Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Васюкова О.В.

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ;
Институт детской эндокринологии, Москва

Окороков П.Л.

ФГБУ "Эндокринологический научный центр" МЗ РФ, Москва

Роль специфических шаперонов в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним заболеваний

Авторы:

Васюкова О.В., Окороков П.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(4): 48‑53

Просмотров: 313

Загрузок: 4

Как цитировать:

Васюкова О.В., Окороков П.Л. Роль специфических шаперонов в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним заболеваний. Проблемы эндокринологии. 2012;58(4):48‑53.
Vasiukova OV, Okorokov PL. The role of specific chaperons in pathogenesis of obesity and related diseases. Problemy Endokrinologii. 2012;58(4):48‑53. (In Russ.)

Как само по себе ожирение, так и связанные с ним инсулинорезистентность (ИР) и сахарный диабет 2-го типа (СД2) ассоциированы с развитием низкоактивного хронического воспаления в метаболически активных органах и тканях, включая адипоциты и макрофаги [1, 2].

В регуляции обмена веществ и работе иммунной системы одновременно участвуют гормоны, биологически активные липиды и цитокины. Эта регуляция осуществляется через единые внутриклеточные сигнальные каскады, активация которых характерна для классического воспаления [2].

Триггерами «метаболического» воспаления служат не вирусы и бактерии, а нутриенты и продукты обмена веществ, однако в дальнейшем вовлекаются все основные компоненты классического воспаления. При ожирении наблюдается выраженная инфильтрация жировой ткани макрофагами [62].

В адипоцитах и макрофагах провоспалительные механизмы могут инициироваться не только внеклеточными медиаторами (цитокины, насыщенные жирные кислоты), но и внутриклеточными событиями, такими как стресс эндоплазматического ретикулума или избыточная продукция свободных радикалов митохондриями. Они активируют систему сигнальных киназ и адаптерных молекул (JNK, IKK, PKR), важных участников провоспалительных внутриклеточных каскадов. Активация данных механизмов ухудшает внутриклеточное проведение сигналов от инсулинового рецептора, что способствует формированию ИР. Эти сигнальные пути задействованы и в прогрессировании атеросклероза [3—5].

В настоящее время известно семейство внутриклеточных белков-шаперонов, связывающих жирные кислоты.

Fatty Acid-Binding Proteins (FABPs) — белки с молекулярной массой 14—15 кДа, которые обеспечивают транспорт и метаболизм липидов в клетках [6, 8]. FABPs облегчают внутриклеточный транспорт липидов в митохондрии и пероксисомы (для дальнейшего окисления), в ядро (для опосредованной липидами регуляции транскрипции), в эндоплазматический ретикулум (для синтеза компонентов клеточной мембраны), в цитоплазму (для формирования жировых капель).

FABPs способны обратимо связываться с гидрофобными лигандами (насыщенными и ненасыщенными длинноцепочечными жирными кислотами, эйкозаноидами и другими биологически активными липидами) с высокой афинностью и селективностью, т.е. действуют как шапероны — белки, обеспечивающие транспорт различных молекул через клеточные мембраны и участвующие в формировании и поддержании третичной структуры белка.

В настоящее время выделено 9 изоформ FABPs, присутствующих в органах и тканях с высоким уровнем метаболизма липидов.

Из семейства FABPs наиболее изученным является FABP4 (адипоцитарный FABP – AFABP, или aP2) — белок, преимущественно экспрессирующийся в адипоцитах. На его долю приходится до 1% от всех растворимых белков жировой ткани [7]. Это основной цитоплазматический белок зрелых адипоцитов.

FABP5 (эпидермальный FABP — E-FABP, или mal1) экспрессируется преимущественно в клетках эпидермиса, но определяется и в адипоцитах [9]. Концентрация FABP5 в 100 раз меньше, чем FABP4. Эти белки на 52% гомологичны по аминокислотному составу и способны переносить жирные кислоты с одинаковой селективностью и аффинностью [8].

Известно также, что FABP4 и FABP5 экспрессируются макрофагами жировой ткани и дендритными клетками [10]. Уровень FABP4 в адипоцитах примерно в 10 000 раз больше, чем в макрофагах [11]. У мышей с врожденным дефицитом FABP4 компенсаторно повышается уровень FABP5 в адипоцитах, но не в макрофагах и дендритных клетках [10]. Экспрессия FABP4 зависит от степени дифференцировки адипоцита; кроме того, транскрипция его мРНК контролируется жирными кислотами, ядерными рецепторами, рецепторами PPARγ, инсулином и рецептором X печени, играющими важную роль в регуляции процессов воспаления и энергетического баланса [12—14].

