Значимость завершившейся в последние годы серии исследований по оценке интенсивного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2), получивших название ADVANCE [1], ACCORD [2] и VADT [3], трудно переоценить. Результаты анализа этих масштабных международных проектов инициировали столь же глобальный пересмотр взглядов на стандарты лечения СД2. Приоритет аспектов безопасности сахароснижающих препаратов, индивидуализация целевых критериев гликемического контроля и дифференцированный подход к лечению становятся определяющими принципами терапии данного заболевания [4—6].

Тактика поэтапной интенсификации терапии, направленная на снижение риска гипогликемий, признана оптимальной стратегией лечения СД2 по соотношению эффективность/безопасность. Однако оптимальные подходы к терапии, выработанные с позиций доказательной медицины, не всегда успешно реализуются в обычной практике диабетологов. Возможно ли достижение целевого гликемического контроля при низком риске гипогликемий в условиях, например, рутинного поликлинического наблюдения? В этом плане крайне интересны результаты наблюдательных программ, которые позволяют оценить клинический потенциал сахарснижающих препаратов в повседневной клинической практике, при стандартных экономических затратах.

Одной из таких программ является исследование «ДИНАСТИЯ» (ДИабетон МВ: Наблюдательная программА среди пациентов с Сахарным диабеТом 2-го типа в условИЯх рутинной практики) — открытая нерандомизированная наблюдательная программа по оценке эффективности и безопасности терапии диабетоном МВ.

Основной целью программы было оценить возможность достижения целевых параметров гликемии путем поэтапного увеличения дозы диабетона МВ у пациентов с неудовлетворительным контролем СД2, ранее получавших диабетон МВ в дозе 30—90 мг/сут (монотерапия или комбинация с максимально переносимой дозой метформина), а также безопасность данной терапии в условиях обычного поликлинического наблюдения.

В исследование включались пациенты, уже получавшие диабетон МВ в дозе 30—90 мг/сут отдельно или в комбинации с метформином.

Критерии включения:

1) пациенты с СД2 в возрасте старше 35 лет при любой длительности заболевания; 2) неудовлетворительный контроль углеводного обмена: гликемия натощак (ГН) >6,5 ммоль/л и/или постпрандиальная гликемия (ППГ) >8,0 ммоль/л на предшествующей терапии, неизменной в течение ≥ 4 нед до включения.

Дизайн исследования: многоцентровая открытая нерандомизированная наблюдательная программа. Протокол данного проекта отражал его основную цель — изучение препарата в условиях реальной клинической практики, что определяло максимально простой дизайн и минимум обследований, которые не предусматривали выполнения каких-либо специальных процедур. Регистрировали демографические (возраст, пол) и антропометрические данные (рост, масса тела, индекс массы тела — ИМТ), длительность СД, показатели гемодинамики (АД, ЧСС). Оценка диабетических осложнений не предусматривалась. Наличие осложнений (ретинопатии, нефропатии, нейропатии, макроангиопатии), а также сопутствующая патология и терапия фиксировались врачом на основании информации, содержащейся в медицинских картах.

Период наблюдения составил 3 мес и включал 5 визитов с интервалом 2 и 4 нед. При 1-м визите осуществлялось последовательное включение пациентов, уже получавших диабетон МВ, при 3 последующих — титрование дозы препарата в зависимости от показателей гликемии, при 5-м визите — итоговая оценка эффективности терапии. В случае комбинации с метформином рекомендуемая (но не обязательная) доза препарата составляла 2000 мг/сут в течение всего наблюдения. Если достигнутый гликемический контроль признавался неудовлетворительным, проводили титрование дозы диабетона МВ. В качестве параметров гликемического контроля оценивали ГН и ППГ (гликемия через 2 ч после завтрака или при его отсутствии, первого основного приема пищи). Определение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1с) не являлось обязательным. Исходный и итоговый уровень HbA_1с зарегистрирован только у 59% участников исследования.

Оценка эффективности терапии: 1) контроль ГН и ППГ в течение всего периода наблюдения, 2) число пациентов, достигших целевого уровня ГН и ППГ, 3) динамика массы тела в течение всего периода наблюдения.

