Карни-комплекс — редкий аутосомно-доминантный неопластический синдром, который проявляется сочетанием лентигиноза, миксом сердца и кожи, первичной пигментной микроузелковой гиперплазией коры надпочечников с АКТГ-независимым гиперкортицизмом, сертоли-клеточными кальцифицированными опухолями яичек, псаммозными шванномами, а также опухолями щитовидной и молочной желез, яичников и гипофиза [1]. У 75% пациентов с клиническими симптомами Карни-комплекса обнаружены мутации в гене регуляторной α-субъединицы протеинкиназы A (PRKAR1A) [2]. Одним из наиболее частых и специфических компонентов Карни-комплекса является АКТГ-независимый синдром Кушинга, ассоциированный с двусторонними микроузелковыми изменениями в надпочечниках — первичной пигментной нодулярной надпочечниковой дисплазией (ППННД). Характерной диагностической особенностью ППННД является парадоксальное повышение уровня кортизола в ответ на действие дексаметазона при пробе Лиддла. Повышение уровня свободного кортизола на фоне пробы более чем на 50% свидетельствует о наличии микроузелковой дисплазии коры надпочечников [3, 4]. Макроузелковая гиперплазия и объемные образования более 1 см при Карни-комплексе обычно не встречаются. Лишь в конце 2011 г. было опубликовано два случая карциномы надпочечника у пациентов с генетически подтвержденным Карни-комплексом [5, 6].

Мы представляем описание трех случаев Карни-комплекса у подростков. По нашим сведениям, это первое в России описание Карни-комплекса у детей. Кроме того, впервые в России проведено молекулярно-генетическое исследование и выявлены новые мутации в гене PRKAR1A. У одного из пациентов обнаружена аденома надпочечника, что, по-видимому, также является первым описанием доброкачественного образования в надпочечнике более 2 см у пациента с Карни-комплексом.

Клинический случай 1

Мальчик был обследован в Институте детской эндокринологии ЭНЦ в 13 лет в связи с артериальной гипертензией. На лице, спине и плечах были обнаружены голубые невусы и пигментные округлые пятна в виде лентиго на слизистой рта, которые, со слов родителей, присутствовали еще при рождении.

В 9 лет появились жалобы на головные боли, избыточную массу тела и отставание темпов роста. Уже в этом возрасте была выявлена артериальная гипертензия (АГ) до 170/90 мм рт.ст. В 11 лет обнаружена миксома правого предсердия размером 3×2,5 см, которая была успешна удалена. АГ сохранялась: по данным СМАД, среднеинтегральное АД составило 146/85 мм рт.ст. днем и 134/80 мм рт.ст. ночью. Кроме того, были выявлены клинические признаки синдрома Кушинга (перераспределение подкожно-жировой клетчатки по «кушингоидному» типу, матронизм, единичные стрии на груди) и лабораторные признаки АКТГ-независимого гиперкортицизма (уровень кортизола в 8.00 ч — 827 нмоль/л, в 24.00 ч — 823 нмоль/л, уровень АКТГ в 8.00 ч — 1,0 пг/мл). Обнаружен также парадоксальный выброс кортизола при пробе Лиддла (уровень свободного кортизола в моче возрос с 2275 до 6800 нмоль/сут), что является симптоматичным для ППННД. При КТ надпочечников — признаки гиперплазии обоих надпочечников без объемных образований.

Миксома сердца, лентигиноз и ППННД — основные диагностические критерии Карни-комплекса. Хотя при осмотре признаки патологии отсутствовали (тестикулы объемом 5 мл были однородными при пальпации), при УЗИ было обнаружено объемное образование размером 1,1 см в правом яичке и признаки множественных кальцинатов в обоих яичках. В соответствии с диагнозом с высокой вероятностью можно предполагать, что эти изменения в яичках соответствуют крупноклеточной кальцифицированной сертолиоме — редкой опухоли, характерной для Карни-комплекса.

Родители ребенка здоровы; в семье известно только об одном случае онкологического заболевания (рак прямой кишки у бабушки).

Пациенту для лечения синдрома Кушинга на фоне ППННД была проведена лапароскопическая двусторонняя адреналэктомия. Результаты морфологического исследования подтвердили наличие пигментной нодулярной надпочечниковой дисплазии (рис. 1).

Семья не дала согласия на проведение молекулярно-генетической диагностики, которая в данном случае не является ключевой для постановки диагноза, но может иметь значение для семейного генетического консультирования.