В макрофагах FABP4 способствует поступлению эфиров холестерина в клетку и формированию пенистых клеток через угнетение системы PPARγ - и Х-рецептора a печени (LXRα). Посредством этого механизма избыток холестерина переносится в печень, а затем выводится из организма с желчью. FABP4 запускает воспалительный ответ через активацию IKK-NF-κB и JNK-AP-1 систем [16]. Экспрессия FABP4 в макрофагах повышается под влиянием конечных продуктов гликозилирования [16]. Аторвастатин подавляет экспрессию FABP4 в макрофагах in vitro [17]. Также показано, что метформин подавляет транскрипцию FABP4 посредством фактора FOXO1 (forkhead box protein O1), приводя к снижению накопления липидов в макрофагах [18]. FABP4 может связываться с янус-киназой 2 (JAK2) и ослаблять проведение сигнала последней, выступая в качестве молекулярного сенсора эндогенных жирных кислот [19]. Дефицит FABP4 коррелирует с уровнем липидов в сыворотке и ассоциируется с низкой частотой атеросклероза, ИБС и ИР. В частности установлено, что FABP4, связываясь с гормончувствительной липазой адипоцитов, активирует липолиз [20]. В адипоцитах FABP4-дефицитных мышей определяется низкий уровень липолиза, а при индукции липолиза у таких мышей снижается секреция инсулина [21].

У FABP4-дефицитных мышей отмечается выраженная прибавка в массе тела и снижение ИР как в условиях индуцированного диетой, так и генетически обусловленного ожирения [22, 23]. При этом увеличение массы тела и жировой ткани не сопровождалось значимыми изменениями углеводного и липидного обмена у мышей как с полным, так и с частичным дефицитом FABP4 [12].

Недостаточность FABP4 предупреждает развитие атеросклероза у аполипопротеин-E-дефицитных мышей, даже в условиях высокожировой диеты [8, 24]. Защитный эффект FABP4-дефицита по отношению к развитию атеросклероза преимущественно обусловлен его действием в макрофагах, а не в адипоцитах [10].

Мыши с повышенной адипоцитарной экспрессией FABP5 характеризуются высоким уровнем базального и гормонстимулированного липолиза и снижением чувствительности к инсулину в условиях диет-индуцированного ожирения [25, 26]. Делеция в гене FABP5 сопровождается повышением чувствительности к инсулину у мышей с ожирением [25].

Мыши с ожирением и сочетанным дефицитом FABP4 и FABP5 отличаются большей чувствительностью к инсулину и меньшим риском развития СД2 и жировой болезни печени, чем мыши с изолированным дефицитом FABP4 или FABP5 [28, 29]. Более того, мыши с сочетанным дефицитом FABP4, FABP5 и ApoE, даже в условиях гиперхолестериновой диеты, выживают лучше, чем мыши с изолированной ApoE-недостаточностью [24]. Кроме того, у мышей с сочетанным дефицитом FABP4 и FABP5 отмечается значительное повышение липогенеза de novo за счет активации синтазы жирных кислот и стеароил-KоА-десатуразы, что увеличивает уровень биологически активных липидов (липокинов) жировой ткани, в частности — пальмитиновой кислоты, которая уменьшает выраженность и прогрессирование печеночного стеатоза, улучшает транспорт глюкозы в скелетные мышцы и в целом препятствует развитию атеросклероза у мышей [30]. Интересно, что липокины, и пальмитат в частности, подавляют экспрессию FABP4 в макрофагах [31]. У людей также выявлена положительная взаимосвязь между уровнем пальмитиновой кислоты в сыворотке и чувствительностью к инсулину, определяемой с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмпа [32].

Экспрессия FABP4 определяется не только в адипоцитах и макрофагах, но и в эндотелиальных клетках артериол и венул в тканях почек, легких и сердца человека [33], в атрезированных фолликулах поликистозно измененных яичников [34]. В ответ на гипоксию клетки, выстилающие сосудистую стенку аорты, значительно повышают экспрессию FABP4, что способствует развитию эндотелиальной дисфункции [35].

Так как FABPs — это внутриклеточные белки, появление их в сыворотке является биохимическим маркером повреждения тканей, клетками которых они вырабатываются. Так, появление в сыворотке FABP3 связано с развитием острого инфаркта миокарда и повреждением миокарда при прогрессирующей сердечной недостаточности, FABP7 появляется в сыворотке при травмах мозга, FABP2 — маркер поражения кишечника [8]. Повышение уровня FABP4 и FABP5 в сыворотке выявлено у лиц с метаболическим синдромом (МС) [36].