Оценка безопасности терапии проводилась посредством мониторирования и регистрации любых нежелательных явлений (в том числе гипогликемий) в течение всего периода исследования.

Гипогликемия регистрировалась при уровне глюкозы крови (ГК) <3,9 ммоль/л и/или при развитии типичных симптомов, даже без подтверждения измерением ГК. Легкая гипогликемия — эпизод без потери сознания, который купировался пациентом самостоятельно (прием пищи, глюкозы). Тяжелая гипогликемия — эпизод с потерей сознания или без этого, потребовавший для купирования помощи третьих лиц (инъекции глюкозы или глюкагона).

Клиническая характеристика пациентов

В исследование были включены 2213 пациентов (средний возраст 61,5±9,5 года). Клиническая характеристика пациентов при включении представлена в табл. 1.

Показатели гликемии при включении в исследование были внесены в регистрационную карту не у всех пациентов: ГН — у 2165 (97,83%) пациентов, показатели ППГ после завтрака или первого приема пищи — у 2023 (91,41%). Значения ГН находились в пределах от 4,5 до 22,5 ммоль/л (средний уровень 8,3±1,6 ммоль/л), значения ППГ — от 4,9 до 28,0 ммоль/л (средний уровень — 10,5±2,1 ммоль/л). Следует отметить, что согласно протоколу, показатели ГН и ППГ при включении должны были превышать 6,5 и 8,0 ммоль/л соответственно, однако у 140 (6,33%) и 101 (4,56%) пациентов они были ниже данного уровня.

Уровень HbA_1с при включении был зафиксирован у 1308 (59,11%) участников исследования и находился в пределах от 5,0 до 13,3% (средний уровень 8,2±1,1%). По исходному уровню HbA_1с пациенты распределились следующим образом: >8,0% — у 586 (44,80%), 7,5—8,0% — у 322 (24,62%), 7,0—7,5% — у 242 (18,5%), 6,5—7,0% — у 102 (7,8%) и <6,5% — у 56 (4,28%), у которых определялся этот показатель.

Более 55% пациентов относились к старшей возрастной группе: 60—69 лет —754 (34,07%), 70—79 лет — 408 (18,44%), >80 лет — 59 (2,67%) пациентов. Число пациентов в других возрастных группах составило: <40 лет — 21 (0,95%), 40—49 лет — 218 (9,85%), 50—59 лет — 713 (32,22%), у 40 (1,85%) пациентов данные о возрасте в регистрационной карте отсутствовали.

При средней длительности СД 5,0±4,7 года большинство пациентов имели продолжительность заболевания от 1 года до 5 лет — 963 (43,52%), до 1 года — 363 (16,40%), 5—10 лет — 562 (25,4%), >10 лет — 265 (11,97%), у 60 (2,71%) пациентов не было данных об этом параметре.

По ИМТ пациенты распределились следующим образом: большинство пациентов имели избыточную массу тела (25<ИМТ<30 кг/м²) — 733 (33,12%) и ожирение I степени (30<ИМТ<35 кг/м²) — 800 (36,15%), ожирение II и III степени — 359 (16,22%) и 126 (5,69%) пациентов соответственно. Показатели, соответствующие нормальной массе тела (ИМТ<25 кг/м²), отмечались у 186 (8,4%) пациентов и у 9 (0,41%) в картах — не было данных о массе тела и ИМТ.

Артериальная гипертония (АГ) зафиксирована у 77,41% пациентов. Средний уровень систолического АД (САД) при включении составлял 139,2±14,8 мм рт.ст., средний уровень диастолического АД (ДАД) — 84,8±8,6 мм рт.ст. Целевые показатели АД (САД <130 и ДАД <80 мм рт.ст.) регистрировались у 5,74% пациентов.

