Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гончаров Н.П.

ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Колесникова Г.С.

Эндокринологический научный центр, Москва

Кация Г.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр МЗ CР РФ, Москва

Рогаль Е.Ю.

Эндокринологический научный центр, Москва

Оценка информативности определения активности ренина плазмы и прямого ренина при диагностике первичного альдостеронизма

Авторы:

Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Кация Г.В., Рогаль Е.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(5): 21‑27

Просмотров: 453

Загрузок: 11

Как цитировать:

Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Кация Г.В., Рогаль Е.Ю. Оценка информативности определения активности ренина плазмы и прямого ренина при диагностике первичного альдостеронизма. Проблемы эндокринологии. 2012;58(5):21‑27.
Goncharov NP, Kolesnikova GS, Katsiia GV, Rogal' EIu. Estimation of the efficacy of the measurement of plasma renin activity and direct renin in diagnostics of primary aldosteronism. Problemy Endokrinologii. 2012;58(5):21‑27. (In Russ.).

?>

В 1950 г. D. Conn впервые описал больного с аденомой коры надпочечников и повышенной продукцией альдостерона, что и являлось основной причиной артериальной гипертонии (АГ). Частота первичного альдостеронизма (ПА) среди больных с аденомой коры надпочечников не превышет 2%. Основными критериями ПА считались повышенная продукция альдостерона (А), гипокалиемия и АГ, резистентная к терапии. Клиницисты вскоре отметили недостаточную специфичность этих критериев. С появлением РИА-метода определения активности ренина плазмы (АРП) («кинетического ренина») была выявлена обратная связь между концентрацией А и АРП: высокий уровень А и чрезвычайно низкая АРП. В 1981 г. K. Hiramatsu и соавт. [1] ввели в алгоритм диагностики ПА соотношение А/АРП и эту величину начали широко использовать в дифференциальной диагностике ПА и эссенциальной гипертонии (ЭГ) [2, 3]. Это значительно увеличило выявляемость ПА среди больных с АГ до 13% [4] и даже до 30% [5].

Однако значения А/АРП колеблются в широких пределах. На эту величину влияют такие факторы, как время забора крови, положение больного, наличие электролитных нарушений, сопутствующая гипотензивная терапия. Вариабельность показателя во многом связана с трудностями определения кинетического ренина, и в разных лабораториях получали несопоставимые результаты. В связи с этим приобрел острую актуальность вопрос стандартизации и оптимизации данного теста при ранней диагностике ПА.

Такая возможность появилась после разработки метода определения «прямого ренина» (ПР) как биологической молекулы с помощью автоматизированных систем.

Цель работы — сравнение информативности определения альдостерона, кинетического и прямого ренина и их соотношения в дифференциальной диагностике различных форм АГ и прежде всего ПА.

Материал и методы

Обследовали 119 больных с АГ, обратившихся в ФБГУ ЭНЦ. Для определения одно- или двустороннего поражения надпочечников проводили компьютерную томографию. На основании дифференциальных тестов (физическая нагрузка, тест с с физ.раствором, который был выбран нами в качестве «золотого стандарта») были выделены три подгруппы пациентов: 1-я ПА — 41 человек (29 женщин и 12 мужчин); 2-я — гормонально-неактивные (ГНО) случайно выявленные опухоли — 52 человека (36 женщин и 16 мужчин); 3-я эссенциальная гипертония (ЭГ) — 26 человек (17 женщин и 9 мужчин). Возраст больных составлял: ПА — 47 лет (24—68 лет), ГНО — 49 лет (26—61 год), ЭГ — 38 лет (21—59 лет).

У всех больных определяли концентрацию А, ПР и АРП. Забор крови проводили в положении лежа (утром, еще до подъема больных).

Концентрацию А и АРП определяли радиоиммунологическим методом с помощью коммерческих наборов фирмы «Immunotech» (Франция), уровень ПР — иммунохемилюминесцентным методом с помощью автоматизированной системы Liason (Италия—США). Вычисляли соотношение А/АРП и А/ПР.

В качестве дополнительного контроля были отобраны 43 человека (25 женщин и 18 мужчин; средний возраст 46 лет) 26—59 лет с различными эндокринными заболеваниями и нормальным АД.