Участие FABP4 в развитии атеросклероза у человека подтверждается клиническими исследованиями. Так, экспрессия FABP4 в макрофагах была значимо выше в нестабильных бляшках стенозированных сонных артерий [27, 39].

Известно, что именно активность «метаболического» воспалительного процесса в стенке сосуда и в атеросклеротической бляшке, а не только и не столько диаметр стенозированного сосуда играет определяющую роль в развитии острых сердечно-сосудистых осложнений — инфарктов миокарда и инсультов. Установлена статистически значимая связь между повышением уровня FABP4 в сыворотке при развитии ишемического инсульта и показателями общей и сердечно-сосудистой смертности в отдаленном периоде [37, 38]. Кроме этого, S. Holm и соавт. [37] выявили повышение FABP4 в сыворотке при атеросклерозе сонных артерий и повышенную экспрессию FABP4 в макрофагах нестабильных атеросклеротических бляшек сонных артерий. При эндартерэктомии сонных артерий у 561 пациента установлена высокая экспрессия FABP4 макрофагами нестабильных атеросклеротических бляшек [39].

В исследовании H. Yoo и соавт. [40] показана связь повышения уровня в сыворотке FABP4 со степенью воспалительного повреждения сонных артерий (визуализированного позитронно-эмиссионной томографией) у пациентов, на момент обследования не предъявлявших жалоб и не имевших сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 в анамнезе.

Уровень FABP4 в сыворотке положительно коррелирует с толщиной интима-медиа сонных артерий, особенно у женщин [49]. Проспективное 7-летнее исследование больных с терминальной стадией ХПН, находящихся на диализе, обнаружило высокий уровень FABP4 в сыворотке в качестве независимого предиктора сердечно-сосудистой смертности [41]. В работе M. Doi и соавт. [42] выявлена связь между повышением уровня сывороточного FABP4 у лиц моложе 65 лет и ИБС, доказанной при проведении коронароангиографии у 211 мужчин.

Имеются исследования, демонстрирующие раннее повышение уровня FABP4 в сыворотке у взрослых пациентов с СД2 и МС [43, 44]. В китайском проспективном когортном 10-летнем исследовании, включившем 544 пациента, установлена прямая связь между развитием нарушений углеводного обмена и повышением уровня FABP4 в сыворотке; высокий уровень FABP4 оказался предиктором развития СД2, независимым от ожирения, ИР, гликемического индекса [45]. Эти же авторы в другом исследовании, включившем анализ 495 взрослых лиц, показали, что повышенный уровень FABP4 отмечается у пациентов, имевших МС на момент первичного обследования, и у лиц, у которых МС развился через 5 лет; повышение FABP4 являлось предиктором развития МС, независимым от ИМТ [46].

Уровень FABP4 в сыворотке статистически значимо повышается у лиц с избыточной массой тела и ожирением и положительно коррелирует с окружностью талии, артериальным давлением и ИР [48].

X. Terra и соавт. [47] показали, что уровень FABP4 в сыворотке повышен у пациентов с морбидным ожирением и МС, снижается после снижения массы тела (после бариатрического вмешательства), положительно коррелирует с уровнем лептина, инсулина, ФНО-a, С-реактивного белка (СРБ) и интерлейкина-6 и отрицательно — с адипонектином и ассоциирован с повышенной экспрессией мРНК FABP4 в адипоцитах висцеральной, но не подкожной жировой клетчатки.

Установлено раннее повышение уровня FABP4 в сыворотке у беременных женщин, у которых в дальнейшем развилась преэклампсия [50]. В данном исследовании, включавшем 765 пациенток, преэклампсия и наиболее высокий уровень FABP4 чаще отмечались у женщин с избыточной массой тела и ожирением. Однако при внутригрупповом анализе было показано, что повышение уровня FABP4 не зависело от ИМТ беременной женщины. Повышение уровня FABP4 на каждый 1 нг/мл увеличивало риск преэклампсии на 20%. Авторы отмечают, что в отличие от лептина, уровень которого постепенно повышается по мере прогрессирования беременности, и адипонектина, прогрессивно снижающегося при развитии метаболических осложнений беременности, повышение уровня FABP4 уникально и позволяет рано (уже в I триместре беременности) выявить группу риска по преэклампсии.