У значительной части пациентов отмечались микрососудистые осложнения: диабетическая ретинопатия (ДР) — у 32,85%, диабетическая нефропатия (ДН) — у 9,08%; из них микроальбуминурия (МАУ) — у 5,56%, протеинурия — у 2,12%, хроническая почечная недостаточность (ХПН) — у 0,23% пациентов. Таким образом, общее число пациентов с ДН превышает суммарное количество пациентов с МАУ, ПУ и ХПН. Как уже отмечалось ранее, как наличие, так и стадия осложнений фиксировались врачами по данным медицинских карт, где стадия ДН указывалась не всегда. Также в исследовании не предусматривалось определение уровня креатинина и расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что не давало возможности оценить стадию хронической болезни почек (ХБП). Диабетическая макроангиопатия регистрировалась у 28,74% пациентов, в том числе: ишемическая болезнь сердца (ИБС) — у 23,45%, инфаркт миокарда (ИМ) и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе — у 5,56 и 2,62% соответственно, заболевания периферических артерий нижних конечностей (ЗПА) — у 4,52%, цереброваскулярная болезнь — у 0,81% пациентов. Диабетическая дистальная нейропатия (ДДН) и диабетическая автономная нейропатия (ДАН) регистрировались у 57,12 и 4,25% соответственно.

Из сопутствующей терапии пациенты принимали препараты следующих групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) — 46,63%, блокаторы рецепторов аниотензина (БРА) — 8,86%, диуретики — 31,04%, β-блокаторы — 20,24%, блокаторы кальциевых каналов (БКК) — 9,9%, моксонидин — 1,31%, нитраты — 2,26%, сердечные гликозиды — 0,54%, статины — 7,32%, фибраты — 0,54%, антиагреганты — 11,16%, антикоагулянты (варфарин) — 0,18%, L-тироксин — 4,43% пациентов.

Сахароснижающая терапия (ССТ) при включении в исследование

При включении в исследование 0,09% пациентов не принимали диабетон МВ, 40,13% принимали препарат в суточной дозе 30 мг, 44,42% — в дозе 60 мг, 14,32% — в дозе 90 мг, 0,18% — в дозе 120 мг, и у 0,86% пациентов в картах не было данных о дозе препарата (табл. 2).

Метформин принимали 71,8% пациентов, из них 29,24% в суточной дозе 250—1700 мг и только 42,57% — в рекомендованной по протоколу дозе (не менее 2000 мг/сут). В качестве противопоказаний для назначения рекомендуемой дозы метформина врачи указывали самые разные причины, среди которых, наряду с патологией, сопряженной с высоким риском хронической гипоксии и другими объективными причинами: наличие ИБС, перенесенный ИМ, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность, перенесенный ОНМК, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический бронхит, пожилой возраст, злоупотребление алкоголем, нефропатия, хронический гепатит, гипотериоз; встречались и такие, как ИМТ <25,0 кг/м² и хронический гастродуоденит.

Диабетон МВ

В течение 3 мес терапии прогрессивно увеличивались как суточная доза диабетона МВ, так и количество пациентов, получавших препарат в более высокой дозе. Так, средняя суточная доза диабетона МВ возросла с 52,2 мг при 1-м визите до 77,7 мг при 2-м, 85,6 мг — при 3-м, 89,5 мг — при 4-м визите и 90,9 мг — в конце исследования. При итоговом визите через 3 мес диабетон МВ в дозе 30 мг получали 2,08%, в дозе 60 мг — 27,65%, в дозе 90 мг — 35,36% и в максимальной дозе (120 мг) — 34,90% пациентов (рис. 1).

Метформин

Предполагалось, что в ходе исследования принимаемая пациентами суточная доза метформина должна оставаться неизменной. Тем не менее вопреки протоколу отмечалось увеличение как количества пациентов, получавших метформин (с 71,8% при включении до 73,2% через 3 мес), так и средней его суточной дозы (с 1228±900 до 1257±896 мг). Однако эти изменения не достигали уровня статистической значимости.

Контроль ГН

ГН в ходе исследования снижался с высокой степенью достоверности; статистическая значимость изменений отмечалась уже после первых 2 нед терапии. Если при включении среднее значение ГН было 8,3±1,6 ммоль/л, то через 2 нед — 7,2±1,2 ммоль/л, через 1 мес — 6,7±1,1 ммоль/л, через 2 мес — 6,4±1,0 ммоль/л и при итоговом визите через 3 мес — 6,2±0,9 ммоль/л.