Клинический случай 2

Девочка 16 лет поступила в Институт детской эндокринологии ЭНЦ с выраженными клиническими признаками гиперкортизолизма: матронизм, ожирение с типичным «кушингоидным» перераспределением подкожно-жировой клетчатки, множественные багровые стрии, гиперпигментация, гипертрихоз, задержка роста (SDS роста –2,4), АГ, СД, аменорея. Обнаружены также мелкие округлые пятна в области каймы губ и конъюнктивы в виде типичного лентигиноза. Симптомы гиперкортицизма появились впервые в возрасте 10 лет и постепенно прогрессировали на протяжении 6 лет. Лабораторные показатели соответствовали АКТГ-независимому гиперкортицизму, а при пробе Лиддла отмечалось парадоксальное повышение уровня свободного кортизола в моче с 3068 до 4561 ммоль/л, что характерно для ППННД. При МРТ определялись признаки двусторонней гиперплазии надпочечников. Кроме того, у девочки была обнаружена двусторонняя макромастия с уплотненными и болезненными при пальпации молочными железами. При маммографии выявлены признаки фиброзно-железистой мастопатии. Также при УЗИ были выявлены фокальные изменения в правой доле щитовидной железы на фоне нормального уровня ТТГ и свТ4.

Мать и бабушка страдали АГ с 20 лет, у них выявлен рак молочной железы; у сестры бабушки — рак щитовидной железы, а у прабабушки — рак шейки матки.

Лентигиноз и ППННД — два основных диагностических критерия Карни-комплекса. С согласия пациентки и ее семьи было проведено молекулярно-генетическое исследование, которое обнаружило мутацию c.1016T>A (p.339V>D) в гене PRKAR1A. Данная мутация до сих пор не была описана. Индекс PSIC, который позволяет оценить потенциальную патогенность миссенс-мутаций, для выявленной нами мутации составил 1,0, что соответствует очень высокой патогенности.

Девочке была выполнена двусторонняя адреналэктомия с последующим назначением заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. При гистологическом исследовании была обнаружена типичная картина микроузелковой пигментной гиперплазии коры надпочечника.

Фиброзно-кистозная мастопатия и фокальные изменения в щитовидной железе требуют динамического контроля, и эти изменения также, вероятно, следует рассматривать в рамках данного синдрома, для которого характерна протоковая аденома молочной железы и карцинома щитовидной железы (тем более, что у матери и бабушки уже установлен рак молочной железы).

Клинический случай 3

Пациент обратился в НИИ детской эндокринологии ЭНЦ в 15 лет с жалобами на головные боли и повышение артериального давления до 160/100 мм рт.ст.

Мать, дядя и дед по материнской линии страдали АГ с 18—20 лет. Дядя умер от инсульта в 35 лет.

У мальчика обнаружены множественные пигментные пятна в виде мелких (до 1 см) округлых образований (лентиго) на лице, губах, слизистой оболочке ротовой полости (рис. 2),

Очевидных клинических признаков гиперкортицизма не было: мальчик не отставал в росте (181 см, SDS = +1,17), отмечалась небольшая прибавка массы тела (ИМТ 25,3 кг/м2) при равномерном распределении подкожно-жировой клетчатки без матронизма.

В поисках причины АГ было выполнено обследование, которое выявило при КТ округлое объемное образование в правом надпочечнике размером 3,5×3,0×2,0 см, плотностью 29 Ед Хаунcфильда, неравномерно накапливающее контраст (рис. 3).

Гормональной активности объемного образования не выявлено (уровень кортизола в 8.00 ч — 353 нмоль/л (N), в 24.00 ч — 116 нмоль/л (N), уровень АКТГ в 8.00 ч — 67,3 пг/мл (N), в 24.00 ч — 4,7 пг/мл (N), в суточной моче — уровень метанефрина — 365 мкг/сут (N 25—312), норметанефрина — 274 мкг/сут (N 35—445), DHEAS — 16,79 мкмоль/л (Т 0,66—6,7); содержание альдостерона — 42,4 пмоль/л, АРП — 8,4 нг/мл/ч).

Учитывая повышенную АРП при нормальном уровне альдостерона, было проведено МСКТ, и выявлены некоторые анатомические особенности строения сосудов почек: артериальное русло левой почки представлено двумя артериями; дополнительная левая почечная артерия тесно прилежит к вене и огибает ее, а в проксимальной трети оттеснена веной краниально.

