Опыт использования аналога ГПП-1 лираглутида (Виктоза) для достижения оптимального метаболического контроля и коррекции массы тела при сахарном диабете 2-го типа

C 70-х годов XX века в мире отмечается значительный рост распространенности сахарного диабета 2-го типа (СД2), который в настоящее время не только не имеет тенденции к снижению, но, напротив, экспоненциально возрастает. По оценкам специалистов, в мире число больных СД (из которых 90—95% приходится на лиц с СД2) в ближайшие 20 лет увеличится почти в 2 раза и достигнет 552 млн человек [1].

Несмотря на широкое разнообразие имеющихся на фармацевтическом рынке антидиабетических средств, удовлетворительная компенсация СД2 остается трудной задачей и по сей день. Назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) как в виде монотерапии, так и в комбинации с инсулином часто не позволяет достичь оптимального контроля СД. Согласно данным исследования UKPDS, эффективность терапии по мере увеличения длительности СД2 снижается: в течение 3 лет целевых показателей HbA1с (<7%) достигают около 50% пациентов, а при длительности СД 9 лет — лишь 25% [2]. Кроме того, интенсивная терапия СД2 с назначением большого количества лекарственных препаратов сопряжена с увеличением риска побочных эффектов (гипогликемий, повышением массы тела).

В связи с этим, несомненный клинический интерес представляет новый класс препаратов — миметиков инкретинов, — представляющий уникальные возможности патофизиологически обоснованной терапии СД2. Инкретиномиметики имитируют действие природного гормона человека — глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). После приема глюкозы с пищей секреция инсулина возрастает в большей степени, чем после внутривенной инфузии глюкозы, сопровождающейся идентичным повышением уровня глюкозы в крови. Этот эффект был назван инкретиновым [3]. Нативный ГПП-1 не может использоваться в терапии СД2 из-за очень короткого периода жизни и быстрого разрушения дипептидилпептидазой IV (ДПП-IV) [4]. Поэтому были разработаны миметики инкретина.

Виктоза (лираглутид) — первый аналог человеческого ГПП-1, который можно вводить 1 раз в сутки. Его аминокислотная последовательность на 97% аналогична нативному ГПП-1. Взаимодействуя с рецепторами ГПП-1 в поджелудочной железе и других органах и тканях, Виктоза воспроизводит все эффекты естественного ГПП-1[6]: стимулирует секрецию инсулина; подавляет секрецию глюкагона; замедляет скорость эвакуации пищи; способствует более быстрому насыщению и снижению аппетита.

Почти 90% пациентов с СД2 страдают избыточной массой тела и ожирением [7], что является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии, ИБС и др.) [7]. Поэтому применение сахароснижающих препаратов, положительно влияющих на различные показатели метаболизма (массу тела, липидный спектр крови, артериальное давление и др.), при СД2, несомненно, перспективно.

Если суммировать все положительные эффекты, продемонстрированные в программе клинических исследований LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) (см. таблицу),

Все исследования показали преимущества лираглутида в отношении снижения уровня HbA1_1с по сравнению с другими сахароснижающими препаратами. Даже при использовании лираглутида в монотерапии (1,2 и 1,8 мг/сут) (LEAD-3), снижение уровня HbA1_1с составляло —1,2 и 1,6% соответственно, тогда как 52-недельная монотерапия глимепиридом в дозе 8 мг/сут сопровождалась снижением HbA1_1с всего на 0,9% (см. таблицу) [8]. Через 1 год число больных, достигших целей лечения (HbA1_1с<7%) при применении лираглутида было значимо выше (58 и 62% при использовании доз 1,2 и 1,8 мг соответственно), чем при применении глимепирида (31%). Во всех исследованиях программы LEAD лираглутид обеспечивал быстрое и стабильное снижение гипергликемии натощак, более выраженное по сравнению с глимепиридом и росиглитазоном [11].

Еще одной специфической особенностью аналогов ГПП-1, в частности лираглутида, является его способность быстро и эффективно снижать массу тела у пациентов с СД2 и избыточной массой тела. Практически во всех исследованиях LEAD [12] пациенты имели избыточную массу тела или ожирение (средний индекс массы тела (ИМТ) 29,5—30,5 кг/м²), а терапия лираглутидом сопровождалась снижением массы тела даже у пациентов, получавших лираглутид в комбинации с препаратами сульфомочевины [9], прием которых обычно ассоциируется с увеличением массы тела. Согласно данным мета-анализа исследований LEAD 1—5 [14], динамика массы тела зависела от исходного ИМТ и была максимальной у пациентов с выраженным ожирением (ИМТ>35 кг/м²). Важно подчеркнуть, что снижение массы тела на фоне терапии лираглутидом происходит преимущественно за счет уменьшения висцерального жира [15], что, в свою очередь, улучшает гликемию натощак, толерантность к глюкозе, липидный профиль.

Поскольку избыточная масса тела и ожирение, часто сопутствуют СД2 и являются одним из наиболее частых побочных эффектов традиционной сахароснижающей терапии, а лечение пациентов с СД2 и выраженным ожирением представляет сложную задачу, важно проанализировать влияние терапии лираглутидом на динамику массы тела у пациентов с СД2 и ожирением в условиях повседневной клинической практики.

В анализ включены 34 пациента с СД2, получавших терапию лираглутидом (Виктоза, «Novo Nordisk»). Пациенты наблюдались в клинике эндокринологии и на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО СибГМУ (Томск). Средний возраст пациентов составил 49,6±3,4 года, длительность СД2 — 5,6±2,1 года. Всем больным проводилось комплексное обследование: клиническая антропометрия, измерение систолического и диастолического АД (САД и ДАД), ЭКГ, общий и биохимический анализ крови, исследование уровня HbA1_1с, гликемического профиля. Для верификации поздних осложнений СД у всех пациентов исследовали тактильную, болевую, температурную и вибрационную чувствительность нижних конечностей, проводили фундоскопию, расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта—Голта, исследование мочи на суточную протеинурию, а при ее отсутствии — исследование мочи на микроальбуминурию.