Контроль ППГ

Статистически значимое снижение среднего уровня ППГ также отмечалось через 2 нед терапии. При включении среднее значение этого параметра составило 10,5±2,1 ммоль/л, через 2 нед — 8,8±1,5 ммоль/л, через 1 мес — 8,2±1,3 ммоль/л, через 2 мес — 7,9±1,2 ммоль/л и при итоговом визите — 7,6±1,0 ммоль/л (рис. 2).

Число пациентов, достигших целевых уровней ГН и ППГ

В качестве целевого показателя ГН был принят ее уровень <6,5 ммоль/л; целевой уровень ППГ составлял <8,0 ммоль/л. Число пациентов, достигших целевых значений ГН, составило: 27,58% — через 2 нед, 47,63% — через 1 мес, 59,14% — через 2 мес и 68,92% через 3 мес терапии (рис. 3).

HbA_1с

Динамика HbA_1с оценивалась среди тех пациентов, у которых этот параметр измерялся дважды за период исследования — в течение 1 мес до включения и 2 нед до итогового визита (n=1053). Средний уровень HbA_1с снизился с 8,2±1,1 до 6,9±0,7%. Целевого уровня HbA_1с (<7,0%) достигли 54,42%, а уровня HbA_1с <6,5% — 23,36% участников исследования.

Масса тела

В конце исследования отмечалось статистически значимое снижение массы тела (с 85±14,8 до 84±14,4 кг), а также САД и ДАД. Полученные результаты по различным критериям эффективности суммированы в табл. 3.

В 40,43% случаев врачи оценили эффективность терапии как отличную, в 37,12% — как очень хорошую, в 21,04% — как хорошую. Неудовлетворительная эффективность терапии, по мнению врачей, отмечена всего в 1,07% случаев; в 0,34% случаев оценка терапии отсутствовала. После завершения программы 97,95% пациентов выразили желание продолжить терапию диабетоном МВ.

Преждевременное выбывание из исследования

В программу были включены 2213 пациентов, из них 2166 (97,88%) завершили протокол полностью и 47 (2,14%) преждевременно выбыли из исследования. В большинстве случаев выбывание из исследования было связано с потерей контакта с пациентом и в некоторых случаях конкретная причина не указывалась. Только у нескольких пациентов выбывание было непосредственно связано с недостаточной эффективностью терапии (0,41% участников) и «состоянием, не требующим приема препарата» (0,05%). В 1 (0,05%) случае выбывание было связано с необходимостью оперативного вмешательства по поводу сопутствующей патологии (табл. 4).

Сравнительный анализ показал, что преждевременно выбывшие участники статистически достоверно отличались от общей группы по следующим параметрам: более высокий уровень ППГ, большее % соотношение пациентов с ожирением II или III степени и пациентов старше 65 лет.

Гипогликемии

За период наблюдения развитие гипогликемии зафиксировано у 150 (6,78%) пациентов, из них 1,67% находились на монотерапии диабетоном МВ и 5,11% — на комбинированной терапии с метформином (рис. 5).

Случаев тяжелой гипогликемии зафиксировано не было. Все эпизоды трактовались как легкие: бессимптомные эпизоды отмечены у 4,16% пациентов, легкие симптоматические — у 3,52%, легкие симптоматические ночные — у 0,32%. У 25 (1,13%) пациентов в связи с гипогликемией — доза диабетона МВ была уменьшена и у 123 (5,53%) — титрование дозы препарата продолжалось.

Другие нежелательные явления

За весь период наблюдения другие нежелательные явления зарегистрированы у 8 (0,4%) пациентов: оперативное вмешательство по поводу артроза коленного сустава, гипертонический криз, очаговая пневмония, повышение АД, ОРВИ, «грипп, ангина, боль в эпигастрии», боль в правом подреберье, «головокружение, чувство голода, сердцебиение». Ни одно из указанных явлений не расценивалось врачами как серьезное, однако необходимость оперативного вмешательства, которое послужило причиной выбывания пациента, все же следует отнести к разряду серьезных реакций, хотя и не связанных с исследуемым препаратом.