При пальпации яичек объемом 25 мл никаких дополнительных образований обнаружено не было. Однако выявлены УЗ-признаки множественных мелких кальцинатов в обоих яичках с максимальным диаметром 0,5 см (рис. 4).

Молекулярно-генетическое исследование пациенту и родителям было проведено после подписания ими информированного согласия. У пациента была обнаружена мутация в гене PRKAR1A c.1111_1112insC (p.Q370fsX11) в гетерозиготном состоянии. У родителей мутаций в гене PRKAR1A обнаружено не было. Данная мутация отсутствует в базе данных HGMD, но характер не оставляет сомнений в патогенности.

Учитывая установленный диагноз Карни-комплекса, была проведена проба Лиддла, применяемая для диагностики ППНН (см. таблицу).

По ее результатам нельзя однозначно отрицать наличие у пациента гиперкортизолизма, поскольку уровень кортизола не снизился на фоне подавления дексаметазоном, но, с другой стороны, не наблюдалось и парадоксального повышения уровня кортизола, которое подтверждало бы наличие микронодулярной дисплазии коры надпочечников.

Поскольку убедительных данных о наличии ППННД получено не было, мальчику была выполнена не двусторонняя, а правосторонняя адреналэктомия с учетом наличия в правом надпочечнике объемного образования (рис. 5).

Всем 3 пациентам необходимо наблюдение в специализированной клинике, имеющей опыт работы с Карни-комплексом, для определения тактики лечения изменений в яичках и молочных железах и выявления других возможных компонентов заболевания.

Описаны три случая Карни-комплекса у детей — чрезвычайно редкого наследственного заболевания, которое чаще всего дебютирует в детском возрасте. Двух из наблюдаемых нами пациентов (пациенты 1 и 2 ) можно отнести к «классическим» случаям Карни-комплекса. Пациент 3 является более необычным и сложным в плане для диагностики и лечения (наличие аденомы надпочечника размером 2,5 см в отсутствие четких критериев синдрома Кушинга). Насколько нам известно, до настоящего времени не описано ни одного случая доброкачественных образований надпочечников более 2 см у пациентов с Карни-комплексом. В литературе имеется описание 2 пациентов с Карни-комплексом и объемными образованиями надпочечников; при этом в обоих случаях это были карциномы. J. Anselmo и соавт. [5] описали пациентку 27 лет с аденокарциномой надпочечника размером 12 см, пигментной микроузелковой гиперплазией, окружающей карциному, и лентигинозом. У данной пациентки, а также у 11 членов ее семьи (у 10 имелись признаки ППННД и/или лентигиноз) была выявлена мутация S147G в гене PRKAR1A. Ни у одного из других носителей мутации не было обнаружено карциномы надпочечника. Неясно, является ли в описанном случае карцинома надпочечника сопутствующей патологией или же она имеет непосредственное отношение к дефекту в гене PRKAR1A. Группа канадских ученых [6] одновременно опубликовала аналогичный случай аденокарциномы надпочечника с признаками ППННД в окружающей ткани у 22-летней пациентки с проявлениями Карни-комплекса (лентигинозом, миксомой сердца) и мутацией (c.95_96delAA) в гене PRKAR1A. У нашего пациента опухоль была доброкачественной, а в окружающей ткани также наблюдались признаки ППННД, выявленные только при гистологическом исследовании. Поскольку у мальчика не было очевидных клинико-лабораторных признаков синдрома Кушинга, а тест Лиддла в данном случае не обнаружил парадоксального выброса кортизола, типичного для ППННД, ребенку провели одностороннюю адреналэктомию. Однако АГ при этом сохраняется, что может быть проявлением мягкого течения гиперкортицизма на фоне ППННД. Группа авторов из Греции [7] описала пациентку 27 лет с аденомой надпочечника размером

2 см и синдромом Кушинга, у которой при гистологическом исследовании были выявлены признаки ППННД. Гиперкортизолизм после удаления одного надпочечника с аденомой сохранялся, что потребовало удаления второго надпочечника. Других проявлений Карни-комплекса у пациентки не было, что говорит об изолированной форме ППННД. По-видимому, при ППННД надпочечников отдельные узлы могут достигать размеров более 1 см на фоне микроузелковых изменений. В таком случае это нельзя считать отдельным объемным образованием и тактика хирургического лечения должна соответствовать таковой при ППННД, т.е. показана двусторонняя адреналэктомия.

Нельзя не учитывать другие возможные причины АГ у пациента 3: наличие у матери и дяди злокачественной АГ без других признаков Карни-комплекса и при отсутствии у матери мутации в гене PRKAR1A, а также выявленные анатомические особенности сосудов почек и повышенная АРП у пациента. Сочетание этих факторов затрудняет решение вопроса о том, необходима ли в таком случае двусторонняя адреналэктомия. С одной стороны, только она является единственным радикальным методом лечения ППННД (подтвержденного гистологически). С другой стороны, у ребенка на данный момент отсутствуют очевидные проявления гиперкортицизма. Возможно, в таких случаях правомерно избрать наблюдательную тактику, однако, это вопрос остается дискуссионным.

В первых двух случаях клинические проявления (лентигиноз, миксома сердца, ППННД) соответствовали диагностическим критериям Карни-комплекса, и генетическое исследование, проведенное у пациента 2, лишь подтверждало диагноз. У пациента 3 также имелись два из основных признака Карни-комплекса — лентигиноз и множественные кальцинаты в яичках, однако клинико-лабораторного подтверждения ППННД получить не удалось. Обнаруженная мутация p.Q370fsX11 подтвердила диагноз и определила дальнейшую тактику ведения.

Подавляющее большинство из 117 мутаций в гене PRKAR1A, описанных в литературе [8—10], уникально для каждой обследованной семьи, и исключение составляют лишь три мутации, встречающиеся в разных неродственных семьях. Мутации, обнаруженные в гене PRKAR1A у пациентов 2 и 3, также описываются нами впервые.

В семье пациента 3 имеются родственники по материнской линии с признаками злокачественной АГ, что навело на мысль о возможных проявлениях Карни-комплекса — миксомы сердца или ППННД с гиперкортизолизмом. Однако при обследовании у матери не было обнаружено признаков Карни-комплекса, и более того, ни у матери, ни у отца не была обнаружена мутация, которая определена у пациента, т.е. она является мутацией de novo.

У всех троих пациентов первым симптомом был лентигиноз. Кожные проявления — лентиго, голубые невусы, миксомы кожи — одни из самых первых и частых проявлений Карни-комплекса. Тем не менее ни в одном из описанных нами случаев лентигиноз не был первоначальным поводом для обследования. В описанных нами случаях таким поводом была АГ (пациенты 1 и 3) или избыточная масса тела (пациентка 2). Время с того момента, как обратили внимание на наличие лентигиноза до постановки диагноза, составляло соответственно 13, 8 и 9 лет. Это связано с недостаточной осведомленностью врачей общей практики и специалистов в отношении лентигиноза как компонента наследственных неоплазий, в частности Карни-комплекса. Лентигиноз, очевидно, является поводом для специального дополнительного обследования с целью выявления других проявлений Карни-комплекса.

У обоих описанных нами мальчиков имеются изменения в яичках, которые по своим УЗ-характеристикам соответствуют типичной для Карни-комплекса двусторонней кальцифицированной крупноклеточной сертолиоме. Эта редкая в общей популяции опухоль яичка обнаруживается у 40% мужчин с Карни-комплексом. Трудным вопросом остается тактика лечения этих образований. Ранее однозначным решением была двусторонняя орхидэктомия, что, безусловно, приводит к тяжелой психологической травме и инвалидизации. В последнее время в большинстве публикаций рекомендуется тактика наблюдения за образованиями менее 2 см, поскольку подавляющее большинство сертолиом при Карни-комплексе являются доброкачественными, а описанные злокачественные сертолиомы имеют размеры более 4 см. Хирургическое лечение рекомендуется при размере опухоли более 2 см, объем операции — удаление опухоли или орхидэктомия – определяется по результатам интраоперационной биопсии [11, 12].

Первые признаки Карни-комплекса часто возникают в детском возрасте, поэтому очень важно, чтобы педиатры были знакомы с основными компонентами этого заболевания. Лентигиноз и множественные голубые невусы должны настораживать врачей в отношении наличия наследственных неопластических синдромов и определять особый подход и наблюдение за такими пациентами. Одной из причин синдрома Кушинга является ППННД, которая часто возникает у пациентов с Карни-комплексом, и, наоборот, у пациентов с установленным Карни-комплексом следует проводить диагностику ППННД регулярно, поскольку развитие клинических симптомов может быть постепенным и стертым. Объемные образования надпочечника более 2 см могут встречаться у пациентов с Карни-комплексом, но при этом в большинстве случаев в окружающей опухоль ткани находят признаки ППННД. Поэтому, по всей видимости, у большинства больных оптимальным и единственно радикальным подходом является двусторонняя адреналэктомия.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.