Эффективность терапии оценивали по динамике уровней гликемии натощак (ГПН) и постпрандиальной гликемии (ППГ) через 2 ч после приема пищи, а также проценту пациентов, достигших целевого уровня HbA1_1с (<7%). Кроме того, регистрировали динамику массы тела, ИМТ.

Все пациенты подписали типовое, утвержденное Клиническим советом ГБОУ ВПО СибГМУ информированное согласие с планом диагностических мероприятий и лечения.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Exсel (McWindows XP) и SPSS 11.5. Данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала (Me; Q1—Q3). Достоверность различий между независимыми группами оценивалась с помощью критерия Манна—Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принят равным 0,05.

У большинства пациентов диагностированы поздние осложнения СД: диабетическая полинейропатия — у 3, диабетическая ретинопатия — у 11 (непролиферативная — у 10, пролиферативная — у 1), диабетическая нефропатия — у 5 (в стадии микроальбуминурии — 4, протеинурия — у 1).

Исходно все пациенты имели неудовлетворительный контроль гликемии (средний уровень HbA1_1с составлял 9,6±0,5%) и различную степень абдоминально-висцерального ожирения: медиана массы тела — 125,6 кг (104,4—143,2 кг), ИМТ — 44,2 кг/м² (34,5—49,2 кг/м²); объем талии (ОТ) — 136 см (101—145 см), объема бедер (ОБ) — 136,5 см (124,8—154,9 см).

До назначения терапии лираглутидом (Виктоза) 10 человек не получали каких-либо сахароснижающих препаратов (впервые выявленный СД2), остальные пациенты получали терапию 1 или несколькими ПССП: метформин —11 пациентов, метформин + производные сульфонилмочевины (ПСМ) —9, ПСМ + метформин + пиоглитазон — 4.

Всем пациентам был назначен лираглутид в виде монотерапии или в комбинации с ранее получаемой терапией ПССП. Препарат назначался согласно утвержденной инструкции по медицинскому применению в виде подкожной инъекции 1 раз в сутки независимо от приема пищи: в течение 1-й недели — в дозе 0,6 мг, затем в дозе 1,2 мг. У 8 пациентов доза лираглутида была увеличена до 1,8 мг в сутки. Период наблюдения в среднем составил 24 нед (от 3 мес до 1 года).

Через 24 нед у всех пациентов отмечалось снижение уровня HbA1_1с в среднем на 1,9% (p<0,05), снижение массы тела в среднем на 8,2 кг (от 3,8 до 11,1 кг; p<0,01), уменьшение ОТ — на 6,4 см (от 2,3 до 8,9 см; p<0,05), ОБ — на 4,3 см (от 2,9 до 7,7 см; p<0,05), а также снижение САД и ДАД — на 12,4 и 3,2 мм рт.ст. соответственно. Уровень ГПН через 24 недели снизился в среднем на 2,4 ммоль/л (с 8,5±1,2 до 6,1±0,8 ммоль/л; p<0,05), ППГ — на 5,9 ммоль/л (с 14,3±1,5 до 8,4±1,5 ммоль/л; p<0,05).

К концу анализируемого периода 16 из 34 пациентов (34%), получавших терапию препаратом Виктоза, достигли целевых значений HbA1_1с ≤7%.

Во всех анализируемых случаях терапия препаратом Виктоза сопровождалась снижением массы тела, более выраженным у пациентов с морбидным ожирением (ИМТ >40 кг/м²) (рис. 1).

Следует отметить в целом хорошую переносимость препарата Виктоза. Нежелательные явления на фоне терапии наблюдались редко, как правило, были слабо выраженными и не требовали прекращения лечения ни у одного пациента. У 4 (11%) пациентов отмечалась легкая и у 1 (3%) — умеренно выраженная тошнота в течение 1-й недели лечения, которая исчезла без какой-либо дополнительной терапии. Не было зарегистрировано ни одного случая тяжелой гипогликемии в течение всего периода наблюдения.

Важно отметить, что у пациентов, отмечавших на фоне приема препарата Виктоза развитие диспептических явлений, снижение массы тела было менее существенным, чем у пациентов без подобных жалоб, что свидетельствует об отсутствии зависимости динамики массы тела от наличия и выраженности диспепсических явлений (рис. 4).

Легкие гипогликемии наблюдались только среди пациентов, получавших препарат Виктоза в комбинации с ПСМ, что потребовало уменьшение дозы ПСМ примерно на 50—70%. У 5 пациентов через 2 нед терапии препаратом Виктоза ПСМ были отменены без ухудшения параметров метаболического контроля.

1. Значительное улучшение гликемического контроля на фоне терапии препаратом Виктоза не сопровождается повышением риска гипогликемии. Основной причиной развития гипогликемии является комбинация лираглутида с другими ПССП (чаще всего с ПСМ). Коррекция дозы или отмена последних снижает риск гипогликемии без ущерба для контроля гликемии.

2. Терапия СД2 препаратом Виктоза у пациентов с избыточной массой тела/ожирением способствует быстрому значительному и стойкому снижению массы тела, в том числе у пациентов, получающих ПСМ.

3. Нивелирование основных нежелательных эффектов сахароснижающей терапии (гипогликемии и повышения массы тела) улучшает качество жизни пациентов с СД2 и их приверженность лечению, что, в свою очередь, положительно отражается на степени гликемического контроля.

Конфликт интересов — авторы cообщают об отсутствии конфликта интересов.