Результаты программы «ДИНАСТИЯ» показали, что терапия диабетоном МВ обладает выраженным сахароснижающим эффектом и позволяет достигать целевых показателей гликемического контроля у большинства пациентов (ГН <6,5 ммоль/л у 68,9% и ППГ <8,0 ммоль/л у более чем 70% пациентов) при низкой частоте развития гипогликемий (6,78%) и нежелательных явлений (0,4%). Лишь у 0,41% пациентов выбывание из исследования было связано с недостаточной эффективностью терапии. Зарегистрировано также умеренное снижение массы тела (–1 кг за 3 мес лечения) и АД (САД –8,4 мм рт.ст. и ДАД –3,9 мм рт.ст.).

В исследовании была использована тактика поэтапной интенсификации терапии путем постепенного увеличения дозы диабетона МВ под контролем гликемии. Средняя суточная доза препарата возросла с 52,2 мг при включении до 90,9 мг при итоговом визите; через 3 мес терапии 70% пациентов получали субмаксимальную (90 мг) и максимальную (120 мг) дозу диабетона МВ.

К сожалению, не удалось избежать недостатков, характерных для наблюдательных программ, когда при принятии решения о необходимости интенсификации лечения врачи руководствуются преимущественно собственным опытом и знаниями. Так, предполагалось, что в случае комбинированной терапии принимаемая пациентами суточная доза метформина в ходе исследования должна оставаться неизменной. Однако вопреки протоколу отмечалось небольшое увеличение как количества пациентов, получавших метформин (с 71,8 при включении до 73,2% через 3 мес терапии), так и средней суточной дозы метформина (с 1228±900 до 1257±896 мг/сут). Тем не менее такие изменения вряд ли существенно повлияли на сахарснижающую эффективность терапии, поскольку подавляющее большинство пациентов получали комбинированную терапию исходно, а различия в дозе метформина были минимальными и статистически незначимыми.

Снижение массы тела на 1 кг за 3 мес не столь велико. Однако для пациентов с СД2, большинство которых имеют избыточную массу тела или ожирение, важен сам факт отсутствия повышения массы тела, поскольку интенсивная терапии многими ССП (производными сульфонилмочевины (СМ), глитазонами, инсулином) ассоциируется с риском увеличения массы тела. Вопреки традиционному мнению о повышении массы тела при терапии любыми препаратами СМ, многие исследования свидетельствуют об отсутствии значимой динамики массы тела у пациентов, получающих диабетон МВ или комбинации с одним из пероральных ССП [1, 7, 8]. Более того, в исследовании ADVANCE при анализе подгрупп интенсивного контроля оказалось, что повышение массы тела наблюдалось только у пациентов, получавших гликлазид в комбинации с глитазонами или инсулином, а у других пациентов масса тела снижалась (в среднем на 2 кг), как и в группе контроля [9]. Зарегистрированную динамику массы тела следует рассматривать прежде всего как результат снижения инсулинорезистентности при высокой частоте комбинированной терапии с метформином. Аналогичные результаты были получены и в наблюдательной программе DIAMOND по оценке эффективности диабетона МВ в условиях рутинной клинической практики, где 70% пациентов получали препарат в комбинации с метформином, и также отмечалось значимое снижение массы тела (–1,9 кг) в течение 6 мес [10]. Непрямые эффекты терапии в отношении снижения массы тела и АД у пациентов с СД2 крайне благоприятны и в плане снижения сердечно-сосудистого риска.

Одним из лимитирующих факторов данной программы стало отсутствие обязательного определения уровня HbA_1с всем пациентам, хотя это в большей степени отражает условия реальной клинической практики.

Сведения об исходном уровне HbA_1с были доступны лишь у 59% включенных пациентов, из них у 4,28% (56) его уровень был <6,5%. Хотя формально уровень НbA1с не являлся критерием включения/исключения, интенсификация лечения целесообразна лишь у тех пациентов, которые не достигли целевого гликемического контроля на предшествующей терапии. У 56 (2,53%) из 2213 участников исследования уровень НbA1с при включении составлял <6,5%, т.е. находился в пределах самых строгих критериев целевого диапазона. Исходные показатели гликемии у части пациентов (ГН — у 6,33% и ППГ — у 4,56%) также были ниже целевого уровня в 6,5 и 8,0 ммоль/л соответственно. Следует подчеркнуть, что значительная часть участников исследования достигла не только целевого уровня гликемии, но и показателей, соответствующих нормогликемии (ГН <6,0 ммоль/л — в 49%, ППГ<7,5 ммоль/л — 51%), что позволяет отнести их в группу повышенного риска гипогликемий. Кроме того, темпы интенсификации терапии в данном исследовании были достаточно высоки и значительно превышали рекомендуемые стандарты ведения пациентов с СД2 [4]; это могло играть дополнительную роль в развитии гипогликемий. Тем не менее частота гипогликемий была очень низкой.