Эти же авторы, изучая механизмы развития липидных нарушений и макросомии плода у беременных женщин с ожирением и СД (как 2-го типа, так и гестационным) показали, что такие пациентки, как и их новорожденные дети, характеризуются высоким уровнем триглицеридов сыворотки крови. Кроме этого, у рожениц с ожирением и СД отмечается высокий уровень неэтерифицированных жирных кислот в сочетании с низким уровнем триглицеридов и повышенной (более чем в 2,6 раза по сравнению с женщинами с нормальной массой тела) экспрессией FABP4 в плацентарных ворсинах. В культуре первичных трофобластов человека жирные кислоты значительно (в 20—40 раз) повышают экспрессию FABP4 и накопление триглицеридов, а применение синтетического селективного ингибитора FABP4 (BMS309403) значительно ослабляет их эффекты, что предполагает важную роль FABP4 в процессах накопления липидов трофобластами [51].

В литературе описаны полиморфизмы гена FABP4, ассоциированные с метаболическими нарушениями у пациентов с ожирением. В исследовании G. Tuncman и соавт. [52], включавшем 7899 человек, установлено, что полиморфизм T87C в промотерной области гена FABP4 сопровождается низкой экспрессией его мРНК в адипоцитах, низким уровнем триглицеридов в сыворотке и ассоциировано с низким риском развития СД2 и атеросклероза. Однако в многонациональном популяционном исследовании [53], включившем более 3500 пациентов (1529 человек с СД2 и 2147 — контроль), не выявлено взаимосвязи вариантов этого гена (11 однонуклеотидных полиморфизмов, в том числе T87C) с риском СД2. Испанское популяционное исследование [54] также не выявило связи между риском развития СД2 и полиморфизмами этого гена.

Исследования проблемы у детей малочисленны. Т. Reinehr и соавт. [55] показали, что у детей с ожирением уровень FABP4 выше, чем у худых сверстников, положительно коррелирует с процентом жировой массы и уровнем лептина и уменьшается при снижении массы тела. В 2009 г. К. Yun и соавт. [56], обследуя 116 детей в возрасте 9 лет, обнаружили положительную коррелляцию уровня FABP4 с ИМТ и окружностью талии; уровень этого белка не зависел от пола ребенка и не был связан с ИР (базальный индекс HOMA-IR). А. Khalyfa и соавт.[57], обследуя 309 детей в возрасте от 5 до 7 лет, продемонстрировали значимое повышение уровня FABP4 у пациентов с ожирением и его положительную корреляцию с ИМТ, уровнем СРБ и индексом HOMA-IR. Частота выявления полиморфизма rs1054135 гена FABP4 у детей с ожирением была значимо выше, чем у худых сверстников, и ассоциировалась с повышением уровня FABP4 и риском ночного апноэ. Частота другого полиморфизма — rs16909233 была сопоставима у детей с ожирением и нормальной массой тела, но этот полиморфизм ассоциировался с увеличением индекса НОМА-IR [57, 58].

Трехлетнее проспективное когортное исследование [59], проведенное в Корее и включавшее 159 мальчиков допубертатного возраста, продемонстрировало статистически значимую негативную корелляцию между уровнями FABP4 и адипонектина, не зависимую от ИМТ. Пациенты, у которых в течение 3 лет развился МС, исходно имели более высокий уровень FABP4 в сыворотке. Таким образом, высокий уровень FABP4 является предиктором развития МС у детей независимо от стадии полового развития по Таннеру, ИМТ, наличия ночного апноэ и уровня физической активности.

Изучение функций белков-шаперонов FABPs не только способствует пониманию патогенетических механизмов формирования тех или иных нарушений, ассоциированных с ожирением и атеросклерозом, но имеет и прямое практическое значение. Так, FABP3 используется в качестве раннего маркера повреждения миокарда при развитии острого инфаркта наряду с определением тропонина I. FABP3-иммунотест обладает высокой чувствительностью и специфичностью [60]. Применение синтетического ингибитора FABP4 (BMS309403), как показано в опытах на мышах, способствует улучшению метаболизма глюкозы, повышает чувствительность к инсулину, уменьшает жировую инфильтрацию печени, выраженность атеросклеротических повреждений, а в клеточной культуре макрофагов блокирует образование пенистых клеток [61].

Развитие «метаболического» воспаления в жировой ткани способствует «хронизации» ожирения и атеросклероза. FABP4 и FABP5 играют ключевую роль в развитии ассоциированных с ожирением заболеваний. Влияние FABP4 и FABP5 на развитие атеросклероза обусловлено преимущественно их эффектом в макрофагах, а модулирующее действие на чувствительность к инсулину - их эффектами в адипоцитах. FABP4 и FABP5, воздействуя на метаболические и воспалительные процессы, играют важную роль в развитии инсулинорезистентности, СД2 и атеросклероза. Модификация их функций путем создания новых препаратов создает предпосылки для разработки новой стратегии лечения этих заболеваний.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail