Оценка информативности определения активности ренина плазмы и прямого ренина при диагностике первичного альдостеронизма

В 1950 г. D. Conn впервые описал больного с аденомой коры надпочечников и повышенной продукцией альдостерона, что и являлось основной причиной артериальной гипертонии (АГ). Частота первичного альдостеронизма (ПА) среди больных с аденомой коры надпочечников не превышет 2%. Основными критериями ПА считались повышенная продукция альдостерона (А), гипокалиемия и АГ, резистентная к терапии. Клиницисты вскоре отметили недостаточную специфичность этих критериев. С появлением РИА-метода определения активности ренина плазмы (АРП) («кинетического ренина») была выявлена обратная связь между концентрацией А и АРП: высокий уровень А и чрезвычайно низкая АРП. В 1981 г. K. Hiramatsu и соавт. [1] ввели в алгоритм диагностики ПА соотношение А/АРП и эту величину начали широко использовать в дифференциальной диагностике ПА и эссенциальной гипертонии (ЭГ) [2, 3]. Это значительно увеличило выявляемость ПА среди больных с АГ до 13% [4] и даже до 30% [5].

Однако значения А/АРП колеблются в широких пределах. На эту величину влияют такие факторы, как время забора крови, положение больного, наличие электролитных нарушений, сопутствующая гипотензивная терапия. Вариабельность показателя во многом связана с трудностями определения кинетического ренина, и в разных лабораториях получали несопоставимые результаты. В связи с этим приобрел острую актуальность вопрос стандартизации и оптимизации данного теста при ранней диагностике ПА.

Такая возможность появилась после разработки метода определения «прямого ренина» (ПР) как биологической молекулы с помощью автоматизированных систем.

Цель работы — сравнение информативности определения альдостерона, кинетического и прямого ренина и их соотношения в дифференциальной диагностике различных форм АГ и прежде всего ПА.

Обследовали 119 больных с АГ, обратившихся в ФБГУ ЭНЦ. Для определения одно- или двустороннего поражения надпочечников проводили компьютерную томографию. На основании дифференциальных тестов (физическая нагрузка, тест с с физ.раствором, который был выбран нами в качестве «золотого стандарта») были выделены три подгруппы пациентов: 1-я ПА — 41 человек (29 женщин и 12 мужчин); 2-я — гормонально-неактивные (ГНО) случайно выявленные опухоли — 52 человека (36 женщин и 16 мужчин); 3-я эссенциальная гипертония (ЭГ) — 26 человек (17 женщин и 9 мужчин). Возраст больных составлял: ПА — 47 лет (24—68 лет), ГНО — 49 лет (26—61 год), ЭГ — 38 лет (21—59 лет).

У всех больных определяли концентрацию А, ПР и АРП. Забор крови проводили в положении лежа (утром, еще до подъема больных).

Концентрацию А и АРП определяли радиоиммунологическим методом с помощью коммерческих наборов фирмы «Immunotech» (Франция), уровень ПР — иммунохемилюминесцентным методом с помощью автоматизированной системы Liason (Италия—США). Вычисляли соотношение А/АРП и А/ПР.

В качестве дополнительного контроля были отобраны 43 человека (25 женщин и 18 мужчин; средний возраст 46 лет) 26—59 лет с различными эндокринными заболеваниями и нормальным АД.

Данные представлены в виде медианы и 10-м и 90-м процентилем. Нормальность распределения проверяли по критерию Шапиро—Уилка. Значимость различий между отдельными группами оценивали с помощью критерия Манна—Уитни. Различия считали достоверными при р<0,05. Поиск точек разделения и расчет их чувствительности и специфичности проводили на основании ROC-анализа. Для статистической обработки использовали пакет прикладных программ Statistica 8.0 for Windows и статистический пакет SPSS и MedCalc.

Как и следовало ожидать, концентрация А в крови больных с ПА была значительно выше, чем в остальных группах (табл. 1, рис. 1).

АРП у больных с АГ незначительно различалась в разных группах, но была заметно ниже, чем в контрольной группе (см. табл. 1, рис. 2).

Обращает на себя внимание тот факт (см. рис. 2), что при любой форме АГ, АРП колеблется в значительных пределах — от минимальной (<0,1 нг/мл/ч) до значительно превышающей норму. В группе ПА почти 90% больных имели сниженную АРП, тогда как в группах ГНО и ЭГ таких больных было около 50%. Только в контрольной группе АРП в целом оставалась нормальной; несколько повышенная АРП (до 2,1—2,8 нг/мл/ч) имела место лишь у этой группы.

Уровень ПР в группе ПА был несколько снижен, а в группах с ЭГ и ГНО практически не отличался от контроля (см. табл. 1, рис. 3).

Cоотношение А/ АРП было выше у больных ПА, однако это различие было более заметно при вычислении А/ПР (рис. 4, 5).

Следует отметить достаточно широкий разброс всех исследуемых показателей (табл. 2),

Отклонения всех исследуемых показателей от их уровня в контрольной группе также довольно значительны (табл. 3).

Для решения вопроса о том, какой маркер предпочтителен при диагностике ПА, мы провели ROC-анализ и определили точки раздела. При этом сut-off при сравнении пациентов ПА и условной нормы составили 1432 пмоль/мкг/ч для А/АРП (чувствительность 89,5%, специфичность 100%) и 49 пмоль/мЕд для А/ПР (чувствительность 100%, специфичность 95%). При сравнении пациентов ПА и ГНО cut-off составил 2160 пмоль/мкг/ч для А/АРП (чувствительность 89,5%, специфичность 99%) и 92 пмоль/мЕд для А/ПР (чувствительность 100%, специфичность 97,8%).

Избыточная продукция А у больных с ПА сопровождается такими осложнениями, как воспаление, ремоделирование и фиброз кардиоваскулярной и почечной ткани, т.е. формированием патологии, не зависимой от повышенного АД [6, 7]. В результате при ПА часто повышается заболеваемость и смертность от инфаркта миокарда, сердечных аритмий, артериального тромбоза, нарастает экскреция альбумина с мочой [6, 8] по сравнению с пациентами с ЭГ. Важно подчеркнуть, что вся сопровождающаяся патология «уходит» после хирургического вмешательства или специфической терапии, блокирующей действие избытка альдостерона [9].

Международная ассоциация эндокринологов [10] выработала клинические рекомендации по диагостике и лечению ПА, в которых особенно подчеркивается значение повышенной продукции А, которая независимо от величины АД определяет развитие патологии сердца, почек и т.д. В рекомендациях отражены схемы лечения больных в зависимости от одностороннего или двустороннего поражения надпочечников. В случае аденомы необходимо хирургическое вмешательство, в случае мелкоклеточной узелковой гиперплазии — консервативная терапия с использованием блокаторов альдостероновых рецепторов.

Процесс лабораторного скрининга определяется не только выработанными экспертами рекомендациями (включая определение маркеров клинической биохимии, прежде всего калия, натрия и их соотношения), но и возможностями каждой индивидуальной лаборатории. Определение АРП требует внимательного проведения преаналитического этапа обследования больного и длительного времени для выполнения анализа. После разработки технологии определения ПР вместо АРП процесс лабораторной диагностики упростился и позволяет оперативно проводить анализ, значительно ускоряя установление окончательного клинического диагноза.

Отсутствие стандартизированных протоколов диагностического поиска приводит к существенным различиям величин А/АРП и А/ПР в разных лабораториях [10]. У разных групп исследователей cut-off для А/ПР колеблется от 20 до 380 пмоль/мЕд, тогда как А/АРП — от 180 до 800 пмоль/л/нг/мл/ч [3, 11—14]. Одна из причин такого расхождения — выбор контрольной группы [15] и сравнение показателей в группах больных различными заболеваниями и/или здоровых людей, а также несовершенство технологии определения кинетического ренина и зависимость последнего от ферментных систем, катализирующих превращение ангиотензиногена в ангиотензин I.

Наши данные демонстрируют, что более адекватным является измерение концентрации А и ПР и определение величины А/ПР, это обеспечивает наибольшую степень выявления ПА, особенно на ранних стадиях его развития.

Ограничение применения маркера A/АРП заключается в том, что при концентрации кинетического ренина менее 0,1 нг/л/ч (что, как показывают наши данные и данные других авторов [10]), довольно чаcто встречаются у пациентов с АГ, величина A/АРП будет очень высокой и указывать на наличие ПА, даже в случае очень низкого уровня А (например, 110 пмоль/л). Концентрация ПР менее вариабельна, а технология его определения оперативна и более стандартизирована.

Определения концентрации А для верификации ПА обязательно. В настоящее время в качестве основного метода его определения следует рекомендовать РИА-технологию, так как неизотопный метод пока отсутствует.

1. Определяющим диагностическим гормональным критерием ПА у больных АГ является повышенный уровень А в крови. Адекватным методом его определения в настоящее время является только радиоиммунологический.

2. Определение соотношения А/ПР значительно повышает выявляемость ПА. Использование в данном соотношении ПР вместо кинетического обеспечивает высокую оперативность ранней диагностики и скрининга ПА.

3. Точка разделения при вычислении А/ПР при сравнении ПА и ГНО составляет 92 пмоль/мЕд (чувствительность 100%, специфичность 97,8%), тогда как аналогичная точка при сравнении ПА и эндокринных патологий без АГ равна 49 пмоль/мЕд (чувствительность 100%, специфичность 95%).

4. Точка разделения при вычислении А/АРП при сравнении ПА и ГНО составляет 2160 пмоль/мкг/ч (чувствительность 89,5%, специфичность 99%), тогда как аналогичная точка при сравнении ПА и эндокринных патологий без АГ равна 1432 пмоль/мкг/ч (чувствительность 89,5%, специфичность 100%).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Н.П. Гончаров

Сбор и обработка материала — Г.С. Колесникова, Г.В. Кация, Е.Ю. Рогаль

Статистическая обработка данных — Г.С. Колесникова, Г.В. Кация

Написание текста — Г.С. Колесникова, Г.В. Кация

Редактирование — Н.П. Гончаров

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.