Гипогликемии развились у 150 (6,78%) участников исследования, из них 5,11% находились на комбинированной терапии с метформином и только 1,67% — на монотерапии диабетоном МВ. Все случаи гипогликемий были легкими и у большинства пациентов (5,53%) титрование дозы продолжалось. Средняя суточная доза диабетона МВ по окончании исследования составила 90,9 мг/сут, число пациентов, получавших препарат в дозе 90 и 120 мг/сут, достигло 70%. Полученные данные о безопасности диабетона МВ (том числе при терапии в суб- и максимальной дозах), согласуются с данными литературы. Низкая частота гипогликемий (у 2,28% пациентов) отмечалась в наблюдательной программе DIAMOND при значимом снижении уровня HbA_1с на 1,6% за 6 мес терапии и достижении его уровня <7 и <6,5% у 65 и 31% пациентов соответственно. Число пациентов, получавших препарат в дозе 90 и 120 мг/сут, составило 52% [10]. В исследовании ADVANCE, где диабетон МВ использовался в качестве базового препарата в группе интенсивной терапии, и более 70% пациентов получали максимальную дозу (120 мг), также отмечался наименьший риск гипогликемий по сравнению с исследованиями по оценке интенсивного лечения СД2. При этом большинство пациентов в группе интенсивной терапии достигли очень жестких критериев гликемического контроля: HbA_1с: ≤7% — 80%, 6,0—6,5% — 43,6% и ≤6,0% — 21,3% пациентов [9]. Исследование ADVANCE убедительно продемонстрировало оптимальность тактики поэтапной интенсификации терапии по соотношению эффективность/безопасность.

Преимущества диабетона МВ в плане меньшего риска гипогликемий перед другими ПСМ подтверждены многими клиническими исследованиями [7, 11, 12]. Так, в исследовании GUIDE [7] при равном влиянии на уровень HbA_1с (HbA_1с <7% достигли 50% пациентов) терапия диабетоном МВ ассоциировалась с 50% снижением риска гипогликемий по сравнению с глимепиридом. Особенно важно, что значимые различия в частоте гипогликемий отмечались у пациентов группы высокого риска — с уровнем HbA_1с≤6,5% (2,1% против 17,5%) и снижением функции почек (3,2% против 12,6%). Низкая частота гипогликемий у пациентов старше 65 лет и с начальным умеренным снижением функции почек (4,8 эпизодов/100 пациентов/лет) отмечалась и в другом исследовании при длительной терапии диабетоном МВ в течение 2 лет (при монотерапии или в комбинации с одним пероральным ССП), где 53% пациентов получали препарат в максимальной дозе 120 мг и 49% пациентов достигли уровня HbA_1с≤7% [8].

Таким образом, диабетон МВ может позиционироваться как препарат выбора среди производных СМ, особенно у пациентов с высоким риском развития гипогликемий.

Программа «ДИНАСТИЯ» показала, что тактика поэтапной интенсификации терапии путем постепенного увеличения дозы диабетона МВ под контролем гликемии позволяет достигать целевых параметров контроля СД при низком риске гипогликемий в отсутствие повышения массы тела. Особенно важно, что эти результаты получены в наблюдательной программе, при стандартном объеме обследований и экономических затрат. Исследование еще раз показало, что достижение целевого гликемического контроля в условиях, соответствующих рутинной практике диабетологов, является выполнимой задачей.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.В. Шестакова

Сбор и обработка материала — М.В. Шестакова, О.К. Викулова, Д.А. Авалиани, С.Н. Авдеева, Г.П. Айдинян, Л.П. Акишина, Н.В. Алейникова, Е.Г. Александрова, О.В. Александрова

Статистическая обработка данных — к.ф.-м.н. А.М. Левин

Написание текста — М.В. Шестакова, О.К. Викулова

Редактирование — М.В. Шестакова

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.