз облучения и интенсивных режимов ПХТ, что заставляет врачей с большей осторожностью назначать терапию рГР [40]. В настоящей работе рГР назначался больным с медуллобластомой позже (в среднем через 3,9±2,6 года), чем больным с ГКО и краниофарингиомой (в среднем через 2,5±1,2 и 2,3±2,6 года соответственно) после проведения хирургического лечения основного заболевания. На фоне терапии рГР не отмечено случаев рецидива ни у одного больного с медуллобластомой и ГКО.

В настоящее время отмечается тенденция к назначению рГР в более ранние сроки после лечения злокачественных опухолей головного мозга. При сравнении показателей конечного роста лучшие результаты получены у пациентов, которым заместительная терапия была назначена раньше [25].

Недостаточное количество рандомизированных клинических исследований на сегодняшний день не позволяет полностью исключить возможность влияния рГР на частоту рецидивов опухолевого процесса. Общепринятой практикой является назначение рГР через 2 года после лечения злокачественных опухолей головного мозга [40]. Многие авторы [28] рекомендуют при злокачественных опухолях мозга применять высокие дозы рГР, и определение уровня ИРФ-1 может быть важным маркером при титрации дозы препарата с целью минимизации возможного риска, связанного с превышением необходимой лечебной дозы и возможным рецидивом заболевания.

Заместительная терапия рГР у детей с соматотропной недостаточностью, развившейся на фоне прогрессирования и/или лечения различных опухолей головного мозга, является эффективным средством, позволяющим улучшить показатели роста. Лечение более эффективно у больных, не получавших спинального облучения. Контроль безопасности терапии должен включать регулярное проведение МРТ головного мозга, а также определение уровня ИРФ-1 в крови для коррекции дозы препарата рГР на фоне проводимой терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.А. Мазеркина, С.К. Горелышев, О.Г. Желудкова

Сбор и обработка материала — Н.А. Мазеркина, С.С. Озеров, Б.В. Холодов

Статистическая обработка данных — Н.А. Мазеркина, Г.Л. Кобяков

Написание текста — Н.А. Мазеркина

Редактирование — О.Г. Желудкова

Конфликт интересов и финансовая заинтересованность авторов отсутствуют.