Данные представлены в виде медианы и 10-м и 90-м процентилем. Нормальность распределения проверяли по критерию Шапиро—Уилка. Значимость различий между отдельными группами оценивали с помощью критерия Манна—Уитни. Различия считали достоверными при р<0,05. Поиск точек разделения и расчет их чувствительности и специфичности проводили на основании ROC-анализа. Для статистической обработки использовали пакет прикладных программ Statistica 8.0 for Windows и статистический пакет SPSS и MedCalc.

Результаты и обсуждение

Как и следовало ожидать, концентрация А в крови больных с ПА была значительно выше, чем в остальных группах (табл. 1, рис. 1).

Рисунок 1. Гистограмма распределения концентраций альдостерона у больных разных групп.
Повышенное содержание А отмечено у всех больных этой группы. В то же время среди больных с ГНО и ЭГ обнаруживались как низкие (соответственно 5 и 12%), так и повышенные концентрации А (соответственно 11 и 28%) (см. рис. 1). В контрольной группе почти у 25% больных определялись повышенные (до 700 пмоль/л) уровни А. Концентрации А свыше 1000 пмоль/л (что более характерно для ПА) имели место у 10% больных только в группе ЭГ.

АРП у больных с АГ незначительно различалась в разных группах, но была заметно ниже, чем в контрольной группе (см. табл. 1, рис. 2).

Рисунок 2. Гистограмма распределения активности ренина у больных разных групп.

Обращает на себя внимание тот факт (см. рис. 2), что при любой форме АГ, АРП колеблется в значительных пределах — от минимальной (<0,1 нг/мл/ч) до значительно превышающей норму. В группе ПА почти 90% больных имели сниженную АРП, тогда как в группах ГНО и ЭГ таких больных было около 50%. Только в контрольной группе АРП в целом оставалась нормальной; несколько повышенная АРП (до 2,1—2,8 нг/мл/ч) имела место лишь у этой группы.

Уровень ПР в группе ПА был несколько снижен, а в группах с ЭГ и ГНО практически не отличался от контроля (см. табл. 1, рис. 3).

Рисунок 3. Гистограмма распределения концентрации прямого ренина у больных разных групп.
Однако при учете распределения концентраций ПР у значительной части больных группы ПА (до 90%) обнаруживалось снижение его уровня (<10,0 мЕд/л). Концентрацию ПР ниже нормы имели 42% больных этой группы. В группе ЭГ снижение ПР наблюдалось лишь у 47% больных; при этом только у 6% этот показатель был ниже нормы, тогда как в группе ГНО соответствующие величины имели место в 60 и 17% случаев.

Cоотношение А/ АРП было выше у больных ПА, однако это различие было более заметно при вычислении А/ПР (рис. 4, 5).

Рисунок 4. Гистограмма распределения ААР у разных групп больных.
Рисунок 5. Гистограмма распределения А/ПР у разных групп больных.
Среди больных всех групп имелись пациенты с достаточно высоким соотношением А/АРП, хотя и меньшим, чем при ПА. Это связано с тем, что во всех группах выявлены пациенты с чрезвычайно низким уровнем АРП, что и определяло повышение А/АРП. При определении соотношения А/ПР наблюдалась иная ситуация: высокий уровень А/ПР имел место лишь у единичных больных с ГНО (у 7% больных 150—340 пмоль/мЕд). Все больные группы ЭГ и контрольной группы имели значительно более низкое отношение А/ПР — <100 пмоль/мЕд.

Следует отметить достаточно широкий разброс всех исследуемых показателей (табл. 2),

и при всех заболеваниях возможно получить данные как выше, так и ниже референсных пределов.

Отклонения всех исследуемых показателей от их уровня в контрольной группе также довольно значительны (табл. 3).

Исключения составляют концентрация А и соотношение А/ПР (повышены почти в 90% случаев при ПА).

Для решения вопроса о том, какой маркер предпочтителен при диагностике ПА, мы провели ROC-анализ и определили точки раздела. При этом сut-off при сравнении пациентов ПА и условной нормы составили 1432 пмоль/мкг/ч для А/АРП (чувствительность 89,5%, специфичность 100%) и 49 пмоль/мЕд для А/ПР (чувствительность 100%, специфичность 95%). При сравнении пациентов ПА и ГНО cut-off составил 2160 пмоль/мкг/ч для А/АРП (чувствительность 89,5%, специфичность 99%) и 92 пмоль/мЕд для А/ПР (чувствительность 100%, специфичность 97,8%).

Избыточная продукция А у больных с ПА сопровождается такими осложнениями, как воспаление, ремоделирование и фиброз кардиоваскулярной и почечной ткани, т.е. формированием патологии, не зависимой от повышенного АД [6, 7]. В результате при ПА часто повышается заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда, сердечных аритмий, артериального тромбоза, нарастает экскреция альбумина с мочой [6, 8] по сравнению с пациентами с ЭГ. Важно подчеркнуть, что вся сопровождающаяся патология «уходит» после хирургического вмешательства или специфической терапии, блокирующей действие избытка альдостерона [9].

Международная ассоциация эндокринологов [10] выработала клинические рекомендации по диагостике и лечению ПА, в которых особенно подчеркивается значение повышенной продукции А, которая независимо от величины АД определяет развитие патологии сердца, почек и т.д. В рекомендациях отражены схемы лечения больных в зависимости от одностороннего или двустороннего поражения надпочечников. В случае аденомы необходимо хирургическое вмешательство, в случае мелкоклеточной узелковой гиперплазии — консервативная терапия с использованием блокаторов альдостероновых рецепторов.

Процесс лабораторного скрининга определяется не только выработанными экспертами рекомендациями (включая определение маркеров клинической биохимии, прежде всего калия, натрия и их соотношения), но и возможностями каждой индивидуальной лаборатории. Определение АРП требует внимательного проведения преаналитического этапа обследования больного и длительного времени для выполнения анализа. После разработки технологии определения ПР вместо АРП процесс лабораторной диагностики упростился и позволяет оперативно проводить анализ, значительно ускоряя установление окончательного клинического диагноза.

Отсутствие стандартизированных протоколов диагностического поиска приводит к существенным различиям величин А/АРП и А/ПР в разных лабораториях [10]. У разных групп исследователей cut-off для А/ПР колеблется от 20 до 380 пмоль/мЕд, тогда как А/АРП — от 180 до 800 пмоль/л/нг/мл/ч [3, 11—14]. Одна из причин такого расхождения — выбор контрольной группы [15] и сравнение показателей в группах больных различными заболеваниями и/или здоровых людей, а также несовершенство технологии определения кинетического ренина и зависимость последнего от ферментных систем, катализирующих превращение ангиотензиногена в ангиотензин I.

Наши данные демонстрируют, что более адекватным является измерение концентрации А и ПР и определение величины А/ПР, это обеспечивает наибольшую степень выявления ПА, особенно на ранних стадиях его развития.

Ограничение применения маркера A/АРП заключается в том, что при концентрации кинетического ренина менее 0,1 нг/л/ч (что, как показывают наши данные и данные других авторов [10]), довольно чаcто встречаются у пациентов с АГ, величина A/АРП будет очень высокой и указывать на наличие ПА, даже в случае очень низкого уровня А (например, 110 пмоль/л). Концентрация ПР менее вариабельна, а технология его определения оперативна и более стандартизирована.

Определения концентрации А для верификации ПА обязательно. В настоящее время в качестве основного метода его определения следует рекомендовать РИА-технологию, так как неизотопный метод пока отсутствует.

Выводы

1. Определяющим диагностическим гормональным критерием ПА у больных АГ является повышенный уровень А в крови. Адекватным методом его определения в настоящее время является только радиоиммунологический.

2. Определение соотношения А/ПР значительно повышает выявляемость ПА. Использование в данном соотношении ПР вместо кинетического обеспечивает высокую оперативность ранней диагностики и скрининга ПА.

3. Точка разделения при вычислении А/ПР при сравнении ПА и ГНО составляет 92 пмоль/мЕд (чувствительность 100%, специфичность 97,8%), тогда как аналогичная точка при сравнении ПА и эндокринных патологий без АГ равна 49 пмоль/мЕд (чувствительность 100%, специфичность 95%).

4. Точка разделения при вычислении А/АРП при сравнении ПА и ГНО составляет 2160 пмоль/мкг/ч (чувствительность 89,5%, специфичность 99%), тогда как аналогичная точка при сравнении ПА и эндокринных патологий без АГ равна 1432 пмоль/мкг/ч (чувствительность 89,5%, специфичность 100%).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.П. Гончаров

Сбор и обработка материала — Г.С. Колесникова, Г.В. Кация, Е.Ю. Рогаль

Статистическая обработка данных — Г.С. Колесникова, Г.В. Кация

Написание текста — Г.С. Колесникова, Г.В. Кация

Редактирование — Н.П. Гончаров

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail